一种三乙酰葡萄烯糖的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种乙酰化葡萄烯糖的制备方法，该方法包括下列步骤：1）使葡萄糖与醋酸酐在碘的催化作用下生成五乙酰化葡萄糖；2）将生成的五乙酰化葡萄糖与溴化氢反应得到溴代四乙酰葡萄糖；3）用活化过的锌粉还原溴代四乙酰葡萄糖生成三乙酰化葡萄烯糖粗品；4）对上述所得粗品采用溶剂法重结晶得到三乙酰化葡萄烯糖精品。由本发明制备的三乙酰化葡萄烯糖纯度高，可以直接用于有机合成的多种用途，且该制备方法简单易行，所用试剂来源方便，成本低廉，适用于大工业生产。
【专利说明】一种三乙酰葡萄烯糖的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机化学【技术领域】，具体地说涉及三乙酰化葡萄烯糖的制备方法。
【背景技术】
[0002]葡萄烯糖是一个应用非常广泛的化合物，在糖化学合成研究中，烯糖是合成活性天然产物、O-苷、C-苷、N-苷、S-苷、2-氨基糖苷和1，2-氮杂环丙烷糖的重要原料，因此其合成方法一直是有机合成中的研究热点。
[0003]文献《MethodsCarbohydr.Chem)) 1963, 2, 405 - 408.最早报道的制备烯糖方法是米用Fischer-Zach方法，即以漠代匍萄糖为原料，在Zn-HAc体系中于-20 0°C还原反应生成烯糖。之后，人们对此方法进行了不断的改进，研究重点主要集中在葡萄糖分子结构中离去基团和还原试剂的选择，常用的离去基团为Br、Cl、SPh、S(0)Ph、S02Ph、SePh, TePh等，常用的还原试剂有 Na、K、萘基锂、L1-NH3、Zn-Ag, (Cp2TiCl) 2、Cr (II)、Al-Hg, K-石墨、SmI2、B12 等。
[0004]《synth.commun》1992.22 2459-2477 ,中报道了对 Fischer-Zach 的改进方法,加入硫酸铜活化Zn粉，其葡萄烯糖产率在50-60%之间。之后，又有通过形成Zn-PcUZn-Ag/C、Zn-Hg合金来提高Zn的活性的报道。此外，还有采用含氮有机碱(1-甲基咪唑和4-甲基吡啶)等来激活锌的方法报道。
[0005]文献《Carbohydr.Chem)) 1996, 15, 955 - 964.中 Shull 等人在上述方法的基础上，采用一锅法合成了乙酰化葡萄烯糖。此方法虽然简化了操作，但存在产率不高，锌粉用量太大，产品纯化困难等缺陷。中国专利CN1803818报道的方法也与此类似。
[0006]上述报道的方法虽然都能获得葡萄烯糖产品，但几乎都存在着原料贵，产率不高，试剂较难得到，且毒性大，后处理繁琐等缺点。因此开发一种简单易行，高收率，环境友好，适用于工业化大生产的制备方法是非常有价值的。
【发明内容】
[0007]本发明基于对合成三乙酰葡萄烯糖工艺过程的研究，力图克服现有技术的缺陷，从而找到一种适合工业化大生产的条件。我们采用葡葡萄糖为原料，经醋酸酐在碘的催化下进行乙酰化反应得到五乙酰葡萄糖，在筛选催化剂过程中，我们发现碘的催化效果最好，产生的杂质最少。然后溴代获得溴化四乙酰葡萄糖，溴代过程中使用了溴化氢气体，提高了溴化氢的利用率，减少了环境污染。最后用活化锌粉还原制得了三乙酰葡萄烯糖，在还原过程中我们发现锌粉的活化对反应至关重要，最终筛选在无水甲醇中用氯化铜来活化锌粉，该方法未曾有文献报道，将锌粉的用量大大降低，仅接近化学计算量，产品收率高，产品纯度好。
[0008]本发明的合成路线如下:
第一步乙酰化反应:
【权利要求】
1.一种制备三乙酰葡萄烯糖的方法，该方法包括下列步骤: (1)使葡萄糖与醋酸酐在碘的催化作用下乙酰化，制得五乙酰葡萄糖； (2)将生成的五乙酰化葡萄糖溶解于溶剂中，通入溴化氢气体使发生溴代反应生成溴代四乙酰葡萄糖； (3)将溴代四乙酰葡萄糖用活化锌粉还原生成三乙酰化葡萄烯糖粗品； (4)对上述所得粗品采用溶剂法重结晶得到三乙酰化葡萄烯糖精品。
2.根据权利I所述的方法，其特征在于:催化乙酰化所用的试剂是碘，用量为葡萄糖的1%~10%的摩尔量，优选1%~5%。
3.根据权利I所述的方法，其特征在于:溴代反应所用溶剂可以是卤代烃、芳烃、酯醚等，优选二氯甲烷；溶剂用量为五乙酰葡萄糖的疒10倍，溴代反应温度为(T40°C，优选2(T30°C，反应时间1~10小时，优选3~5小时。
4.根据权利I所述的方法，其特征在于:溴化氢是以气体的形式通入到反应体系中，溴化氢的用量为五乙酰葡萄糖的1.5^3.0倍摩尔量。
5.根据权利I所述的方法，其特征在于:还原溴代四乙酰葡萄糖所用溶剂为极性溶剂；可选用低级酮、乙腈、DMF、醇类等，优选甲醇，乙醇；代表性用量是底物的f 20倍。
6.根据权利I所述 的方法，其特征在于:还原溴代四乙酰葡萄糖所用的还原剂为活化锌粉，其代表性的用量为溴代四乙酰葡萄糖的1.1~2.0摩尔比。
7.根据权利I所述的方法，其特征在于:锌粉的活化剂是氯化铜，代表性的用量为锌粉的15%~30%的摩尔量。
8.根据权利I所述的方法，其特征在于:锌粉还原溴代四乙酰葡萄糖的反应温度是0~40°C，优选 25~30°C。
9.根据权利I所述的方法，其特征在于:步骤(3)的还原反应中还加入了抑制杂质产生的酸，其可以是矿物酸，例如磷酸、盐酸；或者是有机酸，例如醋酸、丙酸、苯甲酸等，其中优选醋酸。
【文档编号】C07D309/30GK104163806SQ201310186846
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2013年5月20日 优先权日:2013年5月20日
【发明者】和国栋, 孙良平, 苏晓琴 申请人:重庆圣华曦药业股份有限公司, 重庆汇智药物研究院有限公司