专利名称：作为1－磷酸鞘氨醇受体调节剂的氨基－丙醇衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及氨基-丙醇衍生物、制备方法、它们的用途以及含有它们的药物组合物。
具体而言，本发明提供了游离形式或盐形式的式I化合物， 其中，R1是C1-6烷基；被羟基、C1-2烷氧基或1至6个氟原子取代的C1-6烷基；C2-6链烯基；或C2-6炔基；R2是C1-10烷基；C1-10卤代烷基；C1-9烷氧基；C1-9卤代烷氧基；各自任选在末端碳原子上被苯基、苯氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基团取代，其中苯基、苯氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基团各自可以被1至5个选自下述基团的取代基环取代羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基C1-2烷基、氰基、苯基以及被羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或氰基取代的苯基；或者是式(b)基团 其中，R10是C1-6烷基，且R11是C1-6烷基；C1-10卤代烷基；各自任选在末端碳原子上被苯基、苯氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基团取代，其中苯基、苯氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基团各自可以被1至5个选自下述基团的取代基环取代羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基C1-2烷基、氰基、苯基以及被羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或氰基取代的苯基；R3是Z-X2，其中Z是CH2、CHF、CHMe或CF2，且X2是OH或式(a)基团 其中Z1是直键、CH2、CHF、CF2或O，R8和R9各自独立地是H或者任选被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基；且R4和R5各自独立地是H；任选被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基；或酰基；环A被R2和两个其它取代基取代，优选两个其它取代基在R2的邻位。
两个其它取代基优选是亲电子取代基。这两个其它取代基可以相同或不同。
优选的式I化合物是游离形式或盐形式的式II化合物， 其中，R1至R5如上定义，且R6和R7各自独立地是羟基、卤素、C1-4烷基、C1-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-6环烷氧基、C3-6环烷基C1-2烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或氰基。
R6和R7优选在R2的邻位。
烷基或烷基部分可以是直链或支链的。链烯基可例如是乙烯基。炔基可例如是丙炔-2-基。酰基可以是R-CO基团，其中R是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苯基C1-4烷基。卤素可以是氟、氯或溴，优选是氟或氯。当烷基被羟基取代时，优选在末端碳原子上被取代。苯基C1-2烷基可例如是苄基。卤代烷基可以是被一个或多个卤素原子、优选氟原子取代的直链或支链烷基。
杂芳基可以是包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至8元芳香环，例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基或吡唑基。
杂环基团指3至8元、优选5至8元的饱和或不饱和杂环，包括如四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮丙啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基。
式I化合物可以以游离形式或盐形式存在，例如，与例如无机酸的加成盐(如盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐)或与有机酸的盐(如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐)。水合物或溶剂化物形式的式I化合物及其盐同样是本发明的一部分。
当式I化合物的分子中有不对称中心时，可获得多种旋光异构体。本发明还包括对映异构体、外消旋物、非对映异构体及它们的混合物。例如，带有R1、R3和NR4R5的中心碳原子可以有R或S构型。通常优选具有下述三维构型的式I化合物 此外，当式I化合物包含几何异构体时，本发明包括顺式化合物、反式化合物及它们的混合物。当涉及具有如上所述的不对称碳原子或不饱和键的原料、如下文所指出的式III、IV或V化合物时，类似的考虑同样适用。
在式I化合物中，单独或以任意的亚组合优选下述含义1.R1为CH3或CH2-OH；2.R2为C1-7烷基或C1-6烷氧基；4.R3为CH2-OH或CH2-OPO3H2；5.R4和R5各自为H；6.R6为甲基、甲氧基、三氟甲基、氯、氟或溴；7.R6在R2的邻位；
