专利名称：苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物,其药用盐,它们的制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及<式1>表示的苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物、其药用盐，制备其的方法和含有它们作为有效成分的药物组合物，所述药物组合物具有保护心脏免受缺血-再灌造成的损伤的功能。
<式1>
(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和*如说明书中所定义)。
背景技术：
缺血性心脏病由心肌缺血产生，心肌缺血由氧供应严重不足发展而来的，而氧供应严重不足则是由流向心脏的血流出于类似动脉硬化的原因被中断而造成的(G.J.Grover，Can.J.Physiol.75，309，1997；G.D.Lopaschuk等，Science & Medicine 42，1997)。心肌缺血逐渐诱导细胞中的病理变化，导致不可逆的心肌损伤，甚至最后导致细胞和组织坏死。在损伤是可逆的早期，通过诸如PTCA(经皮经管冠状动脉成形术)和CABG(冠状动脉旁路移植术)的外科手术的再灌注或者使用血栓溶解剂，可以预防不可逆损伤，但是，通过再灌注治疗恢复血流伴随着被称作再灌注损伤的进一步损伤现象(D.J.Hearse，Medicographia 18，22，1996)。很难清楚地分出缺血性损伤和再灌注介导的损伤。再灌注损伤是由再灌注疗法产生的突然的血流恢复造成的，主要是由于活性氧自由基和钙的过载。再灌注损伤包括许多事件，如心律不齐、血管损伤、心肌机能障碍和严重的神经认知机能障碍。
为了延迟局部缺血造成的损伤和最小化再灌注损伤，以下研究正在活跃地进行着使用免疫调节剂的药物疗法，抑制凋亡的药剂，离子通道调节剂等，用于提高血液运氧能力的人造血液制品，以及设备和操作程序的开发，但是迄今为止还没有一个已经投入商业使用。至于离子通道调节剂，Na-H交换剂(NHE)的抑制剂、腺苷A1/A2拮抗剂和KATP开启剂(ATP-敏感的钾通道开启剂)吸引了我们的注意力。
根据早期的报道，二氮嗪，一种KATP开启剂，能够通过诱导黄素蛋白的氧化而抑制线粒体中氧自由基的产生，从而减小由氧化应激造成的损伤(A.A.Starkov，Biosci，Rep.17，273，1997；V.P.Skulachev，Q.Rev.Biophus.29，169，1996)，并且KATP的开启涉及抗氧化酶的产生(S.Okubo等，Mol.andcell Biochem，196，3，1999)和刺激性氨基酸释放的下降(J-L Moreau，G.Huber，Brain Res.，31，65，1999)。普通的KATP开启剂不仅具有心脏保护活性，而且具有促血管舒张活性，这意味着冠状和外周血管松弛使血压下降，因此流向受损组织的血流减少，是心脏保护的负面因素。即，血管舒张是这些用于心脏保护的开启剂的一种副作用。
首次发现于心肌中的KATP广泛分布在许多器官和组织中，例如，胰腺的β-细胞、平滑肌、肾和中枢神经系统等，因此KATP已经成为新型药物开发的一个主要靶对象，但同时，很难开发选择性地对特定器官或组织起作用的新型药物。根据Atwal等的报道，KATP的心脏保护活性和促血管舒张活性是彼此不相关的，并且具有<式2>结构的苯并吡喃基氰基胍(BMS-180448)特异性地响应心脏中的KATP，这点与常规的钾通道开启剂不同。据证实这些化合物具有相对弱的促血管舒张活性，因此它们能够在没有明显的降压作用的情况下保护心脏，这提供了一个开发缺血性心脏病新型治疗药的机会。
<式2>
因此，本发明的发明人合成了苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物，其中将在苯并吡喃的4-位取代的胍基环化成苯环，形成苯并咪唑环。本发明的发明人证实了本发明的化合物对缺血-再灌造成的损伤具有优异的心脏保护效果，因而能够有效地用作缺血-再灌相关疾病的保护剂或治疗药，从而完成了本发明。确切而言，所述化合物能够用于治疗诸如心肌梗死、不稳定心绞痛等的缺血性心脏病，用于在溶解血栓疗法或再灌注疗法如PTCA(经皮经管冠状动脉成形术)和CABG(冠状动脉旁路移植术)中保护心脏，以及用于保护缺血-再灌相关的组织，如神经细胞、脑、视网膜细胞、储藏器官等。
发明概述本发明的一个目的是提供<式1>表示的苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物或其药用盐。
本发明还有一个目的是提供用于制备<式1>表示的苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物或其药用盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含有<式1>表示的苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物或其药用盐作为有效成分的药物组合物。
优选实施方案的详细描述为了达到上述目的，本发明提供苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物，其药用盐，用于制备其的方法和含有它们作为有效成分的药物组合物。
下面将详细描述本发明。
本发明提供<式1>表示的苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物或其药用盐<式1>
(其中，X是O、S或NCN；R1是NO2、NH2、H、CN、NHCOCH3、NHCOCF3或NHSO2CH3；R2是 CH2ORa或CH3，其中，Ra是C1～C4直链或支链烷基；Z是C2～C6直链或支链烷基；R3是OH或OCOCH3；R4是C1～C4直链或支链烷基；R5和R6独立地为H、C1～C4直链或支链烷基、烷氧基或卤素；*表示手性碳)。
除了<式1>表示的苯并吡喃衍生物外，本发明还提供其药用盐、溶剂化物和水合物。
<式1>表示的本发明苯并吡喃衍生物不仅包括外消旋混合物，而且还包括其中2、3或4-位中至少一个碳原子是手性碳的任何非对映异构体。在<式1>中，如果2、3和4-位的碳原子都是手性的，则本发明的3，4-二氢苯并吡喃化合物是如下面<式3>中(I1)、(I2)、(I3)和(I4)所示的非对映异构体形式。
<式3>
(其中X、R1、R2、R3、R4、R5和R6如<式1>中所定义)。
优选的<式1>化合物包括1)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；2)(2R，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；3)(2S，3S，4R)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；4)(2R，3S，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；5)(2S，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；6)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-3-甲基-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；7)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-5，6-二甲基-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；8)(2S，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-5，6-二甲基-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；9)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-3，5，6-三甲基-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；10)(2S，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-3，5，6-三甲基-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；11)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-乙酰氧基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；12)(2S，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-乙酰氧基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；13)(2S，3R，4S)-6-乙酰氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；14)(2S，3R，4S)-6-乙酰氨基-3，4-二氢-3-乙酰氧基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；15)(2S，3R，4S)-6-苯甲酰氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；16)(2S，3R，4S)-6-(三氟乙酰基)氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；17)(2S，3R，4S)-6-甲磺酰氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；18)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；19)(2S，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；20)(3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；21)(3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；22)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-硫代-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；23)(3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