一种草酸坦度螺酮化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种草酸坦度螺酮化合物，具体涉及该化合物的晶体形式，以及该化 合物晶体的制备方法、药物组合物和用途。
【背景技术】
[0002] 坦度螺酮属于氮杂螺酮类药，化学名为（3aa，4l70，7ac〇-六 氢-2- [4 [4- (2-嘧啶基）-1-(哌嗪基）-丁基]-4, 7-亚甲基-IH-异吲哚-1，3 (2H)-二酮， 分子结构式如下：
[0003]
[0004] 坦度螺酮最早是由日本住友制药株式会社研制而成，于1996年在日本获准上市。 它是一种5-羟色胺受体激动剂，属于第3代抗焦虑药，主要用于治疗焦虑或其他伴焦虑状 态的疾病。在脑内，它能与集中分布在情感中枢的海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘系 统以及缝腺核的5-HT 1A受体选择性地结合，通过激动5-HT1A自身受体，调节从中缝核投射至 海马的5-羟色胺，抑制行动抑制系统的5-羟色胺效应，发挥抗焦虑作用。相较于原形药物 氮杂螺酮和同类衍生物丁螺环酮，它具有更高的选择性抗焦虑作用，这种作用与地西泮相 近，但在神经运动性功能损害和药物滥用等方面的毒副作用却比地西泮小。由于作用机制 的特异性，坦度螺酮及其盐在临床上用于治疗焦虑症时，具有用药安全性高、副反应少、无 松弛肌肉和镇静作用、无依赖性和停药戒断现象、长期应用后在体内无蓄积等优点。
[0005] 已有研究表明，坦度螺酮及其盐除了抗焦虑的作用外，在其他神经系统疾病的治 疗或辅助性治疗方面也具有相当好的应用。坦度螺酮及其盐具有一定的抗抑郁作用，对于 混合有焦虑和抑郁的病人疗效十分显著，并且可以通过抗焦虑和抗抑郁效应改善植物神经 症状，如肠激惹综合征、功能性消化不良、术后恶心和呕吐等。它还是治疗中枢性神经系统 共济失调的有效药物，可以明显改善患者小脑共济失调的症状。对于患有神经衰弱、老年痴 呆或者精神分裂的患者，它还能有效提高记忆力，治疗增龄性记忆障碍，显著改善精神分裂 症患者的陈述性记忆、逻辑记忆和口语成对联想等。此外，有研究表明作为5-羟色胺受体 激动剂的坦度螺酮及其盐还具有降眼压的活性，可以用于治疗由于内皮细胞增殖、炎症、血 管渗透性提高或血管生成等引起的眼部疾病，例如糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变 性、视网膜水肿、青光眼等等。可见，坦度螺酮及其盐具有非常良好的临床治疗优势和广阔 的市场前景。
[0006] 在临床用药中，有近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。用带相反电 荷的分子或离子与药物进行成盐，可以有效改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性 质，例如改变药物的溶解度、降低吸湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备 纯化、提高渗透性等等。坦度螺酮的水溶性差，成盐后可以有效改善其水溶性和物理化学稳 定性，提高生物利用度，因此，坦度螺酮盐在医学应用中往往比其原形药物坦度螺酮更具有 优势，有利于最大限度的发挥出药物的作用。例如目前市场上销售的主要为枸橼酸坦度螺 酮，它通常以片剂或胶囊剂的形式广泛应用于焦虑症等相关疾病的治疗，具有比较成熟的 临床应用研究。而在眼科疾病的应用中，枸橼酸坦度螺酮因其盐基会对眼部造成强烈的刺 激，所以用药时通常会考虑选择刺激性小、舒适度高的盐酸坦度螺酮。
[0007] 目前，针对坦度螺酮盐的研究主要集中在枸橼酸盐和盐酸盐。例如，US4507303、 US4818756、JP60087262、CN101362751A等文献中报道了枸橼酸坦度螺酮的制备方法，专利 CN10234442A中也公开了枸橼酸坦度螺酮的三种晶型。另外，盐酸坦度螺酮的制备方法也已 在现有文献中公开，例如专利CN101880274A、US4507303、EP0082402等。就目前公开的文献 中，还未见任何关于坦度螺酮其他成盐形式的制备方法和晶型的相关报道。
[0008] 众所周知，对于药物而言，不同成盐形式的化合物可能具有不同的晶型，同一种 成盐形式的化合物还可能存在多晶型。而不同的晶型又有可能具有不同的颜色、熔点、稳 定性、表观溶解度、溶解速率等等，这些性质会直接影响到药物制剂的稳定性、溶解度、吸湿 性、生物利用度等，并由此导致药品质量和临床药效的差异。因此，对于坦度螺酮的各种盐 及其相关晶型的制备与研究是非常有意义的。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供性质稳定，水溶性良好的草酸坦度螺酮化合物。
