专利名称：一种曲螺酮的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种曲螺酮的合成方法，属于医药化工领域。
背景技术：
曲螺酮是一种重要的避孕药，而现有的曲螺酮合成方法，在合成工艺中大多使用 次氯酸钠加TEMPO (2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基)进行催化氧化，在反应过程中，容易 出现反应过头，反应过程不平和，产生较多的氯代副产物，对环境污染比较大。而且在生产 上需要进行水和有机溶剂的分层处理，这样也会使有机溶剂大量的损耗，产生较多的污水。 另外氧化剂次氯酸钠等次卤酸盐的运输和存储也不是很方便，很容易分解失效。专利申请号为200610027940. 5的发明专利申请公布了一种合成曲螺酮的方法， 其以3 β，5_ 二羟基-63，73，153，163-二亚甲基-53-雄甾-17-酮为原料，在17位引 入环氧，然后在缩合，脱羟及氧化制得曲螺酮，这种所用合成方法，同样存在有机溶剂消耗 大，污染比较大，操作复杂的缺点，而且成本高，收率较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种配方工艺设计合理，有机溶剂用量少，环 境污染小，收率高，成本低的曲螺酮的合成方法。本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是该曲螺酮的合成方法，其合成步骤 是a、取原料化合物 3 β，5 β - 二 羟基-6 β，7 β，15 β，16 β - 二 亚甲 基-17 α -(3 ‘-羟基正丙基)_雄甾-17醇15重量份，加入398重量份的二氯甲烷搅拌成 糊状物；b、向糊状物中加入20重量份碳酸氢钾和0. 1重量份冠醚，然后快速搅拌均勻；C、保持温度在10°C，在2小时中逐量加入卤代二酰亚胺类氧化剂10重量份，加完 后升温到14°C反应0. 5小时；d、用薄层色谱检测，反应完全后加2重量份亚硫酸钠和4重量份水搅拌1小时充 分反应，除去多余的氧化剂；e、再加10重量份无水硫酸钠进行干燥，过滤掉固体杂质并用26. 5重量份的二氯 甲烷洗涤固体三次，溶液合并，然后加入10重量份五氧化二磷搅拌，保温24——28°C，反应 4小时，用薄层色谱检测是否完全。f、加200重量份水搅拌15分钟，将有机层分离出来，有机层用5重量份碳酸氢钠 和80重量份水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干燥，蒸馏回收溶剂后，加95重量份 甲醇，加热到50°C，再加40重量份水，析出半成品固体；g、然后慢慢冷却到10°C，过滤出半成品固体，用1 1的甲醇和水洗涤2次后取出 干燥，用69. 6重量份的乙酸异丙酯加热到80°C，保温1小时，先冷却到40°C，然后慢慢的边 搅拌边冷却到0°C，过滤后得到白色细颗粒晶体——产品曲螺酮。
作为优选，本发明步骤c中所述的卤代二酰亚胺类氧化剂为NBS、NCS、二溴二甲海 因、二氯二甲海因、三氯代异氰尿酸、三溴代异氰尿酸、N氯代-邻苯二甲酰亚胺中的一种。作为优选，本发明步骤b中，所述的快速搅拌均勻是指搅拌速度为500转每分钟。作为优选，本发明步骤h中，得到产品曲螺酮后，在60°C减压烘干。本发明同现有技术相比具有以下优点及效果1、由于采用卤代二酰亚胺类物质作为氧化剂，反应条件温和，有机溶剂损耗少，副 反应和有害的副产物少，能有效的降低对环境的污染。2、以冠醚作为相转移催化的碳酸盐缓冲体系，能够进一步合理化反应工艺，减少 对环境的污染。3、收率高，能够达到接近70%。4、成本降低，反应的过程更平稳合理，操作上更简单可控。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释而 本发明并不局限于以下实施例。实施例1 取原料化合物3β，5β-二羟基_6β，7β，15β，16β-二亚甲基-17α-(3，_羟基 正丙基)_雄留-17醇15克，放入500毫升的三口瓶中，加二氯甲烷300毫升搅拌成糊状物， 加入20克碳酸氢钾和0. 1克冠醚后以500转每分钟的速度快速搅拌，保持10°C的条件，在 2小时左右的时间内逐量加入10克二氯二甲海因，然后再升温到14°C反应0. 5小时，用薄 层色谱检测，反应完全后加入2克亚硫酸钠和4毫升水，搅拌1小时充分反应除去多余的氧 化剂——有水时更容易除去氧化剂，再加10克无水硫酸钠进行干燥，过滤掉固体杂质。并用 20毫升的二氯甲烷洗涤固体三次，溶液合并，然后加入10克五氧化二磷搅拌，保温24—— 28°C，大约4小时反应完全，实际用薄层色谱检测是否完全。加200毫升水搅拌15分钟，用 分液漏斗分出有机层，有机溶液用5克碳酸氢钠和80毫升水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过 滤，浓缩干燥，加120毫升甲醇，加热到50°C，再加40毫升水，析出大量固体，然后慢慢冷却 到10°C，过滤出固体，用1 1的甲醇和水洗涤2次，固体取出干燥，称量约11克，最后用 80毫升的乙酸异丙酯加热到80°C，保温1小时——大部分溶解，先冷却到40°C，慢慢的边 搅拌边冷却到0°C，过滤出固体，得白色细颗粒晶体——产品曲螺酮，在60°C下减压烘干，得 10克产品。