-(2，3-二氢-2-硫代-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；24)(3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-(2，3-二氢-2-硫代-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；25)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二乙氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；26)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；27)(2S，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；28)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-6-甲基苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；29)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-([1，3]二噁烷-2-基)-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；30)(2S，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-([1，3]二噁烷-2-基)-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；31)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-([1，3]二氧戊环-2-基)-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；和32)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-([1，3]-5，5-二甲基二噁烷-2-基)-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃。
本发明<式1>化合物可以以药用盐形式获得，并且由药用游离酸制备的酸加成盐或金属盐是可用的。
可以按照习惯方式制备本发明的化合物的酸盐，例如，将<式1>化合物溶解在过量游离酸的水溶液中，并用与水混溶的有机溶剂，如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈，将盐沉淀出来。还可以将等当量的<式1>化合物和游离酸在水或诸如乙二醇一甲基醚的醇中加热，然后蒸发混合物至干燥，或者抽吸滤出沉淀的盐，从而制备其酸盐。无论游离酸是无机酸还是有机酸，只要是可药用的酸，就可以使用。无机游离酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。可用的有机游离酸示例有柠檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、马来酸、富马酸、甲酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡糖酸、甲磺酸、羟基乙酸(glycolic acid)、琥珀酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、扑酸、谷氨酸和天冬氨酸。
同样，<式1>化合物可以是药用碱金属或碱土金属盐形式。可以这样获得<式1>化合物的碱金属或碱土金属盐，例如，将<式1>化合物溶解在过量碱金属或碱土金属氢氧化物溶液中，滤出不溶物，并将滤液蒸发至干燥。钠、钾或钙盐是药学上适宜的盐。
本发明还提供制备<式1>的苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物的方法。
具体而言，本发明提供如<方案1>所示的用于制备式(I)化合物的方法。化合物(III)和二胺化合物(IV)在适当的金属盐存在下反应，得到式(V)化合物。然后，使用用于引入X基团的合适试剂将化合物(IV)环化，得到化合物(I’)。最后，通过改变取代基R1、R2、R3、R4、R5和R6，制备苯并咪唑取代的苯并吡喃化合物(I)。以下将该方法定义为“制备方法1”。
<方案1>
(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和*如<式1>中所定义)。
本发明还提供如<方案2>所示的用于制备式(I)化合物的另一方法。使用合适的试剂将二胺化合物(IV)环化，得到式(VI)化合物。然后，在合适的碱存在下通过和化合物(VI)反应完成化合物(III)的环氧环开环，得到式(I’)化合物。最后，通过引入取代基R1、R2、R3、R4、R5和R6，制备苯并咪唑取代的苯并吡喃化合物(I)。以下将该方法定义为“制备方法2”。
<方案2>
(其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和*如<式1>中所定义)。
本发明中，可以从相应的原料的非对映异构体制备单独的非对映异构体形式的<式1>化合物。还可以通过分离由原料的非对映异构体混合物制备的化合物(I)的非对映异构体混合物，获得每种非对映异构体。非对映异构体的分离可以通过柱色谱或重结晶进行。
以下更加详细地说明本发明<式1>表示的苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物的制备方法。
I.原料的制备(1)环氧化合物(III)的制备<方案1>中用作原料的环氧化合物(III)可以用韩国专利2000-60647和美国专利6,323,238中所述的方法制备。
如<方案3>所示，通过采用上述专利中所述的Mn(III)沙仑环氧化催化剂，可以从烯烃化合物(VII1)和(VII2)制备化合物(III)的每个非对映异构体(III1)、(III2)、(III3)和(III4)。
<方案3>
(其中R1和R2如<式1>所定义)。
II.制备方法1<方案1>中显示的<式1>化合物的制备方法包括如下步骤1)通过环氧化合物(III)和二胺化合物(IV)在适当的金属盐存在下、在适当的溶剂中的反应制备化合物(V)；2)使用用于引入X基团的合适试剂将二胺化合物(V)环化，制备化合物(I’)；和3)通过改变化合物(I’)的取代基制备化合物(I)。
步骤1)是在适当的溶剂中，在适当的金属盐存在下，环氧化合物(III)和二胺化合物(IV)的反应。
至于金属盐，可以使用Mg(ClO4)2、CoCl2、LiClO4、NaClO4、CaCl2、ZnCl2、LiBF4或Zn(Tf)2。至于溶剂，可以使用乙腈、四氢呋喃或二甲基甲酰胺，并且优选乙腈。反应温度在从室温到溶剂沸点的温度范围内。
在使用单独的环氧化合物(III)立体异构体作为原料的情况下，获得的是具有对应于用作原料的立体异构体的立体化学的立体异构体。如下面<方案4>所示，可以从各个环氧化合物(III1)、(III2)、(III3)和(III4)制备化合物(V1)、(V2)、(V3)和(V4)。
<方案4>
如<方案5>所示，在上述步骤2)中，其中X是O、S或NCN的<式1>化合物可以从化合物(V)通过使用适当的试剂进行环化而制备。
<方案5>
(其中R1、R2、R5、R6和*如<式1>中所定义)。
可以通过使用衍生自光气的羰基转移试剂，如光气、脲、碳酸二甲酯、羰基二咪唑、三光气、1，1’-羰基-二-1，2，4-三唑、1-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、二-2-吡啶基碳酸酯等，制备其中X是O的式(I1’)化合物。
可以通过使用衍生自硫光气的硫代羰基转移试剂，如硫光气、硫脲、1，1-硫代羰基二咪唑、1，1’-硫代羰基二-1，2，4-三唑，二-2-吡啶基硫代碳酸酯、1，1’-硫代羰基-2，2’-吡啶酮等，制备其中X是S的式(I2’)化合物。
其中X是NCN的式(I3’)化合物可以用二苯基氰基亚氨碳酸酯(cyanocarbonimidate)或N-氰基二硫代亚氨基碳酸酯来制备。
在上述步骤3)中，通过烷基化、酰基化、还原或取代等，改变取代基R1、R2、R3、R4、R5和R6来制备<式1>化合物(I)。
例如，如在<方案6>中所示，如果化合物(I)的R1是氨基，可以通过还原硝基来制备该化合物，其氢化反应可以使用诸如铂、碳载钯(Pd/C)或阮内镍的金属催化剂，在适当的溶剂中进行。备选地，在CuSO4、Cu(OAc)2、CoCl2、SnCl2或NiCl2存在下，可以使用类似NaBH4的还原剂还原硝基。在该反应中，优选的溶剂是水和甲醇的混合液，并且反应温度在从室温到溶剂的沸点的范围内。
<方案6>
(其中R2、R3、R4、R5、R6和*如<式1>中所定义)。
III.制备方法2制备<式1>的化合物(I)的另一方法图示于<方案2>中。如<方案7>所示，在<方案2>的步骤1)中，使用如制备方法1步骤2)中的试剂，将二胺化合物(IV)环化，得到化合物(VI1、VI2和VI3)。
<方案7>
在步骤2)中，通过环氧环开环反应制备化合物(I’)，其中将化合物(VI)和环氧化合物(III)在碱存在下反应。诸如氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠等的无机碱和诸如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等的有机碱均可使用。
在步骤3)中，化合物(I)是如制备方法1所述的通过改变取代基而制备的。
本发明还提供用于心脏保护的药物组合物，该组合物含有<式1>表示的苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物或其药用盐作为有效成分。
在使用分离出的大鼠心脏的Langendorff缺血心脏模型的测试时，本发明的化合物明显延长了至挛缩的时间(TTC)，TTC是一种心脏保护指数，并且在再灌注后改善了心脏功能(左心室膨胀压(developed pressure)×心率，LVDP×HR)的恢复，但是减少了细胞损伤指数－乳酸脱氢酶(LDH)的释放，其效果类似于或优于对照BMS-180448的心脏保护活性。在使用麻醉大鼠的缺血心肌模型中，本发明的化合物也显示出与BMS-180448类似的抗缺血活性。在用从大白鼠离体的血管的测试中，本发明的化合物由于它们具有较小的促血管舒张活性而显示出比BMS-180448更好的心脏选择性抗缺血活性。
