一种盐酸莫西沙星的晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种盐酸莫西沙星的晶型的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸莫西沙星是德国拜耳公司研制的第四代氟喹诺酮类药物，化学名为1-环丙 基-6-氟-7- ([S，S] -2, 8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬-8-基）-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧 代-3-喹啉甲酸盐酸盐（图1)。本品于1999年9月首次在德国上市，同年12月在美国上市， 用于治疗急性鼻窦炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感 染和皮肤软组织感染。本品特点是几乎没有光敏反应，是治疗呼吸道感染较好的药物。
[0003] 盐酸莫西沙星是一种多晶型的物质，不同的结晶溶剂、结晶方式、干燥方式等，均 可能会引起晶型的不同。专利US5849752公开了盐酸莫西沙星1、11两种不同晶型，描述了 一种由无水盐酸莫西沙星晶型I在乙醇/水中转变为一水合盐酸莫西沙星新晶型II的方 法，并比较了无水物和一水合物晶型在红外光谱（IR)、X射线衍射图谱（XRD)、热重损失等 方面的异同点。
[0004] 专利W02004/091619公开了一种无水盐酸莫西沙星新晶型III及其制备方法，并 通过粉末X射线图谱、固态13C-NMR图谱、IR光谱、差示热量扫描（DSC)及热重确认其结构。
[0005]W02005/054240公开了无水盐酸莫西沙星的新晶型A和B。通过将无水盐酸莫西 沙星或一水合物盐酸莫西沙星溶解在一个合适的溶剂（如乙醇、异丙醇)，回流一段时间后 冷却，得到新晶型A;如果将所得产物在醇中再次回流打浆，则产生新晶型B。这两种晶型结 构分别经X射线衍射、IR光谱、差示热量扫描表征得以确认。
[0006] 专利W02007/010555公开了无水盐酸莫西沙星X、Y两种不同晶型的制备方法，并 公开了由晶型Y转变成晶型X的方法。这两种新晶型均经粉末X射线衍射加以验证。
[0007] 专利W02008/059223描述了无水盐酸莫西沙星新晶型C的制备方法：将无水盐酸 莫西沙星搅拌溶解在甲醇和三乙胺下，先部分浓缩，再加入甲醇，通过调节pH，冷却从甲醇 中析出晶体，即得新晶型C。并提供了粉末X射线衍射图谱、IR光谱、拉曼光谱、DSC图谱确 定结构。
[0008] 专利W02004/039804公开了无定形的盐酸莫西沙星无水物的粉末X射线衍射图谱 和红外光谱，从XRD图上可知，其峰形宽大平滑，为无定形结构的典型。
[0009] 专利CN201110198620. 7公开了一种无水盐酸莫西沙星新晶型F及其制备方法，其 把盐酸莫西沙星粗品、水、乙醇混合溶解，溶解后趁热过滤，乙醇洗涤后收集滤液于结晶瓶 中滴加无水乙醇养晶，养晶结束后过滤用无水乙醇洗涤滤饼，将所得盐酸莫西沙星湿粉投 入结晶瓶中，加入无水乙醇和浓盐酸再次养晶，养晶结束，过滤用无水乙醇洗涤滤饼，湿粉 真空干燥、得无水盐酸莫西沙星新晶型F。并提供了粉末X射线衍射图谱、IR光谱等确定其 结构。
[0010] 由此可见，盐酸莫西沙星晶型受制备条件的影响很大，不同的制备方法可能得到 不同的晶型。
[0011] 药物的多晶型与它们的药理活性有着直接的关系。不同的晶体形式，晶体的颗粒 大小、硬度、熔点也会不同。盐酸莫西沙星也是如此，因此提供稳定性好，便于生产、运输和 贮存的晶型有利于盐酸莫西沙星的使用。
【发明内容】
[0012] 本发明公开了一种盐酸莫西沙星新晶型T1及其制备方法。
[0013] 本发明的技术方案是： 一种盐酸莫西沙星晶型T1，其特征在于，具有基本上如图2所示的粉末X-射线衍射图。
[0014] 一种新的盐酸莫西沙星晶型T1制备方法为，将无水盐酸莫西沙星或盐酸莫西沙 星水合物或二者的混合物加入到乙醇和水的混合溶剂中，加热至溶清，停止加热，快速冷却 析晶，得到盐酸莫西沙星晶型T1;优选快速冷却析晶后过滤、抽干，湿品烘至水分含量符合 规定值。
[0015] 一种新的盐酸莫西沙星晶型T1制备方法中，快速冷却析晶操作为，溶清后，保持 搅拌，使用低温浴，优选采用冷水浴、冰水浴或盐水浴冷却，lh内将体系降温至20°C以下， 0~20°C条件下析晶。
[0016] 一种新的盐酸莫西沙星晶型T1制备方法中，所用乙醇与水的体积比范围为1:4~ 1:1 ;无水盐酸莫西沙星或盐酸莫西沙星水合物或二者的混合物以盐酸莫西沙星计算，1重 量份（g)的盐酸莫西沙星，投入3~8体积份（ml)的乙醇与水的混合溶剂。
