专利名称：枸橼酸坦度螺酮的新晶型及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及枸橼酸坦度螺酮的新晶型，以及晶型的制备方法和用途。
背景技术：
坦度螺酮为第3代抗焦虑药物和5_HT1a受体部分激动剂，高度选择性地结合和激动突触后5-!11^受体，该受体主要集中在海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘系统以及缝腺核中，抑制亢进的5-羟色胺能神经活动，从而发挥抗焦虑的作用；同时，通过自身受体负反馈机制，使5-HT数量正常化，且不影响到突触间隙的5-HT浓度，故不产生苯二氮卓类抗焦虑药物的肌肉松弛、抗惊厥等副反应。已有研究表明，坦度螺酮较其同类衍生物(如氮杂螺酮、丁螺环酮等)具有更高选择性的抗焦虑作用，且其抗焦虑作用与地西泮相当，但其所致的神经运动性功能损害、药物滥用等毒副作用比地西泮小。坦度螺酮还具有一定的抗抑郁作用，对于混合有焦虑和抑郁的病人可以发挥更好地治疗作用。目前，枸橼酸坦度螺酮(即坦度螺酮枸橼酸盐，结构如式 1所示)已广泛用于临床抗焦虑及其相关疾病的防治，市场前景非常看好。
权利要求
1.枸橼酸坦度螺酮的晶型I，其特征在于该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在 20. 7士0. 2,19. 8士0. 2,16. 3士0. 2度处有特征峰；优选为2 θ衍射角度还在24. 6士0. 2、 22. 4士0. 2、12. 1 士0. 2度处有特征峰；更优选为2 θ衍射角度还在14. 9 士0. 2、14. 6 士0. 2、 14. 1 士0. 2度处有特征峰。
2.一种制备权利要求1所述的晶型I的方法，其特征在于其操作步骤如下Α、将枸橼酸坦度螺酮溶解于溶剂中，制得枸橼酸坦度螺酮溶液；B、冷却析晶；或者C、加入异种溶剂，冷却析晶；其中，所述异种溶剂对枸橼酸坦度螺酮的溶解度比A步骤所用溶剂差；D、分离晶体，干燥，即得；其中，在步骤B、C的析晶过程中，需搅拌。
3.枸橼酸坦度螺酮的晶型II，其特征在于该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在27. 2士0. 2,25. 2士0. 2,21. 9士0. 2,18. 0士0. 2度处有特征峰；优选为2 θ衍射角度还在 37. 4士0. 2度处有特征峰；更优选为2 θ衍射角度还在27. 0士0. 2,20. 8士0. 2、15. 0士0. 2、 13. 6士0.2度处有特征峰。
4.一种制备权利要求3所述的晶型II的方法，其特征在于其操作步骤如下a)将枸橼酸坦度螺酮溶解于丙酮水溶液，制得枸橼酸坦度螺酮的丙酮水溶液；b)冷却析晶；c)分离晶体，干燥，即得；其中，在步骤b)的析晶过程中，需静置。
5.枸橼酸坦度螺酮的晶型III，其特征在于该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在40. 3士0. 2,33. 4士0. 2,11. 3士0. 2,6. 8士0. 2度处有特征峰；优选为2 θ衍射角度还在 29. 8士0. 2,22. 9士0. 2,18. 2士0. 2,13. 7士0. 2度处有特征峰；更优选为2 θ衍射角度还在 27. 3士0. 2,24. 3士0. 2,22. 2士0. 2,21. 3士0. 2,18. 0士0. 2,15. 3士0. 2 度处有特征峰。
6.一种制备权利要求5所述的晶型III的方法，其特征在于其操作步骤如下a)将枸橼酸坦度螺酮溶解于水中，制得枸橼酸坦度螺酮水溶液；b)冷却析晶；c)分离晶体，干燥，即得；其中，在步骤b)的析晶过程中，需静置。
7.权利要求1、3、5任意一项所述的晶型在制备治疗与5-羟色胺或/和去甲肾上腺素再摄取相关疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于所述药物为治疗中枢神经系统疾病的药物，优选为治疗抑郁症，焦虑症，恐慌症，广场恐怖症，创伤后精神紧张性障碍，月经前期焦虑障碍，纤维肌痛，注意力不集中症，强迫观念和行为综合症，孤独症，自闭症，精神分裂症， 肥胖，神经性食欲过盛或缺乏，图雷特综合症，血管舒缩性潮红，可卡因或酒精成瘾，性功能障碍，边界人格障碍，慢性疲劳综合症，尿失禁，疼痛，Shy Drager综合症，雷诺综合症，帕金森氏症或癫痫的药物。
9.一种药物组合物，其特征在于它是由权利要求1、3、5任意一项所述的晶型为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所述制剂为口服或注射制剂。
全文摘要
本发明公开了一种枸橼酸坦度螺酮的新晶型，以及新晶型的制备方法和用途。本发明枸橼酸坦度螺酮新晶型，能够提高原产品的溶解性以及稳定性，有利于产品的制剂、使用，提高了产品的安全性。
文档编号A61P25/16GK102344442SQ20111022244
公开日2012年2月8日 申请日期2011年8月4日 优先权日2011年8月4日
发明者傅霖, 李晓莉, 陈刚 申请人:成都科瑞德医药投资有限责任公司