总之，本发明的化合物由于它们具有较小的促血管舒张活性而不降低血压，但是具有优异的抗缺血活性。因此，本发明的化合物不仅可以有效地用于保护心脏，而且还可以有效地用于预防或治疗诸如心肌梗死、不稳定心绞痛的缺血性心脏病，以及由溶解血栓或类似PTCA(经皮经管冠状动脉成形术)和CABG(冠状动脉旁路移植术)的再灌注疗法造成的缺血-再灌相关疾病，心肌收缩性减小，心肌损伤，能量代谢的改变和认知能力的下降。此外，本发明的化合物还可以用作抗脑损伤的保护剂，用于视网膜细胞或长期储藏器官如心、肾、肝和组织的保护剂，或者用于缺血-再灌相关疾病的治疗药。
实施例下面将参考实施例更加详细地描述本发明。这些实施例仅用于说明，不应理解为任何限制。
本发明中，红外光谱、核磁共振谱、质谱、液相色谱、x-射线结晶衍射图、偏振测定法是和各个化合物元素分析估计结果的比较一起使用的，它们的分析结果用以证实它们的分子结构。
实施例1(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃的制备<步骤1>(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-[(2-氨基苯基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备将950mg(3.38mmol)环氧化合物(2S，3R，4R)-6-硝基-3，4-二氢-3，4-环氧-2-二甲氧基甲基-2-甲基-2H-1-苯并吡喃和370mg(3.38mmol)1，2-苯二胺溶解在3ml乙腈(CH3CN)中，然后向其中加入754mg(3.38mmol)商氯酸镁[Mg(ClO4)2]。将反应物在室温下搅拌2小时，加入10ml饱和NaHCO3溶液，将水层用30ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物用柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到670mg目标化合物(产率51％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.48(s，3H)，3.53(s，3H)，3.55(s，3H)，4.08(d，1H)，4.47(s，1H)，4.62(d，1H)，6.79(m，5H)，8.06(dd，1H)，8.32(d，1H)<步骤2>(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃的制备将590mg(1.52mmol)上述步骤1获得的化合物溶解在6ml异丙醇中，然后向其中加入360mg(1.52mmol)二苯基氰基亚氨碳酸酯和424μl(3.04mmol)三乙胺。将反应物搅拌并回流12小时，加入30ml饱和NaHCO3溶液，水层用40ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，无水MgSO4干燥，并且减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到420mg目标化合物(产率64％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.66(s，3H)，3.50(s，3H)，3.55(s，3H)，4.21(d，1H)，4.56(s，1H)，6.11(d，1H)，6.25(d，1H)，6.90(m，1H)，7.11(m，2H)，7.28(m，1H)，7.76(d，1H)，8.11(dd，1H)实施例2(2R，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃的制备<步骤1>(2R，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-[(2-氨基苯基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备用类似实施例1步骤1的方法，将540mg(1.92mmol)环氧化合物(2R，3R，4R)-6-硝基-3，4-二氢-3，4-环氧-2-二甲氧基甲基-2-甲基-2H-1-苯并吡喃和208mg(1.92mmol)1，2-苯二胺反应，得到404mg目标化合物(产率54％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.43(s，3H)，3.50(s，3H)，3.55(s，3H)，4.14(d，1H)，4.45(s，1H)，4.49(d，1H)，6.75(m，5H)，8.09(dd，1H)，8.32(d，1H)<步骤2>(2R，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃的制备将404mg(1.04mmol)上述步骤1制备的化合物用类似实施例1步骤2中所述的方法进行反应，得到306mg目标化合物(产率67％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.49(s，3H)，3.62(s，3H)，3.64(s，3H)，4.51(s，1H)，4.78(d，1H)，5.90(d，1H)，6.40(d，1H)，6.9-7.4(m，4H)，7.79(d，1H)，8.14(dd，1H)实施例3(2S，3S，4R)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃的制备<步骤1>(2S，3S，4R)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-[(2-氨基苯基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备将2g(7.11mmol)环氧化合物(2S，3S，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3，4-环氧-2-二甲氧基甲基-2-甲基-2H-1-苯并吡喃和1.15g(10.7mmol)1，2-苯二胺用类似于实施例1步骤1中所述的方法进行反应，得到2.08g目标化合物(产率75％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.36(s，3H)，3.58(s，3H)，3.59(s，3H)，4.23(d，1H)，4.41(s，1H)，4.51(d，1H)，6.72-6.78(m，4H)，6.90(d，1H)，8.03(dd，1H)，8.34(d，1H)质谱389，296，119，108，75<步骤2>(2S，3S，4R)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃的制备将1.51g(3.88mmol)上述步骤1制备的化合物用类似于实施例1步骤2中所述的方法进行反应，得到506mg目标化合物(产率30％)。
1uH NMR(200MHz，CDCl3)δ1.49(s，3H)，3.62(s，3H)，3.64(s，3H)，4.50(s，1H)，4.77(d，1H)，5.90(d，1H)，6.37(d，1H)，6.92(t，1H)，7.06-7.14(m，2H)，7.29(d，1H)，7.76(d，1H)，8.12(dd，1H)质谱439，250，190，158，75实施例4(2R，3S，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃的制备<步骤1>(2R，3S，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-[(2-氨基苯基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备将1.50g(5.33mmol)环氧化合物(2R，3R，4R)-6-硝基-3，4-二氢-3，4-环氧-2-二甲氧基甲基-2-甲基-2H-1-苯并吡喃和692mg(6.40mmol)1，2-苯二胺用类似于实施例1步骤1中所述的方法进行反应，得到1.74g目标化合物(产率84％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.48(s，3H)，3.53(s，3H)，3.55(s，3H)，3.88(br-s，OH)，4.09(d，1H)，4.48(s，1H)，4.64(br-s，1H)，6.71-6.97(m，5H)，8.06(dd，1H)，8.32(d，1H)质谱388，295，119，108，75<步骤2>(2R，3S，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃的制备将1.74g(4.47mmol)上述步骤1制备的化合物用类似于实施例1步骤2中所述的方法进行反应，得到1.12g目标化合物(产率57％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.66(s，3H)，3.50(s，3H)，3.56(s，3H)，4.24(d，1H)，4.57(s，1H)，6.14(d，1H)，6.27(d，1H)，6.90(t，1H)，7.05-7.13(m，2H)，7.31(d，1H)，7.76(d，1H)，8.14(dd，1H)质谱439，250，190，75实施例5(2S，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃的制备150mg(0.34mmol)实施例1中获得的化合物溶解在3ml甲醇中，向其中加入20mg 10％Pd/C。将反应物在3atm氢气下，于室温搅拌5小时。用C盐垫过滤反应溶液以除去固体物质，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残余物，得到120mg(产率80％)目标化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.55(s，3H)，3.49(br-s，2H，NH2)，3.53(s，3H)，3.57(s，3H)，4.23(d，1H)，4.59(s，1H)，5.81(d，1H)，6.18(d，1H)，6.48(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.78(d，1H)，6.91(dd，1H)，7.07(dd，1H)，7.24(d，1H)实施例6(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-3-甲基-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃的制备将400mg(0.91mmol)实施例1获得的化合物溶解在5ml DMF中，然后向其中加入250mg(1.82mmol)K2CO3和170mg(1.18mmol)CH3I。