[0017] 一种新的盐酸莫西沙星晶型T1制备方法中，加热至溶清的温度在60~80°C之间， 优选在76~80°C下进行。
[0018] 一种新的盐酸莫西沙星晶型T1制备方法中，干燥条件为40~100°C下真空干燥， 干燥至所得晶型水分含量为1. 5%~4. 0%。
[0019] 一种新的盐酸莫西沙星晶型T1制备方法中，干燥条件为55°C~80°C下真空干燥， 干燥至所得晶型水分含量为1. 5%~2. 5%。
[0020] 所述一种新的盐酸莫西沙星晶型T1，可用于制备盐酸莫西沙星口服药物制剂，所 述盐酸莫西沙星口服药物可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂型等。当制备片剂时，可以任选地对 该片剂的素片进行包衣，对于素片的包衣来说，可以使用药学领域常用的包衣制剂，如以各 种羟丙基甲基纤维素（HPMC)和/或聚乙二醇为基础，此外该包衣还可以含有常规的色素、 例如二氧化钛或氧化铁红。
[0021] 所述药物制剂还含有药学上可接受量的药用赋形剂，包括稀释剂、崩解剂、润滑剂 等，如淀粉、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、 硬脂酸镁、乳糖等。其中，乳糖在本发明中不是必需的。
[0022] 上述盐酸莫西沙星口服药物制剂可用常规制剂方法制备。
[0023] 本发明的有益效果为:本发明制备新晶型的工艺流程短，收率良好。本发明制备 的盐酸莫西沙星新晶型具有较好的稳定性，其口服药物制剂制备过程中，特别是在制粒以 及压片或充填胶囊过程中保持物理性质稳定，单剂量制剂所含盐酸莫西沙星差异小。制备 的盐酸莫西沙星口服制剂溶出迅速，长时间保存后也能保证质量，如片芯在室温下放置两 年能保持质量不变，硬度无显著改变、溶出度均保持在90%以上。尤其突出的是，所制备的 盐酸莫西沙星原料药新晶型流动性良好，可不经制粒、添加适量赋形剂后，直接用于胶囊灌 装，大大缩短制剂生产过程，降低生产成本。
[0024] 由下表稳定性数据可知，本晶型对光、热、湿稳定。
【主权项】
1. 一种盐酸莫西沙星晶型Tl,其特征在于，具有基本上如图2所示的粉末X-射线衍射 图。
2. 根据权利要求1所述晶型的制备方法，其特征在于，将无水盐酸莫西沙星或盐酸莫 西沙星水合物或二者的混合物加入到乙醇和水的混合溶剂中，加热至溶清，停止加热，快速 冷却析晶，得到盐酸莫西沙星晶型Tl;优选快速冷却析晶后过滤、抽干，湿品烘至水分含量 符合规定值。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，快速冷却析晶操作为，溶清后，保持 搅拌，使用低温浴，优选采用冷水浴、冰水浴或盐水浴冷却，Ih内将体系降温至20°C以下， O~20°C条件下析晶。
4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所用乙醇与水的体积比范围为1:4~ 1:1 ;无水盐酸莫西沙星或盐酸莫西沙星水合物或二者的混合物以盐酸莫西沙星计算，1重 量份（g)的盐酸莫西沙星，投入3~8体积份（ml)的乙醇与水的混合溶剂。
5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，加热至溶清的温度在60~80°C之 间，优选在76~80°C下进行。
6. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，干燥条件为40~KKTC下真空干燥， 干燥至所得晶型水分含量为1. 5%~4. 0%。
7. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，干燥条件为55°C~80°C下真空干燥， 干燥至所得晶型水分含量为1. 5%~2. 5%。
8. -种含有权利要求1所述晶型的药物组合物。
【专利摘要】本发明涉及一种盐酸莫西沙星的新晶型及其制备方法。将无水盐酸莫西沙星或盐酸莫西沙星水合物或二者的混合物加入到乙醇和水的混合溶剂中，加热至溶清，停止加热，快速冷却析晶，过滤后抽干，湿品烘至水分含量符合规定值，得到一种新的盐酸莫西沙星晶型T1。本发明制备新晶型的工艺流程短，收率高。本发明制备的盐酸莫西沙星新晶型具有较好的稳定性。
【IPC分类】A61P17-00, A61P11-02, A61K31-4709, A61P31-04, C07D471-04, A61P11-00
【公开号】CN104693200
【申请号】CN201510156756
【发明人】傅雪琦, 沈羽君
【申请人】江苏天一时制药有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年4月3日