高效液相色谱检测含量约99%。在本实施例中，合成收率67%左右。实施例2 本实施例的工艺工程与实施例1基本相同，唯一的区别在于，本实施例用33克的 NBS代替了实施例1中的10克二氯二甲海因。本实施例的收率为65%。实施例3 本实施例的工艺工程与实施例1基本相同，唯一的区别在于，本实施例用14克的二溴二甲海因代替了实施例1中的10克二氯二甲海因。本实施例的收率为67. 8%实施例4 本实施例的工艺工程与实施例1基本相同，唯一的区别在于，本实施例用28克的NCS代替了实施例1中的10克二氯二甲海因。本实施例的收率为67. 1%。实施例5:本实施例的工艺工程与实施例1基本相同，唯一的区别在于，本实施例用9克的三 氯代异氰尿酸代替了实施例ι中的10克二氯二甲海因。本实施例的收率为63. 3%。实施例6 本实施例的工艺工程与实施例1基本相同，唯一的区别在于，本实施例用13克的 三溴代异氰尿酸代替了实施例ι中的10克二氯二甲海因。本实施例的收率为65%。实施例7 本实施例的工艺工程与实施例1基本相同，唯一的区别在于，本实施例用35克 的N氯代-邻苯二甲酰亚胺代替了实施例1中的10克二氯二甲海因。本实施例的收率为 65. 2%。经过实际应用的数据，用本发明的方法每生产1千克产品可以少用二氯甲烷2千 克，四氢呋喃12千克，因为两步反应只用到一种有机溶剂，同时，工艺操作也更方便。此外，需要说明的是，本说明书中所描述的具体实施例，其零、部件的形状、所取名 称等可以不同。凡依本发明专利构思所述的构造、特征及原理所做的等效或简单变化，均包 括于本发明专利的保护范围内。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施 例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离本发明的结构或者超越本 权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。
权利要求
一种曲螺酮的合成方法，其合成步骤是a、取原料化合物3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-17α-(3′-羟基正丙基)-雄甾-17醇15重量份，加入398重量份的二氯甲烷搅拌成糊状物；b、向糊状物中加入20重量份碳酸氢钾和0.1重量份冠醚，然后快速搅拌均匀；c、保持温度在10℃，在2小时中逐量加入卤代二酰亚胺类氧化剂10重量份，加完后升温到14℃反应0.5小时；d、用薄层色谱检测，反应完全后加2重量份亚硫酸钠和4重量份水搅拌1小时充分反应，除去多余的氧化剂；e、再加10重量份无水硫酸钠进行干燥，过滤掉固体杂质并用26.5重量份的二氯甲烷洗涤固体三次，溶液合并，然后加入10重量份五氧化二磷搅拌，保温24——28℃，反应4小时，用薄层色谱检测是否完全。f、加200重量份水搅拌15分钟，将有机层分离出来，有机层用5重量份碳酸氢钠和80重量份水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干燥，蒸馏回收溶剂后，加95重量份甲醇，加热到50℃，再加40重量份水，析出半成品固体；g、然后慢慢冷却到10℃，过滤出半成品固体，用1∶1的甲醇和水洗涤2次后取出干燥，用69.6重量份的乙酸异丙酯加热到80℃，保温1小时，先冷却到40℃，然后慢慢的边搅拌边冷却到0℃，过滤后得到白色细颗粒晶体——产品曲螺酮。
2.根据权利要求1所述的曲螺酮的合成方法，其特征是步骤c中所述的卤代二酰亚 胺类氧化剂为NBS、NCS、二溴二甲海因、二氯二甲海因、三氯代异氰尿酸、三溴代异氰尿酸、N 氯代_邻苯二甲酰亚胺中的一种。
3.根据权利要求1所述的曲螺酮的合成方法，其特征是在步骤b中，所述的快速搅拌 均勻是指搅拌速度为500转每分钟。
4.根据权利要求1所述的曲螺酮的合成方法，其特征是在步骤g中，得到产品曲螺酮 后，在60°C减压烘干。
全文摘要
本发明涉及一种曲螺酮的合成方法，属于医药化工领域。以化合物3β，5β-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-17α-(3′-羟基正丙基)-雄甾-17醇为原料用二氯二甲海因，碳酸氢钾和冠醚催化下，在二氯甲烷中反应得到中间体3-氧代-5β-羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-17α(螺)丁内酯，然后用少量亚硫酸钠除去多余的氧化剂，过滤出溶液再在二氯甲烷溶液中加入一定量的五氧化二磷脱水，等反应完后(薄层色谱检测)加水洗涤一次，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏回收溶剂，固体用甲醇水溶液(体积比3∶1)结晶，最后所得国体用乙酸异丙酯重结晶，可得合格的产品——曲螺酮。合成收率67％左右。反应温和，容易操作，而且消耗的有机溶剂较少。
文档编号C07J53/00GK101830959SQ20101018482
公开日2010年9月15日 申请日期2010年5月27日 优先权日2010年5月27日
发明者叶培尧, 李娜, 李景春, 王乾, 袁国龙 申请人:杭州龙山化工有限公司