专利名称：乙酰肼衍生物的制备方法
技术领域：
本发明属于化学制药技术领域，具体涉及乙酰肼衍生物的制备方法。
背景技术：
血栓形成可导致急性心肌梗塞、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环疾患，威胁着人类的健康和生命，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的因素。虽然近年来开展的溶栓治疗、介入治疗甚至手术治疗使急性心肌梗死和脑梗死的治疗取得了令人瞩目的进展，但心脑血管病致残率毕竟高达30％。因此预防和治疗心脑血管病的药物开发成为近年来关注和研究的热点。血小板是血栓形成的必需物质，故抑制血小板的聚集在血栓病的预防和治疗中发挥着重要的作用。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段。
氯吡格雷是目前临床一线的ADP受体抑制剂类抗血小板药，由于其为碱性极弱的油状物，需与强酸才能成盐。其盐遇湿气不稳定，又会使游离碱析出，纯化有一定的困难。且由于其盐的强酸性，在制剂方面还会受到一定的限制。专利ZL200510016205.X提供了一种新型ADP受体阻滞剂类抗血小板化合物I，在具有良好活性的同时，相较于氯吡格雷具有更加优越的理化性质。因为其游离碱本身即为固体，其盐的稳定性也较好，易于纯化和制剂。
化学名 (S)-α，α-[2-氯苯基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N’-[(二甲基)甲叉基]乙酰肼(当R为甲基)； (S)-α，α-[2-氯苯基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N’-[(二乙基)甲叉基]乙酰肼(当R为乙基)。
化学结构
其中R为甲基或乙基。
专利ZL200510016205.X中记载的该化合物的合成方法如下 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入氯吡格雷38g、无水乙醇30mL，搅拌下缓慢加热，使反应原料溶解，加入45.6g水合肼(80％)，继续加热至回流，保温反应4小时，(板层显示反应完全)。然后减压蒸尽溶媒，蒸毕，向残余物中加入50mL蒸馏水和30mL二氯甲烷，充分搅拌，分出有机层，水层用3×30mL二氯甲烷提取，合并有机层，用无水硫酸钠充分干燥。减压蒸尽二氯甲烷，得白色固体23.4g(HPLC97.16)，m.p.139.0～139.3℃。
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入酰肼物4g、无水甲醇40mL，开动搅拌，加热使其溶解。继续加热至40℃，滴加0.79g丙酮，加毕，保温反应3小时(板层显示反应完全)。停止反应，冷却，有固体生成。过滤，无水甲醇3×2mL洗涤，干燥，得固体产物(HPLC99.8％)。m.p.169.1～170.8℃，Rf＝0.3[单点，展开剂石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1]。
使用的原料氯吡格雷为单一光学异构体，但在后期研究中经过手性柱分离，发现有消旋化产物，即有另一光学异构体产生，且含量超过2.5％，不符合药用指标；同时水合肼用量大，导致环境污染，劳动保护要求高，导致成本上升，不适合大规模生产。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种适合大规模生产的式I化合物的制备方法，即首先对原料进行手性拆分，并减少水合肼的使用量，达到在保证产品质量的同时，简化工艺，减少废液排放，有利于劳动保护，降低生产成本，提高经济效益。
本发明提供的技术方案如下 (R)-2-(2-氯苯基)-2-氨基-乙酸甲酯与水合肼、丙酮或3-戊酮反应，生成中间体II。中间体II与对甲苯磺酸(2-噻吩乙醇)酯反应生成中间体III，中间体III合环反应生成式I化合物。
其中R为甲基或乙基。
将(R)-2-(2-氯苯基)-2-氨基-乙酸甲酯溶于乙醇、甲醇、乙腈或四氢呋喃等溶剂，升温至40～60℃。滴加水合肼和丙酮或3-戊酮的混合液，制得中间体II；再将中间体II溶解，加入氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等缚酸剂与对甲基苯磺酸(2-噻吩乙醇)酯反应，制得中间体III。中间体III溶于有机酸或无机酸，与甲醛发生Pictet-Spengler反应，制得式I化合物。