将反应物在室温下搅拌12小时，加入30ml饱和NaHCO3溶液，并且将水层用50ml乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，无水MgSO4干燥并减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到390mg目标化合物(产率95％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.65(s，3H)，3.50(s，3H)，3.55(s，3H)，4.56(s，1H)，6.23(d，1H)，6.52(d，1H)，6.92(m，2H)，6.96(d，2H)，7.06(d，2H)，7.82(d，1H)，8.15(dd，1H)实施例7(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-5，6-二甲基-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃的制备<步骤1>(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-[(2-氨基-4，5-二甲基苯基)氨基]-2H-1-苯并吡喃的制备将480mg(1.71mmol)环氧化合物(2S，3R，4R)-6-硝基-3，4-二氢-3，4-环氧-2-二甲氧基甲基-2-甲基-2H-1-苯并吡喃和232mg(1.71mmol)4，5-二甲基-1，2-苯二胺用类似于实施例1步骤1中所述的方法进行反应，得到307mg目标化合物(产率43％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.47(s，3H)，2.16(s，3H)，2.19(s，3H)，3.53(s，3H)，3.55(s，3H)，4.08(d，1H)，4.47(s，1H)，4.56(d，1H)，6.61(s，1H)，6.65(s，1H)，6.93(d，1H)，8.07(dd，1H)，8.34(d，1H)<步骤2>(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-5，6-二甲基-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃的制备将110mg(0.26mmol)上述步骤1制备的化合物用类似于实施例1步骤2中所述的方法进行反应，得到74mg目标化合物(产率58％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.67(s，3H)，2.07(s，3H)，2.20(s，3H)，3.51(s，3H)，3.55(s，3H)，4.20(d，1H)，4.55(s，1H)，6.01(s，1H)，6.06(d，1H)，7.04(d，1H)，7.07(s，1H)，7.74(d，1H)，8.13(dd，1H)实施例8制备(2S，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-5，6-二甲基-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将210mg(0.43mmol)实施例7制备的硝基化合物用类似实施例5所述的方法进行反应，得到177mg目标化合物(产率91％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.54(s，3H)，2.15(s，3H)，2.17(s，3H)，3.52(s，3H)，3.54(s，3H)，4.25(d，1H)，4.66(s，1H)，6.14(d，1H)，6.17(d，1H)，6.39(s，1H)，6.56(dd，1H)，6.74(d，1H)，7.32(s，1H)实施例9制备(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-3，5，6-三甲基-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将180mg(0.37mmol)实施例7制备的化合物用类似实施例6所述的方法进行反应，得到144mg目标化合物(产率81％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.65(s，3H)，2.07(s，3H)，2.26(s，3H)，3.51(s，3H)，3.54(s，3H)，3.87(s，3H)，4.55(s，1H)，5.98(s，1H)，6.44(d，1H)，6.94(s，1H)，7.05(d，1H)，7.80(d，1H)，8.17(dd，1H)实施例10制备(2S，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-3，5，6-三甲基-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将70mg(0.15mmol)实施例9制备的硝基化合物用类似实施例5所述的方法进行反应，得到58mg目标化合物(产率89％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.56(s，3H)，2.12(s，3H)，2.28(s，3H)，3.53(s，3H)，3.59(s，3H)，3.80(s，3H)，4.17(t，1H)，4.62(s，1H)，6.24(s，1H)，6.26(d，1H)，6.64(dd，1H)，6.78(d，1H)，6.91(s，1H)
实施例11制备(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-乙酰氧基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将388mg(0.88mmol)实施例1中获得的化合物溶解在4ml二氯甲烷中，然后向其中加入83μl(0.88mmol)乙酸酐、0.18ml(1.32mmol)三乙胺和32mg(0.26mmol)4-二甲基氨基吡啶。将反应物在室温下搅拌2小时，加入30ml饱和NaHCO3溶液，将水层用60ml二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，无水MgSO4干燥并减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到376mg目标化合物(产率89％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.49(s，3H)，2.10(s，3H)，3.52(s，3H)，3.55(s，3H)，4.63(s，1H)，5.62(d，1H)，6.24(d，1H)，6.31(d，1H)，6.91-7.24(m，3H)，7.33(d，1H)，7.70(d，1H)，8.13(dd，1H)质谱481(M+)实施例12制备(2S，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-乙酰氧基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将196mg(0.41mmol)实施例11中获得的硝基化合物溶解在10ml甲醇中，向其中加入98mg阮内镍。将反应物在3大气压氢气下于室温搅拌15小时。过滤反应溶液以除去Ni，随后减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到70mg目标化合物(产率38％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.40(s，3H)，2.06(s，3H)，3.35(br-s，2H，-NH2)，3.47(s，3H)3.55(s，3H)，4.56(s，1H)，5.63(d，1H)，6.05(d，1H)，6.12(d，1H)，6.53(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.81(d，1H)，6.96(dd，1H)，7.11(dd，1H)，7.29(d，1H)实施例13制备(2S，3R，4S)-6-乙酰氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将100mg(0.24mmol)实施例5制备的化合物用类似实施例11所述的方法进行反应，得到62mg目标化合物(产率57％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.49(s，3H)，1.93(s，3H)，3.44(s，3H)，3.46(s，3H)，4.13(dd，1H)，4.52(s，1H)，5.81(d，1H)，6.34(d，1H)，6.71(d，1H)，6.80-6.87(m，2H)，7.01(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.68(dd，1H)，8.59(s，1H，-NH)，12.26(s，1H，-NH)实施例14制备(2S，3R，4S)-6-乙酰氨基-3，4-二氢-3-乙酰氧基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将88mg(0.21mmol)实施例5获得的化合物溶解在二氯甲烷中，然后向其中加入61μl(0.64mmol)乙酸酐、120μl(0.86mmol)三乙胺和8mg(0.06mmol)4-二甲基氨基吡啶。将反应物在室温下搅拌12小时，加入饱和NaHCO3溶液，水层用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤并用无水MgSO4干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到35mg目标化合物(产率34％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.43(s，3H)，2.02(s，3H)，2.07(s，3H)，3.48(s，3H)，3.54(s，3H)，4.59(s，1H)，5.63(d，1H)，6.14(d，1H)，6.57(d，1H)，6.67(d，1H)，6.94-6.98(m，2H)，7.08-7.15(m，2H)，7.62(dd，1H)，11.85(br-s，1H)实施例15制备(2S，3R，4S)-6-苯甲酰氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将100mg(0.24mmol)实施例5获得的化合物溶解在1ml THF中，然后向其中加入28μl(0.24mmol)苯甲酰氯和51μl(0.37mmol)三乙胺。将反应物在室温下搅拌2小时，加入10ml饱和NaHCO3溶液，并将水层用20ml乙酸乙酯萃取。