8.R7为甲基、甲氧基、三氟甲基、氯、氟或溴；9.R7在R2的邻位。
本发明还包括式I化合物的制备方法，该方法包括a)对于其中R3为Z-X2且X2为OH的式I化合物，除去存在于式III化合物中的保护基团， 其中X、R1、R2和R4如上定义，R’3为Z-X2且其中X2是OH，R’5为氨基保护基团，且环A如上定义，或者b)对于R3为Z-X2且X2为式(a)基团的式I化合物，除去存在于式IV化合物中的保护基团， 其中X、R1、R2、R4和R’5如上定义，环A如上定义，R”3为Z-X2且其中X2为式(a’)基团 其中Z1如上定义，R’8或R’9各自是可水解的或可氢化的基团，或者R’8和R’9一起形成任选与环(如苯环)稠和的二价桥基，并且，如果需要的话，将所得游离形式的式I化合物转化为所需的盐形式，或者反之亦然。
方法步骤a)可按照本领域已知的方法进行。氨基保护基团的除去可按照本领域已知的方法方便地进行，例如通过水解，例如在酸性介质中，例如采用盐酸进行。例如如“有机合成中的保护基团”(“Protective Groups inOrganic Synthesis”，T.W.Greene，J.Wiley & Sons NY，第2版，第7章，1991年)及其参考文献中所述，氨基保护基团的实例例如是苄基、对甲氧基苄基、甲氧甲基、四氢吡喃基、三烷基甲硅烷基、酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基和三氟乙酰基等。
在式(a’)基团中，R’8和R’9各自表示例如叔丁基、苯基或苄基，或者一起形成环系，如在1，5-二氢-2，4，3-苯并二氧杂磷杂(phosphepin)中。
方法步骤b)可按照本领域已知的方法进行，例如通过水解，例如当R’6和R’7各自是可水解的基团时在碱性介质中，例如采用氢氧化物如氢氧化钡，或者当R’6和R’7各自是叔丁基时在酸性介质中。还可以通过氢解进行，例如在催化剂如Pd/C的存在下进行，然后进行水解，例如在酸性介质如HCl中进行。用作原料的式III和式IV化合物及其盐也是新的，并且构成本发明的一部分。
本发明还包括式III化合物的制备方法，该方法包括将式V化合物进行改造， 其中R1、R’3、R4和R’5如上定义且环A如上定义，以例如通过烷基化引入所需基团-R2。式V化合物的烷基化可按照本领域已知的方法进行，例如通过亲核取代，例如通过与烷化剂X3-R2反应，其中X3为甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、硝基苯磺酸酯基(nosylate)、氯、溴或碘。烷基化反应还可按照Mitsunobu方案、采用HO-R2(如Hughes，OrganicPreparations and Procedures International 28，127-64，1996或D.L.Hughes，Org.React.42，335，1992中所公开的)在溶液或固相载体合成(例如将式IV化合物连接在树脂上)中进行。或者，可使用例如与树脂(如聚苯乙烯)连接的三苯膦或偶氮羧酸二乙酯。
其中R’8和R’9形成环系的式IV化合物可如下制备
其中X、Y、R1、R2、R4和R’5如上定义，且环A如上定义。
虽然没有具体描述原料的生产，但是这些化合物是已知的，或者可类似于本领域已知的或如下文实施例中所公开的方法来制备。
下述实施例用于解释本发明。
RT ＝室温AcOEt ＝乙酸乙酯Et2O ＝乙醚实施例1(R)-2-氨基-4-(3，5-二氯-4-戊氧基-苯基)-2-甲基-丁-1-醇三氟甲磺酸盐(hydrotriflate) 将[(R)-1-羟甲基-1-甲基-3-(4-戊氧基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(550mg，1.50mmol)在乙酸(20ml)、浓HCl(0.625ml)和H2O2(30％，0.17ml)中的溶液于45℃搅拌2小时。蒸发溶剂后，油状残留物首先采用AcOEt/甲醇＝85/15为洗脱剂经硅胶色谱法纯化，其次采用乙腈/水/三氟乙酸＝900/100/1作为洗脱剂经反相制备型HPLC(20×250mm，RP1810μm)纯化，获得标题化合物，为白色固体。
MS(ESI+)m/z＝334/336(MH+)。
实施例2(R)-2-氨基-4-(3-溴-5-甲基-4-戊氧基-苯基)-2-甲基-丁-1-醇三氟甲磺酸盐
向(R)-4-[2-(3-溴-5-甲基-4-戊氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-噁唑烷-2-酮(58mg，0.15mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入LiOH-水合物(180mg，4.28mmol)的水(1.5ml)溶液。该混合物于90℃搅拌2小时。冷却至室温并用AcOEt(2×20ml)萃取后，有机相用MgSO4干燥。采用乙腈/水/三氟乙酸＝900/100/1作为洗脱剂经反相制备型HPLC(20×250mm，RP1810μm)后，蒸发溶剂，获得标题化合物，为白色固体。MS(ESI+)m/z＝358/360(MH+)。
