一种芳炔基取代杂环酮类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种酮类化合物的合成方法，更特别地涉及一种芳炔基取代杂环酮类 化合物的合成方法，属于有机合成尤其是医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 有关酮类化合物的α -烷基化反应方法是一种具有挑战性的研究工作，这主要是 由于a -H的弱酸性导致的。
[0003] 非活泼酮类化合物在水中的pKa值范围为18-20,这表明了 α位置处的弱酸性环 境使得烷基化的反应条件更为苛刻。现有文献报道也常常采用强碱来活化金属烯醇或转化 酮为亲核烯胺、硅烯醇醚等等。
[0004] 到目前为止，众多科研人员已经开发了多种酮类化合物的α -烷基化反应，例如：
[0005] Song Liu 等（"The Direct Asymmetric a Alkylation of Ketones by Br0iisted Acid Catalysis"，Angew. Chem. Int. Ed.，2012, 124, 1935-1938)报道了一种布 朗斯特酸催化的不活泼酮的直接烷基化反应，其反应式如下：
[0006]
[0007] Hu Xiaohong 等（"Palladium-Catalyzed Allylic Alkylation of Simple Ketones with Allylic Alcohols and Its Mechanistic Study'，，Angew. Chem. Int. Chem.，2014, 126, 6894-6898)报道了一种钯催化、由烯丙醇与酮类化合物进行的烯丙基化 反应，其反应式如下：
[0008]
[0009] 如上所述，尽管有诸多现有技术均报道了酮类化合物的烷基化反应，但这些方法 常采用较为活泼的底物，这导致了合成方法受到限制。
[0010] 通过对现有技术的深入了解和实验研究，本发明旨在提供一种芳炔基取代杂环酮 类化合物的合成方法，其采用了复合催化体系而实现了目标产物的高效、快速制备，拓展了 底物的使用范围，满足了工业化的应用需求，具有良好的市场潜力。
【发明内容】
[0011] 为了克服上述所指出的诸多缺陷和寻求芳炔基取代杂环酮类化合物的新型合成 方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发 明。
[0012] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（III)所示芳炔基取代杂环 酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，向反应釜中加入式（I)化合物、式 (II)化合物和有机溶剂，升温至60-80 °C搅拌混合10-20分钟，然后加入复合催化剂、有机 配体和助剂，并保温继续搅拌反应8-12小时，反应结束后经后处理得所述式（III)化合物，
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[0014] 其中，R为H、C1-C6烷基、C「(：6烷氧基或卤素。
[0015] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-Cf^氧基是指上述定义的" C「(：6烷基"与0 原子相连后的基团。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为 F、Cl、Br 或 I。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述复合催化剂为摩尔比为3:1的有机钯化合物与 三氟甲磺酸锡的混合物。
[0019] 其中，所述有机钯化合物为乙酸钯（Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯（Pd(TFA) 2)、乙酰丙酮 钯（PcKacac)2)、四（三苯基膦）钯（Pd (PPh3) 4)、三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd2(dba)3)、二 吡啶氯化钯（PdCl 2 (Py) 2)中的任意一种，最优选为PdCl2 (Py) 2。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为下式L1-L3中的任何一种，
[0021]
[0022] 最优选为Ll。
[0023] 其中，"i-Pr"为异丙基。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为三氟乙酸铜或乙酸铜，最优选为三氟乙 酸铜。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF)、乙腈、 N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亚砜（DMSO)、乙醇、异丙醇、1，4-二氧六环、N-甲基吡咯 烷酮（NMP)、苯、甲苯等中的任何一种或任意多种的混合物，最优选为2-MeTHF与异丙醇的 混合物，其中2-MeTHF与异丙醇的体积比为1:3。