其中水合肼的浓度为60-90％；中间体II、水合肼和丙酮或3-戊酮的摩尔比为1∶(1-1.2)∶(1-1.2)；中间体II与对甲基苯磺酸(2-噻吩乙醇)酯的摩尔比为(0.9-1.1)∶(1.1-0.9)。Pictet-Spengler反应使用的有机酸或无机酸为甲酸、乙酸、盐酸、硫酸等；反应温度为30～100℃；化合物III、酸和甲醛的摩尔比为1∶(1-4)∶(1-2)。
本发明与现有技术相比，其显著优点是 1.用单一光学异构的化合物作为原料，反应按特定方向进行，不需对终产物进行光学拆分。提高了终产品收率，降低了生产成本。
2.反应条件温和，操作过程简单安全，易于实现大规模生产。
3.反应时间短，产率高。
4.产品质量稳定，纯度高，另一光学异构体的含量小于1％。
5.废液排放少，有利于劳动保护。
具体实施例方式 本发明可通过以下具体工艺实现 参考实施例对甲基苯磺酸(2-噻吩乙醇)酯
于250mL反应瓶中，加入2-噻吩乙醇12.8g(0.1mol)和50mL丙酮，开动搅拌升温至30℃，溶清后滴加20％氢氧化钠水溶液15mL。加毕后，分批加入对甲基苯磺酰氯38.2g(0.2mol)。加毕，继续反应1.5小时(板层显示反应完全)。停止反应，减压蒸尽丙酮，加入50mL乙酸乙酯，并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，分液，干燥，蒸干溶剂，即得白色固体产物26.9g(HPLC98.8％)，收率95.3％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.406(s，3H)，3.095～3.126(t，2H)，4.174～4.205(t，2H)，6.838～6.846(d，1H)，6.909～6.930(q，1H)，7.324～7.339(q，1H)，7.431～7.451(d，2H)，7.708～7.729(d，2H)。
实施例1中间体II-1的合成
于装有搅拌、冷凝器、温度计的250mL反应瓶中加入(R)-2-(2-氯苯基)-2-氨基-乙酸甲酯20.0g(0.1mol)，溶于50 mL甲醇，升温至60℃，搅拌下加入60％水合肼8.34g(0.1mol)和丙酮5.81g(0.1mol)的混合液，于60℃反应0.5h(板层显示反应完全)。停止反应，冷却，有固体生成。过滤，干燥，得固体产物21.4g(HPLC99.2％)，收率89.4％。Rf＝0.54[单点，展开剂乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝3∶1]。
实施例2中间体II-2的合成
于装有搅拌、冷凝器、温度计的250mL反应瓶中加入(R)-2-(2-氯苯基)-2-氨基-乙酸甲酯20.0g(0.1mol)，溶于60mL乙腈，升温至40℃，搅拌下加入90％水合肼6.67g(0.12mol)和3-戊酮10.3g(0.12mol)的混合液，于40℃反应1h(板层显示反应完全)。停止反应，冷却，有固体生成。过滤，干燥，得固体产物22.5g(HPLC99.6％)，收率83.9％。Rf＝0.61[单点，展开剂乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝3∶1]。
实施例3中间体III-1的合成
于装有搅拌、冷凝器、温度计的250mL反应瓶中加入12.0g(0.05mol)中间体II-1，加入45mL二氯甲烷和20.7g(0.15mol)无水碳酸钾，于室温下搅拌，分批加入对甲基苯磺酸(2-噻吩乙醇)酯16.9g(0.06mol)，于40℃反应2h(板层显示反应完全)。停止反应，过滤，滤液3×50mL水洗涤，干燥，减压蒸尽溶剂，得白色固体产物16.5g(HPLC98.6％)，收率94.5％。Rf＝0.48[单点，展开剂乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝1∶1]。
实施例4中间体III-2的合成
于装有搅拌、冷凝器、温度计的250mL反应瓶中加入13.4g(0.05mol)中间体II-2，加入40mL甲苯和15.2g(0.15mol)三乙胺，于室温下搅拌，分批加入对甲基苯磺酸(2-噻吩乙醇)酯11.6g(0.04mol)，于50℃反应1.5h(板层显示反应完全)。停止反应，3×50mL水洗涤反应液，干燥，减压蒸尽溶剂，得白色固体产物13.9g(HPLC97.9％)，收率92.1％。Rf＝0.53[单点，展开剂乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝1∶1]。