有机层用无水MgSO4干燥并减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到68mg目标化合物(产率54％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.60(s，3H)，3.55(s，6H)，4.25(dd，1H)，4.61(s，1H)，5.95(d，1H)，6.44(d，1H)，6.87-6.94(m，2H)，7.00(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.37-7.48(m，3H)，7.77(m，3H)，7.85(dd，1H)实施例16制备(2S，3R，4S)-6-(三氟乙酰基)氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将120mg(0.29mmol)实施例5制备的化合物和41μl(0.29mmol)三氟乙酸酐用类似实施例11所述的方法进行反应，得到30mg目标化合物(产率21％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.61(s，3H)，3.53(s，3H)，3.55(s，3H)，4.23(m，1H)，4.57(s，1H)，5.98(d，1H)，6.39(d，1H)，6.86-7.14(m，4H)，7.73(dd，1H)，8.06(s，1H)实施例17制备(2S，3R，4S)-6-甲磺酰氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将120mg(0.29mmol)实施例5获得的化合物溶解在2ml二氯甲烷中，然后向其中加入23μl(0.29mmol)甲磺酰氯和76μl(0.44mmol)二异丙基乙胺。将反应物在室温下搅拌14小时，加入饱和NaHCO3溶液，并将水层用30ml二氯甲烷萃取。有机层用无水MgSO4干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到35mg目标化合物(产率26％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.60(s，3H)，2.62(s，3H)，3.55(s，6H)，4.20(dd，1H)，4.59(s，1H)，5.96(d，1H)，6.33(d，1H)，6.67(d，1H)，6.81-6.98(m，3H)，7.08(dd，1H)，7.31(m，1H)实施例18制备(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将391mg(1.0mmol)实施例1步骤1中获得的化合物溶解在4ml二氯甲烷中，然后向其中加入262mg(1.21mmol)二-2-吡啶基碳酸酯和12mg(0.10mmol)4-二甲基氨基吡啶。将反应物在室温下搅拌1小时，减压蒸发溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化，得到193mg目标化合物(产率47％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.26(s，3H)，3.47(s，3H)，3.53(s，3H)，4.23(br，2H)，4.57(s，1H)，5.96(d，1H)，6.01(d，1H)，6.80(t，1H)，6.99-7.26(m，4H)，7.89(s，1H)，8.10(dd，1H)，8.91(s，1H)质谱415，324，206，190
实施例19制备(2S，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将100mg(0.24mmol)实施例18制备的化合物用类似实施例5所述的方法进行反应，得到58mg目标化合物(产率63％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.54(s，3H)，3.36(br，NH2)，3.52(s，6H)，4.19(t，1H)，4.61(s，1H)，5.67(d，1H)，6.33(m，2H)，6.57(m，1H)，6.77(m，2H)，6.95(m，2H)，9.73(s，NH)质谱385(M+)，292，176，160实施例20制备(3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃<步骤1>制备(3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-[(2-氨基苯基)氨基]-2H-1-苯并吡喃将1.0g(4.53mmol)环氧化合物(3R，4R)-6-硝基-3，4-二氢-3，4-环氧-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃和0.49g(4.53mmol)1，2-苯二胺用类似实施例1步骤1中所述的方法进行反应，得到0.51g目标化合物(产率32％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.34(s，3H)，1.53(s，3H)，3.75(d，1H)，4.51(d，1H)，6.70(m，5H)，8.01(dd，1H)，8.28(s，1H)<步骤2>制备(3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将504mg(1.80mmol)上述步骤1制备的化合物用类似实施例18中所述的方法进行反应，得到410mg目标化合物(产率65％)。
1uH NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(s，3H)，1.62(s，3H)，3.59(br-s，1H-OH)，4.18(m，1H)，5.67(d，1H)，6.15(d，1H)，6.77(t，1H)，6.93(m，3H)，7.82(s，1H)，8.10(dd，1H)，(br-s，1H)实施例21制备(3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将130mg(0.37mmol)实施例20制备的化合物用类似实施例5所述的方法进行反应，得到110mg目标化合物(产率92％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.37(s，3H)，1.50(s，3H)，3.37(br-s，2H，-NH2)，4.07(br-s，1H，-OH)，5.39(d，1H)，6.31(dd，1H)，6.62(dd，1H)，6.74(d，1H)，6.91(m，2H)，7.20(d，2H)实施例22制备(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-硫代-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将300mg(0.77mmol)实施例1步骤1中制备的化合物和197mg(0.85mmol)二-2-吡啶基硫代碳酸酯以及9mg(0.08mmol)4-二甲基氨基吡啶用类似实施例18中所述的方法进行反应，得到240mg目标化合物(产率77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+1滴DMSO)δ1.65(s，3H)，3.57(s，3H)，3.60(s，3H)，4.34(t，1H)，4.69(s，1H)，6.35(d，1H)，6.90-7.15(m，4H)，7.27(m，2H)，7.71(s，1H)，8.13(dd，1H)，11.7(br，1H)质谱431(M+)，353，338，206，190实施例23制备(3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-(2，3-二氢-2-硫代-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将400mg(1.21mmol)实施例20步骤1中制备的化合物和280mg(1.21mmol)二-2-吡啶基硫代碳酸酯用类似于实施例22中所述的方法进行反应，得到250mg目标化合物(产率56％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.48(s，3H)，1.60(s，3H)，3.17(br-s，1H，OH)，4.26(m，1H)，6.28(d，1H)，6.80(d，1H)，6.96(m，4H)，7.71(s，1H)，8.11(dd，1H)，10.32(s，1H，NH)实施例24制备(3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-(2，3-二氢-2-硫代-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将145mg(0.39mmol)实施例23制备的化合物用类似实施例5所述的方法进行反应，得到115mg目标化合物(产率86％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.24(s，3H)，1.39(s，3H)，3.98(m，2H)，4.48(br-s，1H)，5.26(d，1H)，5.50(d，1H)，5.71(s，2H)，6.02(s，1H)，6.32(m，2H)，6.77(m，2H)，10.90(s，1H)质谱341，320，204，106实施例25制备(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二乙氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃<步骤1>制备(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二乙氧基甲基-2-甲基-4-[(2-氨基苯基)氨基]-2H-1-苯并吡喃将708mg(2.29mmol)环氧化合物(2S，3R，4R)-6-硝基-3，4-二氢-3，4-环氧-2-二乙氧基-2-甲基-2H-1-苯并吡喃和495mg(4.58mmol)1，2-苯二胺用类似于实施例1所述的方法进行反应，得到791mg目标化合物(产率83％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.12(t，3H)，1.20(t，3H)，1.51(s，3H)，3.62(m，2H)，3.65(br-s，2H，NH2)，3.81(m，2H)，3.92(d，1H)，4.08(m，2H，NH，OH)，4.62(s，1H)，4.69(dd，1H)，6.74-6.90(m，4H)，6.93(d，1H)，8.08(dd，1H)，8.34(d，1H)<步骤2>制备(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二乙氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将200mg(0.48mmol)上述步骤1制备的化合物用类似实施例1步骤2中所述的方法进行反应，得到51mg目标化合物(产率23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(t，3H)，1.29(t，3H)，1.63(s，3H)，3.59(m，2H)，3.67(d，1H)，3.83(m，2H)，4.22(dd，1H)，4.72(s，1H)，6.18(d，1H)，6.28(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.04(d，1H)，7.13(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.78(d，1H)，8.15(dd，1H)实施例26制备(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃<步骤1>制备(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-甲氧基甲基-2-甲基-4-[(2-氨基苯基)氨基]-2H-1-苯并吡喃将300mg(1.19mmol)环氧化合物(2S，3R，4R)-6-硝基-3，4-二氢-3，4-环氧-2-甲氧基甲基-2-甲基-2H-1-苯并吡喃和258mg(2.39mmol)1，2-苯二胺用类似实施例1步骤1中所述的方法进行反应，得到364mg目标化合物(产率85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48(s，3H)，3.38(s，3H)，3.69(dd，2H)，3.95(d，1H)，4.72(d，1H)，6.71-6.88(m，4H)，6.95(d，1H)，8.07(dd，1H)，8.29(d，1H)质谱359，296，256，119，107，80<步骤2>制备(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将279mg(0.78mmol)上述步骤1制备的化合物用类似实施例1步骤2中所述的方法进行反应，得到183mg目标化合物(产率58％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65(s，3H)，3.41(s，3H)，3.76(dd，2H)，4.26(d，1H)，6.10(d，1H)，6.30(d，1H)，6.89(d，1H)，7.03(d，1H)，7.27(m，2H)，7.73(d，1H)，8.14(dd，1H)，11.88(br-s，1H)质谱409，346，206，158，132，57实施例27制备(2S，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将141mg(0.35mmol)实施例26制备的化合物用类似实施例5所述的方法进行反应，得到38mg目标化合物(产率29％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65(s，3H)，3.34(br-s，1H)，3.44(s，3H)，3.56(d，1H)，3.89(d，1H)，4.23(d，1H)，5.84(d，1H)，6.19(d，1H)，6.49(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.77(d，1H)，6.93(t，1H)，7.09(t，1H)，7.30(d，1H)质谱379，319，287，133，121实施例28制备(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-6-甲基苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃<步骤1>制备(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-甲氧基甲基-2-甲基-4-[(2-氨基-5-甲基苯基)氨基]-2H-1-苯并吡喃将300mg(1.19mmol)环氧化合物(2S，3R，4R)-6-硝基-3，4-二氢-3，4-环氧-2-甲氧基甲基-2-甲基-2H-1-苯并吡喃和146mg(1.19mmol)3，4-二氨基甲苯用类似方法进行反应，得到目标化合物(44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(s，3H)，2.26(s，3H)，3.36(s，3H)，3.66(m，3H)，3.37(d，1H)，4.66(t，1H)，6.52-6.73(m，3H)，6.95(dd，1H)，8.04(dd，1H)，8.30(dd，1H)质谱373，310，146，133，121，83<步骤2>制备(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-6-甲基苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将144mg(0.39mmol)上述步骤1制备的化合物用类似实施例1步骤2中所述的方法进行反应，得到54mg目标化合物(产率33％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65(s，3H)，3.27(s，3H)，3.41(s，3H)，3.77(dd，2H)，4.26(dd，1H)，6.60(dd，1H)，6.16(d，1H)，7.06(m，2H)，7.16(d，1H)，7.73(d，1H)，8.13(dd，1H)质谱423，380，335，289，172，147，57实施例29制备(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-([1，3]二噁烷-2-基)-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃<步骤1>制备(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-([1，3]二噁烷-2-基)-2-甲基-4-[(2-氨基苯基)氨基]-2H-1-苯并吡喃将400mg(1.36mmol)环氧化合物(2S，3R，4R)-6-硝基-3，4-二氢-3，4-环氧-2-([1，3]二噁烷-2-基)-2-甲基-2H-1-苯并吡喃和295mg(2.73mmol)1，2-苯二胺用类似实施例1步骤1中所述的方法进行反应，得到500mg目标化合物(产率92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(d，1H)，1.50(s，3H)，2.14(m，1H)，3.35(br-s，2H)，3.81(m，2H)，3.87(br-s，1H)，4.11(m，1H)，4.19(m，2H)，4.69(d，1H)，4.85(s，1H)，6.71-6.88(m，4H)，7.00(d，1H)，8.07(dd，1H)，8.32(d，1H)<步骤2>制备(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-([1，3]二噁烷-2-基)-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将400mg(1.0mmol)上述步骤1制备的化合物用类似实施例1步骤2中所述的方法进行反应，得到269mg目标化合物(产率60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(d，1H)，1.70(s，3H)，2.22(m，1H)，3.81(m，2H)，4.25(m，3H)，4.94(s，1H)，6.27(d，1H)，6.31(d，1H)，6.91(dd，1H)，7.06(d，1H)，7.11(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.75(d，1H)，8.13(dd，1H)实施例30制备(2S，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-([1，3]二噁烷-2-基)-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将173mg(0.38mmol)实施例29制备的化合物用类似于实施例12所述的方法进行反应，得到25mg目标化合物(产率15％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(d，1H)，1.71(s，3H)，2.18(m，1H)，3.50(d，2H)，3.75(dd，1H)，3.92)dd，1H)，4.18-4.31(m，3H)，5.00(s，1H)，5.90(d，1H)，6.18(d，1H)，6.47(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.83(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.08(dd，1H)，7.23(d，1H)，11.86(br-s，1H)质谱421(M+)实施例31制备(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-([1，3]二氧戊环-2-基)-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃<步骤1>制备(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-([1，3]二氧戊环-2-基)-2-甲基-4-[(2-氨基苯基)氨基]-2H-1-苯并吡喃将417mg(1.49mmol)环氧化合物(2S，3R，4R)-6-硝基-3，4-二氢-3，4-环氧-2-([1，3]二氧戊环-2-基)-2-甲基-2H-1-苯并吡喃和323mg(3.00mmol)1，2-苯二胺用类似实施例1步骤1中所述的方法进行反应，得到596mg目标化合物(产率g7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.54(s，3H)，3.40(br-s，3H)，3.80-4.08(m，6H)，4.11(m，1H)，4.86(d，1H)，5.26(s，1H)，6.75-6.87(m，4H)，6.95(d，1H)，8.06(dd，1H)，8.27(d，1H)