[0026] 其中，所述有机溶剂的用量并无特别的限定，可根据反应的需要进行合适的选择， 这是本领域技术人员所具有的常规能力和技术知识。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1. 5-2. 5,非限定性地例如可1:1. 5、1:2或1:2. 5。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与复合催化剂的摩尔比为 1:0.06-0. 12,即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的有机钯化合物和三氟 甲磺酸锡的总摩尔用量的比为1:0. 06-0. 12,例如可为1:0. 06、1:0. 08、1:0. 1或1:0. 12。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与有机配体的摩尔比为 1:0. 1-0. 15,例如可为 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 15。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0. 1-0. 2,例 如可为 1:0. 1、1:〇. 15 或 1:0. 2。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，将反应 体系过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为10%的碳酸氢钠水溶液，充分振荡，然后用乙酸 乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将所得残留物过300-400目硅 胶柱色谱分离，以体积比为1:2的正己烷和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂，从而得到所述式 (III)化合物。
[0032] 综上所述，本发明提供了一种芳炔基取代杂环酮类化合物的合成方法，该方法通 过复合催化剂、有机配体、助剂和有机溶剂的协同增效作用，从而有效地增大了产物的产 率，获得了极为优异的技术效果，表现出了广泛的工业应用前景和生产潜力。
【具体实施方式】
[0033] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0034] 实施例1
[0035]
[0036] 在氮气氛围下，向反应爸中加入IOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化合 物和适量有机溶剂（为体积比1:3的2-MeTHF与异丙醇的混合物），升温至60°C搅拌混合 20分钟，然后加入6mmol催化剂（为4. 5mmol PdCl2(Py)i^P I. 5mmol三氟甲磺酸锡的混合 物）、IOmrnol有机配体LI和IOmrnol助剂三氟乙酸铜，并在该温度下保温继续搅拌反应12 小时。
[0037] 反应结束后，将反应体系过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为10%的碳酸氢钠 水溶液，充分振荡，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩， 将所得残留物过300-400目硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的正己烷和乙酸乙酯混合液 作为洗脱剂，从而得到上式（ΠΙ)化合物，产率为95. 9%。
[0038] 1H NMR(O)Cl3, 400MHz) : δ 7. 38-7. 35 (m，2H)，7. 31-7. 25 (m，3H)，3. 13 (s，2H)，1. 79 (s，3H), I. 79(s，3H), I. 68(s，3H) 〇
[0039] 实施例2
[0041] 在氮气氛围下，向反应爸中加入IOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合 物和适量有机溶剂（为体积比1:3的2-MeTHF与异丙醇的混合物），升温至70°C搅拌混合 15分钟，然后加入9mmol催化剂（为6. 75mmol PdCl2(Py)i^P 2. 25mmol三氟甲磺酸锡的混 合物）、12mmol有机配体Ll和15mmol助剂三氟乙酸铜，并在该温度下保温继续搅拌反应10 小时。
[0042] 反应结束后，将反应体系过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为10%的碳酸氢钠 水溶液，充分振荡，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩， 将所得残留物过300-400目硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的正己烷和乙酸乙酯混合液 作为洗脱剂，从而得到上式（ΠΙ)化合物，产率为95. 7%。
[0043] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 7. 29 (d，J = 8. 8Hz，2H)，6. 77 (d，J = 8. 8Hz，2H)，3. 78 ( s，3H)，3. 12 (s，2H)，I. 76 (s，3H)，I. 74 (s，3H)，I. 67 (s，3H)。
[0044] 实施例3
[0045]
[0046] 在氮气氛围下，向反应爸中加入IOOmmol上式（I)化合物、250mmol上式（II)化 合物和适量有机溶剂（为体积比1:3的2-MeTHF与异丙醇的混合物），升温至80°C搅拌混 合10分钟，然后加入12mmol催化剂（为9mmol PdCl2(Py)i^P 3mmol三氟甲磺酸锡的混合 物）、15mmol有机配体Ll和20mmol助剂三氟乙酸铜，并在该温度下保温继续搅拌反应8小 时