实施例5(S)-α，α-[2-氯苯基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N’-[(二甲基)甲叉基]乙酰肼
于装有搅拌、冷凝器、温度计的250mL反应瓶中，加入3.5g(0.01mol)中间体III-1，加入15％的甲酸10mL(0.04mol)溶液，搅拌下加入0.6g(0.02mol)甲醛。升温至40℃继续反应2h(板层显示反应完全)。停止反应，用3×10mL二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，减压蒸尽溶剂，得固体产物3.18g(HPLC98.6％)，收率87.8％。m.p.169.3-171.0℃，Rf＝0.37[单点，展开剂乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝1∶1]。
实施例6(S)-α，α-[2-氯苯基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N’-[(二乙基)甲叉基]乙酰肼
于装有搅拌、冷凝器、温度计的250mL反应瓶中，加入3.8g(0.01mol)中间体III-2，加入15％盐酸溶液6mL(0.02mol)，搅拌下加入0.5g(0.015mol)甲醛。升温至80℃继续反应0.5h(板层显示反应完全)。停止反应，用3×10mL二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸尽溶剂，得固体产物3.40g(HPLC99.2％)，收率87.2％。m.p.168.3-170.6℃，Rf＝0.40[单点，展开剂乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝1∶1]。
权利要求
1.一种如式I化合物的制备方法，其特征在于工艺流程和工艺条件为
其中R为甲基或乙基。
(1)(R)-2-(2-氯苯基)-2-氨基-乙酸甲酯溶于溶剂，升温至40～60℃加入水合肼和丙酮或3-戊酮的混合液，反应制得中间体II；
(2)中间体II与对甲苯磺酸(2-噻吩乙醇)酯反应，制得中间体III。
(3)中间体III溶于有机酸或无机酸，与甲醛发生Pictet-Spengler反应，制得化合物I。
2.一种如权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于所述流程(1)的溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃其中一种。
3.一种如权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于所述流程(1)的水合肼的浓度为60-90％。
4.一种如权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于所述流程(1)的中间体II、水合肼和丙酮或3-戊酮的摩尔比为1∶(1-1.2)∶(1-1.2)。
5.一种如权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于所述流程(2)的中间体II与对甲苯磺酸(2-噻吩乙醇)酯的摩尔比为(0.9-1.1)∶(1.1-0.9)。
6.一种如权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于所述流程(3)的有机酸或无机酸为甲酸、乙酸、盐酸、硫酸其中的一种。
7.一种如权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于所述流程(3)的反应温度为30～100℃。
8.一种如权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于所述流程(3)的化合物III、酸和甲醛的摩尔比为1∶(1-4)∶(1-2)。
全文摘要
本发明属于化学制药技术领域，具体地说提供了具有通式I结构的乙酰肼衍生物的新型制备方法。(R)-2-(2-氯苯基)-2-氨基-乙酸甲酯与水合肼、丙酮或3-戊酮反应，生成中间体II。中间体II与对甲苯磺酸(2-噻吩乙醇)酯反应生成中间体III，中间体III合环反应生成产物I。不需要对产物进行拆分，工艺简便易行，反应时间短，收率高、纯度高，污染小，有利于劳动保护。
文档编号C07D495/04GK101812073SQ20101018482
公开日2010年8月25日 申请日期2010年5月27日 优先权日2010年5月27日
发明者刘颖, 刘默, 刘冰妮, 刘登科, 黄长江, 袁静, 吴疆, 邹美香 申请人:天津药物研究院