[0010] 本发明还提供了草酸坦度螺酮化合物的制备方法，药物组合物和用途。
[0011] 本发明提供了一种草酸坦度螺酮的制备方法，它包括如下操作工序：
[0012] a、取草酸溶于溶剂，制成草酸溶液，取坦度螺酮，加入溶剂，加热溶解后，再加入草 酸溶液，待反应完全，反应液备用；
[0013] b、反应液自然冷却至室温，静置，取沉淀，干燥，即得草酸坦度螺酮。
[0014] 进一步地，步骤a中，坦度螺酮与草酸的摩尔比小于等于1:1，加热溶解温度为 30~100°C，反应温度为30~100°C，坦度螺酮与溶剂的质量体积比为1:1~30kg/L，所述 溶剂选自水、乙腈、醇、酮类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂的任一种或其组合。
[0015] 其中，坦度螺酮与草酸的摩尔比优选为I: (1~2)。
[0016] 其中，加热溶解温度优选为30~90°C，反应温度优选为30~90°C。
[0017] 其中，坦度螺酮与溶剂的质量体积比优选为1:3~20kg/L。
[0018] 其中，所述溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、水、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙 醚的任一种或其组合。
[0019] 进一步地,步骤b中,静置时间为1~16小时,优选为2~12小时。
[0020] 本发明提供了一种草酸坦度螺酮化合物，该化合物的特征在于它是以晶型I的形 式存在，本发明化合物采用Cu Ka辐射源进行X射线粉末衍射时，所述化合物的X射线 粉末衍射图中，2 0 衍射角在 10. 7±0. 2、11. 8±0. 2、16. 0±0. 2、16. 8±0. 2、24. 0±0. 2、 27. 0±0.2度有特征吸收峰。
[0021] 进一步地，所述化合物的X射线粉末衍射图中，2 0衍射角还在5. 3±0. 2、 7. 4±0. 2、21. 5±0. 2、27. 9±0. 2、28. 9±0. 2 度有特征吸收峰。
[0022] 优选地，所述化合物的X射线粉末衍射如图1所示。
[0023] 本发明化合物的结构式为：
[0024]
[0025] 其中，所述化合物的熔点为162. 0~163. (TC。
[0026] 本发明还提供了上述草酸坦度螺酮化合物的制备方法，它包括如下操作工序：
[0027] A、取草酸坦度螺酮，加入溶剂，加热溶解后，制得草酸坦度螺酮溶液；
[0028] B、自然冷却至室温，静置，取沉淀，干燥，即得草酸坦度螺酮晶型I ;或者，
[0029] C、自然冷却至室温下放置，再置于0±5°C下静置，取沉淀，干燥，即得草酸坦度螺 丽晶型I。
[0030] 进一步地，步骤A中，加热溶解温度为30~100°C，草酸坦度螺酮与溶剂的质量体 积比为1:1~30g/mL，所述溶剂选自水、醇、酮类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂的任一种或其组 合。
[0031] 其中，加热溶解温度优选为35~90°C。
[0032] 其中，草酸坦度螺酮与溶剂的质量体积比优选1:1~25g/mL，更优选1:3~20g/ mL〇
[0033] 其中，所述溶剂优选醇、醇与水混合溶液、丙酮与水的混合溶液、醇与丙酮的混合 溶液、醇与乙酸乙酯的混合溶液、醇与乙醚的混合溶液、丙酮与醇与水的混合溶液的任一 种。
[0034]其中，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇的任一种或其组合。
[0035] 进一步地，步骤B中，静置时间为1~16小时，优选为2~12小时；步骤C中，室 温下放置1~16小时，优选为2~12小时，0±5°C下静置12小时以内，优选为10小时以 内。上述静置时间的长短，决定该化合物析晶是否完全，对其收率有影响，但不会影响晶型 的结构。
[0036] 本发明还提供了上述草酸坦度螺酮化合物晶型I在制备治疗5-羟色胺或/和去 甲肾上腺素再摄取相关疾病的药物中的用途。
[0037] 其中，所述的药物为治疗中枢神经系统疾病和眼部疾病的药物，优选为治疗焦虑 症、抑郁症、恐慌症、孤独症、自闭症、失眠症、精神分裂症、增龄性记忆障碍、神经衰弱、老年 痴呆、青光眼、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、视网膜水肿等疾病的药物。
[0038] 进一步地，上述草酸坦度螺酮化合物晶型I在制备5-羟色胺调节剂中的用途。