实施例3(R)-2-氨基-4-(3，5-二溴-4-戊氧基-苯基)-2-甲基-丁-1-醇盐酸盐 向(R)-4-[2-(3，5-二溴-4-戊氧基-苯基)-乙基]-4-甲基-噁唑烷-2-酮(45mg，0.10mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入LiOH-水合物(180mg，4.28mmol)的水(1.5ml)溶液。该混合物于90℃搅拌2小时。冷却至室温并用AcOEt(2×20ml)萃取后，有机相用MgSO4干燥。加入1M HCl(0.2ml)后，蒸发溶剂。将产物溶于MeOH(0.5ml)中，加入乙醚(10ml)进行沉淀，获得标题化合物，为白色固体。MS(ESI+)m/z＝422/424/426(MH+)。
实施例4磷酸单-[(R)-2-氨基-4-(3，5-二氯-4-戊氧基-苯基)-2-甲基-丁基]酯 将[(R)-1-(二叔丁基-磷酰氧基甲基)-3-(3，5-二氯-4-戊氧基-苯基)-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(43mg，0.07mmol)在乙酸(0.4ml)和浓HCl(0.042ml)中的溶液于室温放置4小时。蒸发溶剂后，油状残留物用乙醚处理，过滤获得标题化合物，为白色沉淀。MS(ESI-)m/z＝413/415(M-H-)。
实施例5(R)-2-氨基-4-[3-氯-5-甲氧基-4-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-2-甲基-丁-1-醇盐酸盐 将{(R)-1-羟甲基-3-[3-甲氧基-4-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(32mg，0.07mmol)在乙酸(1ml)、浓HCl(0.027ml)和H2O2(30％，0.074ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。于室温蒸发溶剂后，油状残留物用甲苯(1ml)处理，并在室温下馏出甲苯。加入乙醚，滤出白色沉淀，获得标题化合物。MS(ESI+)m/z＝420/422(MH+)。
实施例6磷酸单-{(R)-2-氨基-4-[3-氯-5-甲氧基-4-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-2-甲基-丁基}酯 按照实施例4的方法，以[(R)-3-[3-氯-5-甲氧基-4-(4，4，5，5，5-五氟-戊氧基)-苯基]-1-(二叔丁氧基-磷酰氧基甲基)-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯作为原料，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z＝498(M-H-)。
实施例7(R)-2-氨基-4-(3-氯-5-氟-4-戊氧基-苯基)-2-甲基-丁-1-醇盐酸盐
将[(R)-3-(3-氯-5-氟-4-戊氧基-苯基)-1-羟甲基-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(10ml)溶于含有4M HCl(0.5ml)的二噁烷中。于室温搅拌18小时后，产物通过加入乙醚沉淀，获得标题化合物，为白色固体。MS(ESI+)m/z＝319(MH+)。
实施例8(R)-2-氨基-4-(3-氯-5-甲氧基-4-戊氧基-苯基)-2-甲基-丁-1-醇三氟甲磺酸盐 按照实施例7的方法，以[(R)-3-(3-氯-5-甲氧基-4-戊氧基-苯基)-1-羟甲基-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯作为原料，制备标题化合物。粗品采用乙腈/水/三氟乙酸＝900/100/1作为洗脱剂经反相制备型HPLC(20×250mm，RP1810μm)纯化，获得标题化合物，为白色固体。MS(ESI+)m/z＝331(MH+)。
实施例9(R)-2-氨基-4-{3-氯-4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙氧基]-5-甲氧基-苯基}-2-甲基-丁-1-醇三氟甲磺酸盐 按照实施例8的方法，以((R)-3-{3-氯-4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙氧基]-5-乙氧基-苯基}-1-羟甲基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯作为原料，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z＝409(MH+)。
实施例10磷酸单-((R)-2-氨基-4-{3-氯-4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙氧基]-5-甲氧基-苯基}-2-甲基-丁基)酯 按照实施例4的方法，以[(R)-3-{3-氯-4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙氧基]-5-甲氧基-苯基}-1-(二叔丁氧基-磷酰氧基甲基)-1-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯作为原料，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z＝487(M-H-)。