<步骤2>制备(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-([1，3]二氧戊环-2-基)-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将200mg(0.52mmol)上述步骤1制备的化合物用类似实施例1步骤2中所述的方法进行反应，得到140mg目标化合物(产率62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.59(s，3H)，3.53(m，1H)，3.80(m，1H)，3.88(m，1H)，3.98(m，1H)，4.40(d，1H)，5.39(s，1H)，6.24(d，1H)，6.53(d，1H)，7.00(dd，1H)，7.08(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.33(dd，1H)，7.55(d，1H)，8.10(dd，1H)质谱437(M+)实施例32制备(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-([1，3]-5，5-二甲基二噁烷-2-基)-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃<步骤1>制备(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-([1，3]-5，5-二甲基二噁烷-2-基)-2-甲基-4-[(2-氨基苯基)氨基]-2H-1-苯并吡喃将400mg(1.24mmol)环氧化合物(2S，3R，4R)-6-硝基-3，4-二氢-3，4-环氧-2-([1，3]-5，5-二甲基二噁烷-2-基)-2-甲基-2H-1-苯并吡喃和269mg(2.49mmol)1，2-苯二胺用类似实施例1步骤1中所述的方法进行反应，得到474mg目标化合物(产率89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.75(s，3H)，1.19(s，3H)，1.54(s，3H)，3.36(br-s，2H)，3.48(m，2H)，3.71(m，2H)，3.78(br-s，1H)，3.91(br-s，1H)，4.14(d，1H)，4.70(br-s，1H)，4.75(s，1H)，6.71-6.88(m，4H)，7.00(d，1H)，8.08(dd，1H)，8.33(d，1H)<步骤2>制备(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-([1，3]-5，5-二甲基二噁烷-2-基)-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃将200mg(0.47mmol)上述步骤1制备的化合物用类似实施例1步骤2中所述的方法进行反应，得到178mg目标化合物(产率79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77(s，3H)，1.33(s，3H)，1.72(s，3H)，3.46(d，1H)，3.52(d，1H)，3.64(br-s，1H)，3.76(d，2H)，4.26(d，1H)，4.83(s，1H)，6.28(d，1H)，6.31(d，1H)，6.91(dd，1H)，7.10(m，2H)，7.34(d，1H)，7.76(d，1H)，8.13(dd，1H)质谱479(M+)进行以下实验是为了研究<式1>表示的本发明化合物的药理学活性。
实验1对从大白鼠离体的血管的血管舒张效果为了研究<式1>表示的化合物对血管的血管舒张效果，进行如下实验。
通过打击枕部将大白鼠(350～450g；Korea Research Institute ofChemical Technology实验动物组)击昏，断颈处死，并且进行胸廓切开术。在快速取出后，将胸主动脉剥去脂肪组织并切成3mm宽的主动脉环。将主动脉用在改进的Krebs Henseleit缓冲液(生理盐溶液)中浸湿的棉棒轻柔摩擦，以除去内上皮层。在悬挂在含有生理缓冲液的器官浴中的同时，让血管平滑肌在2g静止张力下平衡，在37℃下坚持1小时进行稳定，供应由95％O2/5％CO2组成的碳合气(carbogen)。此后，将血管平滑肌用10-5M脱羟肾上腺素收缩，并用生理盐水溶液洗涤几次。重复该程序以确保血管平滑肌的稳定的反应性，以重复收缩/松弛。
此后，供应3×10-6M甲氧明以引起血管平滑肌强烈收缩。当甲氧明诱导的血管收缩达到并保持在最大值时，将测试化合物和对照物分别以1、3、10和30μM的浓度渐增地加入到器官浴中，以检查血管舒张效果。使用已知的具有强血管舒张效果的第一代KATP开启剂，色满卡林和BMS-180448(<式2>化合物)，作为对照物。
计算药物加入产生的收缩和甲氧明引起的最大收缩相比较的变化比率，作出浓度-松弛响应曲线。通过最小线性回归分析，获得每种药物的IC50，即血管组织松弛到最大收缩50％程度时的药物浓度。结果显示在下面表1中。
<表1>
<式1>化合物的血管舒张效果
如上面表1所示，表示强血管舒张效果的色满卡林对用甲氧明(3μM)收缩的离体大鼠主动脉显示出的IC50为0.067μM，而BMS-180448的IC50为1.38μM，其血管舒张效果比色满卡林弱20倍。另一方面，实施例1化合物的IC50为50.1μM，显示出比用作对照物的常规KATP开启剂，BMS-180448弱36倍的血管舒张效果。实施例20的化合物也显示出比BMS-180448弱10倍的血管舒张效果。
色满卡林或BMS-180448通过作用于心脏中的KATP而保护心脏，并且通过作用于冠状和外周血管中的KATP扩张血管而降低血压。降压作用由于在冠状动脉灌注压下减小，可能掩盖任何心脏保护效果，因而限制用于治疗心肌缺血。因此，本发明的化合物由于它们的弱血管舒张活性而更加适宜用作心脏保护试剂。
此外，本发明的化合物在具有弱血管舒张效果下，还具有增强的心脏保护功能。
实验2对大白鼠的离体缺血心脏模型的心脏保护效果确认<式1>化合物对缺血心脏具有保护效果(抗缺血作用)的实验是以如下方式完成的。
将100mg/kg戊巴比妥钠注射到雄性大白鼠(300～450g；KoreaResearch Institute of Chemical Technology实验动物组)的腹腔中将它们麻醉。然后，在取出心脏前静脉注射1000U/kg肝素。具体而言，将套管(PE240)插入气管中，并使用啮齿动物呼吸器对大鼠进行人工呼吸。在这样的条件下，将主动脉套管插入主动脉，并在逆向灌注下取出心脏。将取出的心脏迅速悬挂在Langendorff装置上，并除去心脏上不必要的组织。用37℃的95％ O2/5％ CO2饱和的改进Krebs-Henseleit碳酸氢盐缓冲液(组成<mM/L>116 NaCl，4.7 KCl，1.1 MgSO4，1.17 KH2PO4，24.9 NaHCO3，2.52 CaCl2，8.32葡萄糖，2.0丙酮酸盐)，在静压(85mmHg)下引起灌注。将金属套管通过肺静脉插入左心室，该金属套管上连接有装有乙醇-蒸馏水混合物(1∶1体积/体积)的乳胶气球。然后，使用压力转换器转换通过气球传递的左心室压，并使用等容放大器(Plugsys桥式放大器)将其放大。然后，用记录仪(Linearcorder mark 8 WR 3500)记录压力。其后，将心脏稳定15分钟。然后，给出5mmHg的左心室舒张末压(LVEDP)，并且在整个实验中保持这样的气球体积。
测量基准心脏收缩功能、心率(HR)和冠状血流量(CF)。心脏收缩功能是通过从LVEDP(左心室舒张末压)中减去LVSP(左心室收缩峰压)，得到LVDP(左心室膨胀压)而计算的。通过将HR乘以LVDP计算二重积RPP(心率-压力乘积)(DP)，该参数是用于间接评估Langendorff心脏中心脏性能的另一重要参数，Langendorff心脏的心输出量不能用普通方法测量。在整个实验中，使用安装在主动脉套管中的具有电磁流量计的冠状动脉血流探测器(直径1.0mm)，测量总的冠状动脉血流量。将心脏浸泡在37℃的生理盐水溶液中，向其中持续供应95％O2/5％CO2，从而稳定地维持心脏的温度。在稳定15分钟后，将心脏用单独的赋形剂(0.04％DMSO)或者本发明的化合物或者置于赋形剂中的对照物预处理10分钟。其后，重复测量心脏收缩功能、HR和CF。通过完全切断灌输液30分钟造成全缺血(Globalischemia)。以在全缺血过程中至挛缩的时间(TTC，分钟)确定缺血的严重性，其中观察EDP中第一个5mmHg增加。然后，心脏被再灌注，并在30分钟后，重复测量收缩功能(LVDP、HR和CF)。在再灌注完成30分钟后，用试剂盒测量LDH(乳酸脱氢酶)，作为细胞成活力丧失的一个灵敏指数。结果显示于表2中。
<表2>
大鼠缺血心脏模型中的心脏保护效果
在赋形剂处理组中，如上所示，收缩功能指数—再灌注DP(LVDP×HR)降低到处理前DP的15.8％，EDP从5mmHg增加到45.1mmHg，而TTC为19.8分钟，再灌注LDH释放为31.3单位/g。
在BMS-180448处理组中，再灌注收缩功能(DP，LVDP×HR)为处理前DP的67.6％，与赋形剂处理组相比有明显改善。EDP为16.5mmHg，明显低于对照，TTC为27.8分钟，比对照延长，再灌注LDH释放为17.2单位/g，比对照减少。因而，在BMS-180448处理组中，所有参数都显示对缺血心脏有明显的保护作用。
当只是在基于这些参数的抗缺血效果、心脏收缩功能、EDP、TTC和LDH释放方面进行对比时，本发明的化合物类似或优于BMS-180448。但是，由于本发明化合物具有明显低于BMS-180448剂量的促血管舒张作用，因此它们在心脏选择性抗缺血活性方面更优于传统药物。特别是，实施例1的化合物显示了良好的心脏保护效果，其收缩功能(LVDP×HR)被改善到处理前指数的68.8％，并且在非常低的血管舒张活性(IC50＝50.1μM)下，EDP为20.3mmHg，TTC为23.2分钟，再灌注LDH释放为8.1单位/g。故该化合物显示出远好于BMS-180448的血管舒张的心脏选择性。因此，本发明的化合物由于它们优异的选择性和对缺血心血管疾病的保护作用，能够用于治疗缺血性心脏病。此外，这些化合物还可用作缺血大脑和由缺血-再灌引起的视网膜细胞损伤或者储藏器官的保护剂。
实验3大鼠急性口服毒性试验进行以下实验以验证<式1>化合物在大鼠中是否具有急性毒性。
在急性毒性试验中使用6-周龄SPF SD系大鼠。将实施例1制备的化合物悬浮在0.5％甲基纤维素溶液中，并且对每组中的2只大鼠以1g/kg/15ml的剂量一次口服给药。观察大鼠的死亡、临床症状和体重变化，并且进行血液学测试和血液生化测试，在尸体解剖中用眼检查胸腔和腹腔的肠胃器官的任何异常征兆。
结果显示测试化合物没有引起大鼠的任何特殊的临床症状、体重变化或者死亡。在血液学测试、血液生化测试和尸体解剖中没有观察到变化。由于用于该实验的化合物直至2g/kg的剂量也没有造成大鼠的任何毒性变化，其对大鼠的LD50的估计值远大于2g/kg，因此这些化合物被评估为安全物质。