实施例11(R)-2-氨基-4-[4-(2-联苯-4-基-乙氧基)-3-氯-5-甲氧基-苯基]-2-甲基-丁-1-醇水合三氟甲磺酸盐 按照实施例8的方法，以{(R)-3-[4-(2-联苯-4-基-乙氧基)-3-氯-5-甲氧基-苯基]-1-羟甲基-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯作为原料，制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝441(MH+)。
1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体概述在人S1P受体EDG-1(S1P1)、EDG-3(S1P3)、EDG-5(S1P2)、EDG-6(S1P4)和EDG-8(S1P5)上测试化合物的激动剂活性。功能性受体激活通过对化合物诱导的与膜蛋白结合的GTP[γ-35S]进行定量来评价，所述膜蛋白由稳定表达适宜的人S1P受体的转染CHO或RH7777细胞制备。所用分析技术为SPA (亲近闪烁分析法)。简言之，将DMSO溶解的化合物连续稀释，在50mM Hepes、100mM NaCl、10mM MgCl2、10μM GDP、0.1％不含脂类的牛血清白蛋白(BSA)和0.2nM GTP [γ-35S](1200Ci/mmol)存在下加入SPA-珠(Amersham-Pharmacia)固定的S1P受体膜蛋白(10-20μg/孔)。于室温在96孔微量滴定板中孵育120分钟后，离心除去未结合的GTP [γ-35S ]。采用TOPcount板读数仪(Packard)对膜结合的GTP[γ-35S]引起的SPA珠发光进行定量。使用标准曲线拟合软件计算EC50。
B.体内血淋巴细胞消减对大鼠管饲法口服施用式I化合物或赋形剂。在施用前一天及施用后第2、6、24、48、72小时取尾血进行血液学检验，其中施用前一天的血液学检测作为个体数值基线。本项试验中，式I化合物在施用剂量为0.03至3mg/kg时消减外周血淋巴细胞。例如，获得下述结果实施例1口服0.5mg/kg达6小时后，口服＞1mg/kg达48小时后，实施例5口服0.2mg/kg达6小时后，口服＞1mg/kg达48小时后，实施例9口服0.2mg/kg达6小时后，外周血淋巴细胞消减超过50％。
因此，式I化合物可用于治疗和/或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或紊乱，例如在移植中，例如细胞、组织或者器官同种异体移植物或异种移植物的急性或慢性排斥或者延迟移植物功能、移植物抗宿主病、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型或II型糖尿病及相关紊乱、脉管炎、恶性贫血、干燥综合征、眼色素层炎、牛皮癣、Graves眼病、斑秃等，过敏性疾病如过敏性哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎/结膜炎、过敏性接触性皮炎，任选具有潜在异常反应的炎性疾病如炎性肠病、节段性回肠炎或溃疡性结肠炎、内源性哮喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、动脉粥样硬化、骨关节炎、刺激性接触性皮炎以及其它的湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介导紊乱的皮肤表征、炎性眼病、角膜结膜炎、心肌炎或肝炎，缺血/再灌注损伤如心肌梗塞、中风、消化道缺血、肾衰竭或出血性休克、创伤性休克，癌症如乳腺癌、T细胞淋巴瘤或T细胞白血病或者血管生成，传染性疾病如中毒性休克(超抗原诱导的)、败血症性休克、成人呼吸窘迫综合征或病毒感染如AIDS、病毒性肝炎、慢性细菌性感染，或者老年痴呆。细胞、组织或实体器官移植物的实例包括例如胰岛、干细胞、骨髓、角膜组织、神经组织、心脏、肺、心肺联合、肾脏、肝脏、肠、胰腺、气管或食管。对于以上用途，所需剂量当然可根据施用方式、所治疗的具体病症和预期效果而有所不同。
一般而言，以约0.03至2.5mg/kg体重的日剂量全身施用可获得令人满意的结果。在较大型哺乳动物如人中，所指明的日剂量为约0.5mg至约100mg，方便地例如以多至4次/天的分开剂量或以延迟形式施用。适于口服食用的单位剂型包含约0.1mg至50mg活性成分。
式I化合物，例如式II化合物，可以以任何常规途径施用，特别是肠内途径(例如以片剂或胶囊剂形式例如经口服施用)、胃肠道外途径(例如以注射溶液或混悬液形式施用)或者局部途径(例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳剂形式，或者以经鼻或栓剂形式施用)。包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物(例如式II化合物)与至少一种可药用的载体或稀释剂的药物组合物可按照常规方法通过与可药用载体或稀释剂混合来制备。
式I化合物，例如式II化合物，可以以例如如上所述的游离形式或可药用盐形式施用。所述盐可按照常规方法制备，并表现出与游离化合物相同数量级的活性。
根据前述，本发明还提供了1.1在需要该治疗的受治疗者中预防或治疗由淋巴细胞介导的紊乱或疾病、例如上文所指出的那些的方法，该方法包括给予所述受治疗者有效量的式I化合物或其可药用盐；1.2在需要该治疗的受治疗者中预防或治疗急性或慢性移植排斥反应或T-细胞介导的炎性或自身免疫性疾病、例如上文所指出的那些的方法，该方法包括给予所述受治疗者有效量的式I化合物或其可药用盐；2.游离形式或可药用盐形式的式I化合物，用作药物，例如在上述1.1或1.2中的任一种方法中用作药物；
3.药物组合物，例如用于上述1.1或1.2中的任一种方法，该组合物包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物，例如式II化合物，以及用于此的可药用稀释剂或载体；4.式I化合物，例如式II化合物，或其可药用盐，用于制备在上述1.1或1.2中的任一种方法中使用的药物组合物。
式I化合物可作为单一活性成分施用，或者例如作为佐药与其它药物如免疫抑制或免疫调节剂或者其它抗炎剂组合施用，例如用于治疗或预防同种异体移植物或异种移植物急性或慢性排斥反应或者炎性或自身免疫性疾病，或者与化疗剂如恶性细胞抗增殖剂组合施用。例如，式I化合物，例如式II化合物，可与下列物质组合使用钙调磷酸酶抑制剂，如环胞素A、FK-506或ISATX247；mTOR抑制剂，如雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA-93、biolimus 7或biolimus 9等；具有免疫抑制性质的子囊霉素，如ABT-281、ASM981等；S1P受体激动剂，如FTY720或其类似物；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑嘌呤(azathioprene)；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸；麦考酚酸吗乙酯；15-脱氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；免疫抑制性单克隆抗体，如白细胞受体的单克隆抗体，如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86或它们的配体；其它免疫调节化合物，例如具有与非-CTLA4蛋白质序列、例如CTLA4Ig(特别指定为ATCC 68629)或其突变体、如LEA29Y连接的CTLA4或其突变体胞外域的至少一部分、例如CTLA4或其突变体的至少胞外部分的重组结合分子；粘附分子抑制剂，如LFA-1拮抗剂、LCAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或者化疗剂，如紫杉醇、吉西他滨、顺铂、阿霉素或5-氟尿嘧啶；或者抗感染剂。
当式I化合物与其它免疫抑制/免疫调节、抗炎、化疗或抗感染疗法组合施用时，所共同施用的免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎剂、化疗或抗感染化合物的剂量当然可根据所共用药物的种类(例如它是类固醇还是钙调磷酸酶抑制剂)、所用具体药物、所治疗病症等而有所变化。根据以上描述，
本发明在另一方面还提供了5.如上所定义的方法，包括共同(如同时或依次)施用治疗有效的非毒性量的式I化合物以及至少一种第二种药物，例如免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药或化疗药，如上文所指出的。
6.药物组合，如药盒，包括a)第一种药物，为如本文所公开的游离形式或可药用盐形式的式I化合物，和b)至少一种共用药物，例如免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎剂、化疗剂或抗感染剂。该药盒可以包括施用说明。
如本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意欲囊括对单独患者施用所选择的治疗药物，并且意欲包括其中药物不一定以同一施用途径或在同一时间施用的治疗方案。
如本文所用术语“药物组合”指将多于一种的活性成分混合或合并所得的产品，包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”指活性成分，例如式I化合物，与共用药物以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”指活性成分，例如式I化合物，与共用药物以单独的实体同时、共同或没有特定时间限制地依次施用于患者，其中这种施用为患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还用于鸡尾酒疗法，例如，给予3种或多种活性成分。
权利要求
1.游离形式或盐形式的式I化合物， 其中，R1是C1-6烷基；被羟基、C1-2烷氧基或1至6个氟原子取代的C1-6烷基；C2-6链烯基；或C2-6炔基；R2是C1-10烷基；C1-10卤代烷基；C1-9烷氧基；C1-9卤代烷氧基；各自任选在末端碳原子上被苯基、苯氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基团取代，其中苯基、苯氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基团各自可以被1至5个选自下述基团的取代基环取代羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基C1-2烷基、氰基、苯基以及被羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或氰基取代的苯基；或者是式(b)基团 