工业适用性如此前所解释，<式1>表示的本发明化合物在由于其弱血管舒张活性而不降低血压的情况下，对缺血/再灌损伤具有优异的心脏保护作用。因此，含有<式1>表示的苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物或其药用盐的药物组合物能够用作缺血-再灌相关损伤或疾病的保护或治疗药，即这些化合物不仅可用于治疗缺血性心脏病，如心肌梗死、不稳定心绞痛等，还可以保护心脏免受血栓溶解疗法或再灌注疗法引起的损伤，所述的再灌注疗法如PTCA(经皮经管冠状动脉成形术)和CABG(冠状动脉旁路移植术)，以及保护缺血-再灌相关的组织，如神经细胞、脑、视网膜细胞、储藏器官等。
本领域的技术人员将理解，上面说明书中公开的概念和具体实施方案可易于用作改进或设计其它实施方案以达到本发明相同目的的基础。本领域的技术人员还将理解这样的等价实施方案并没有偏离如后附权利要求所述的本发明的精神和范围。
权利要求
1.一种<式1>表示的苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物<式1> 其中，X是O、S或NCN；R1是NO2、NH2、H、CN、NHCOCH3、NHCOCF3或NHSO2CH3；R2是 CH2ORa或CH3，其中，Ra是C1～C4直链或支链烷基；Z是C2～C6直链或支链烷基；R3是OH或OCOCH3；R4是C1～C4直链或支链烷基；R5和R6独立地为H、C1～C4直链或支链烷基、烷氧基或卤素；且*表示手性碳，或其药用盐。
2.根据权利要求1的苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物，其选自1)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；2)(2R，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；3)(2S，3S，4R)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；4)(2R，3S，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；5)(2S，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；6)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-3-甲基-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；7)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-5，6-二甲基-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；8)(2S，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-5，6-二甲基-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；9)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-3，5，6-三甲基-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；10)(2S，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-3，5，6-三甲基-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；11)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-乙酰氧基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；12)(2S，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-乙酰氧基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；13)(2S，3R，4S)-6-乙酰氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；14)(2S，3R，4S)-6-乙酰氨基-3，4-二氢-3-乙酰氧基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；15)(2S，3R，4S)-6-苯甲酰氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；16)(2S，3R，4S)-6-(三氟乙酰基)氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；17)(2S，3R，4S)-6-甲磺酰氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；18)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；19)(2S，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；20)(3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；21)(3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；22)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-硫代-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；23)(3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-(2，3-二氢-2-硫代-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；24)(3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-(2，3-二氢-2-硫代-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；25)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-二乙氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；26)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；27)(2S，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；28)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-甲氧基甲基-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-6-甲基苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；29)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-([1，3]二噁烷-2-基)-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；30)(2S，3R，4S)-6-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2-([1，3]二噁烷-2-基)-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；31)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-([1，3]二氧戊环-2-基)-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃；和32)(2S，3R，4S)-6-硝基-3，4-二氢-3-羟基-2-([1，3]-5，5-二甲基二噁烷-2-基)-2-甲基-4-(2，3-二氢-2-氰基亚氨基-1H-苯并咪唑-1-基)-2H-1-苯并吡喃，或它们的药用盐。
3.一种用于预防或治疗心肌梗死、不稳定心绞痛或心力衰竭的心脏保护剂，其含有根据权利要求1的苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物或其药用盐作为有效成分。
4.一种预防或治疗药，其含有根据权利要求1的苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物或其药用盐作为有效成分，用于由溶解血栓或类似PTCA(经皮经管冠状动脉成形术)和CABG(冠状动脉旁路移植术)的再灌注疗法造成的缺血/再灌相关疾病，心肌收缩性的降低，心肌损伤，能量代谢的变化和认知能力下降。
5.一种药物组合物，其含有根据权利要求1的苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物或其药用盐作为有效成分，用于保护缺血/再灌相关的脑损伤、视网膜细胞或储藏器官。
6.一种药物组合物，其含有根据权利要求1的苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物或其药用盐作为有效成分，用于保护诸如心、肾、肝的储藏器官和组织。
全文摘要
本发明涉及苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物或其药用盐，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。(式1)表示的苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物具有在不产生类似血管舒张的副作用的情况下保护心脏免受缺血－再灌伤害的功能，因此含有本发明苯并咪唑衍生物取代的苯并吡喃衍生物或其药用盐作为有效成分的药物组合物能够有效地用于保护受缺血－再灌影响的组织，例如用于保护心、神经细胞、脑、视网膜细胞、储藏器官等，并且用于治疗由缺血－再灌引起的疾病。
文档编号C07D405/14GK1795189SQ200480014727
公开日2006年6月28日 申请日期2004年5月28日 优先权日2003年5月28日
发明者林弘, 李东厦, 金善玉, 柳圣殷, 李圭亮, 李仙卿, 徐知希, 金洛贞, 黄仙庚, 金泰美, 李柄皓, 徐浩源 申请人:东部韩农化学株式会社