其中，R10是C1-6烷基，且R11是C1-6烷基；C1-10卤代烷基；各自任选在末端碳原子上被苯基、苯氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基团取代，其中苯基、苯氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基团各自可以被1至5个选自下述基团的取代基环取代羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基C1-2烷基、氰基、苯基以及被羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或氰基取代的苯基；R3是Z-X2，其中Z是CH2、CHF、CHMe或CF2，且X2是OH或式(a)基团 其中Z1是直键、CH2、CHF、CF2或O，R8和R9各自独立地是H或任选被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基；且R4和R5各自独立地是H；任选被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基；或酰基；环A被R2和两个其它取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A上的两个其它取代基选自甲基、甲氧基、三氟甲基、氯、氟或溴。
3.游离形式或盐形式的式II化合物， 其中，R1是C1-6烷基；被羟基、C1-2烷氧基或1至6个氟原子取代的C1-6烷基；C2-6链烯基；或C2-6炔基；R2是C1-10烷基；C1-10卤代烷基；C1-9烷氧基；C1-9卤代烷氧基；各自任选在末端碳原子上被苯基、苯氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基团取代，其中苯基、苯氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基团各自可以被1至5个选自下述基团的取代基环取代羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基C1-2烷基、氰基、苯基以及被羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或氰基取代的苯基；或者是式(b)基团 其中，R10是C1-6烷基，且R11是C1-6烷基；C1-10卤代烷基；各自任选在末端碳原子上被苯基、苯氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基团取代，其中苯基、苯氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基团各自可以被1至5个选自下述基团的取代基环取代羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基C1-2烷基、氰基、苯基以及被羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或氰基取代的苯基；R3是Z-X2，其中Z是CH2、CHF、CHMe或CF2，且X2是OH或式(a)基团 其中Z1是直键、CH2、CHF、CF2或O，R8和R9各自独立地是H或任选被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基；且R4和R5各自独立地是H；任选被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基；或酰基；R6和R7各自独立地为羟基、卤素、C1-4烷基、C1-6环烷基、C1-4烷氧基、C1-6环烷氧基、C3-6环烷基C1-2烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或氰基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中环A上两个其它取代基中的每一个或者R6和R7中的每一个独立地位于R2的邻位。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中环A上两个其它取代基中的每一个或者R6和R7中的每一个独立地为甲基、三氟甲基、氯或溴。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2为C1-7烷基或C1-6烷氧基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其可药用盐，用作药物和用于药物制备。
8.药物组合物，包含根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其可药用盐以及用于此的可药用稀释剂或载体。
9.药物组合，包含根据权利要求1至6中任一项所述的游离形式或可药用盐形式的化合物和至少一种共用药物。
10.在受治疗者中预防或治疗由淋巴细胞介导的紊乱或疾病的方法以及预防或治疗急性或慢性移植排异反应或T-细胞介导的炎性或自身免疫性疾病的方法，该方法包括对需要其的受治疗者施用有效量的根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其可药用盐。
全文摘要
式I化合物，其中A、R
文档编号C07F9/09GK1798728SQ200480015229
公开日2006年7月5日 申请日期2004年6月11日 优先权日2003年6月12日
发明者C·埃尔哈特, K·欣特尔丁 申请人:诺瓦提斯公司