专利名称：用于治疗糖尿病的n－(((((1,3－噻唑－2－基)氨基)羰基)苯基)磺酰基)苯丙氨酸衍生 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗糖尿病的取代苯基链烷酸。更具体地，本发明涉及能够抑制为胰岛素信号途径的负调节物的蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)并改进胰岛素敏感性的化合物。
背景技术：
蛋白酪氨酸磷酸酶是一大类使与多种调节过程有关的底物脱去磷酸的跨膜或胞内酶(Fischer等人，1991，Science 253401-406)。蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)是一种近似50kd的细胞内蛋白，其在各种人类组织中大量存在(Charbonneau等人，1989，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 865252-5256；Goldstein，1993，Receptor 31-15)。
确定哪些蛋白是PTP-1B的底物是人们相当关注的。一种引起特别关注的底物是胰岛素受体。胰岛素与其受体的结合导致结构域的自磷酸化。这引起胰岛素受体酪氨酸激酶的活化，其使各种进一步向下游传递胰岛素信号以介导胰岛素的各种生物作用的胰岛素受体底物(IRS)蛋白磷酸化。
Seely等人，1996，Diabetes 451379-1385(“Seely”)在体外研究了PTP-1B和胰岛素受体的关系。Seely构建了在PTP-1B的催化结构域上具有点突变的PTP-1B的谷胱甘肽S-转移酶(GST)融合蛋白。尽管该融合蛋白没有催化活性，但它能够与胰岛素受体结合，这从提纯的受体制剂和从源自表达胰岛素受体的细胞的全细胞溶解物中沉淀胰岛素受体的能力得到证实。
Ahmad等人，1995，J.Biol.Chem.27020503-20508使用渗透加载将PTP-1B中和抗体引入到大鼠KRC-7肝癌细胞中。抗体在细胞中的存在导致胰岛素激发的DNA合成和磷脂酰肌醇3’激酶活性分别增加42％和38％。在加载抗体的细胞中，胰岛素受体自磷酸化和胰岛素受体底物-1酪氨酸磷酸化分别增加了2.2倍和2.0倍。加载抗体的细胞还显示出胰岛素激发的胰岛素受体激酶对于外源肽底物的活性增加了57％。
Kennedy等人，1999，Science 2831544-1548指出，蛋白酪氨酸磷酸酶PTP-1B是胰岛素信号传导途径的负调节物，表明该酶的抑制剂有利于II型糖尿病的治疗，II型糖尿病看来与胰岛素信号转导早期进程中的缺陷有关，而并非胰岛素受体本身的结构缺陷。(J.M.Olefsky，W.T.Garvey，R.R.Henry，D.Brillon，S.Matthai和G R.Freidenberg，G.R.(1988).)非胰岛素依赖的(II型)糖尿病中胰岛素抵抗的细胞机理。(Am.J.Med.85Suppl.5A，86-105)提高胰岛素敏感性的药物与使用磺酰脲的传统NIDDM疗法相比具有几个优点，该传统疗法并没有减轻胰岛素抵抗，而是通过增加胰岛素分泌而补偿。
因此，PTP-1B抑制剂可用于控制或治疗II型糖尿病，提高葡萄糖耐受性，并提高对其有需要的患者的胰岛素敏感性。这些化合物还可用于治疗或控制其它PTP-1B介导的疾病，例如癌症、神经变性疾病等的治疗。
发明内容
在广义的方面，本发明包括以下所示结构式(I)的化合物、含有该化合物的药物组合物和使用这些化合物或组合物治疗糖尿病的方法。
一方面，本发明包括结构式如下的化合物及其药物可接受的盐， 其中，n为0、1、2或3；各R1独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基或C3-C6烯基；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)NH2、-(C1-C4)烷基-C(O)NH(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)N(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-S(O)b-(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-杂环烷基、-(C1-C4)烷基-杂芳基，其中杂环烷基基团可以任选地稠合在苯环上，其中杂环烷基部分、苯基部分或二者均可任选地被共计1、2、3或4个基团所取代，所述取代基独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基；其中b为0、1或2；R3为H或-CO2R1，R20、R21、R22和R23独立地选自H、芳烷氧基、芳烷基、卤、烷基、OH、烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-芳基、-N(C1-C4烷基)C(O)芳基、-NHC(O)芳基、NH芳基烷基、NHC(O)-(C1-C4)烷基-芳基、N(C1-C4)烷基C(O)-(C1-C4烷基)-芳基、N(C1-C4)烷基-芳基、-NHSO2-芳基、-N(C1-C4烷基)SO2芳基或-N(C1-C4烷基)芳基烷基，其中芳基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、卤代烷基、卤代烷氧基的基团取代；L为-SO2NH-、-SO2N(C1-C4)烷基-、-NHSO2-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C4)烷基-、-SO2-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)-、-NH-、-N(C1-C4)烷基-，其中烷基任选地用苯基取代，该苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；L2为键或-C(O)NR9-、-N(R9)C(O)-、-(C1-C4)烷基-C(O)NR9-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-、-N(R9)-、-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-或-(C1-C4)烷基-N(R9)-，R9为H、任选地用CO2H取代的C1-C6烷基、-SO2芳基、芳基烷基所，其中芳基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；L3为键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、烯基、C(O)；A环为苯基、萘基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、二氢吡唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、萘基、喹唑啉基、苯并[b]噻吩、咪唑基、异噻唑基、吡咯基、呃唑基、三唑基，其每一个任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基、NO2、CN、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；Q为H、芳基、-芳基-羰基-芳基、-芳基-烷基-芳基、-芳基-杂芳基、-芳基-杂环烷基、-杂芳基杂芳基-烷基-芳基、-杂环烷基、C1-C6烷基、卤、卤代烷氧基、卤代烷基或烷氧羰基，其中上述环状基团任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、卤代烷基、卤代烷氧基、NR6R7或苯基的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、烷酰基、芳基烷酰基、烷氧羰基、芳基烷氧羰基、杂芳基羰基、杂芳基、杂环烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基或-SO2-芳基，其中环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代，并且Z为无、H、-NHC(O)芳基、-N(C1-C4烷基)C(O)芳基或苯基，其中苯基任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、卤代烷基、卤代烷氧基或NO2的基团取代，或者Z为-NHC(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基、-N(C1-C4)烷基C(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基；如果L2为键时，则A环不是苯基。
结构式I的化合物与PTP-1B结合。优选地，相互作用导致酶的抑制。
本发明还包括用于制造本发明的化合物的中间体。
本发明还提供包括结构式I的化合物或盐和至少一种药物可接受的载体、溶剂、佐剂或稀释剂的药物组合物。
本发明进一步提供为需要这种治疗的患者治疗疾病的方法，包括给予结构式I的化合物或药物可接受的盐或者包括结构式1的化合物或盐的药物组合物。
另一方面，本发明提供包括给予治疗有效量的结构式I的化合物的抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的方法。
另一方面，本发明提供包括给予治疗有效量的结构式I的化合物的治疗与胰岛素抵抗或高血糖有关的代谢紊乱的方法。
本发明还提供了根据结构式I的化合物或盐在药物制造上的用途。
本发明还提供了本发明化合物的制备方法以及这些方法中所使用的中间体。
本发明还提供了用于I型和II型糖尿病的联合治疗的方法和组合物。在这些实施方式中，本发明提供了配方和药物组合物，以及用结构式I的PTP酶抑制剂加上下文将更详细公开的另外的化合物和药物治疗I型和II型糖尿病的方法。在这些实施方式中，本发明的方法可以包括I型和II型糖尿病的治疗方法，其中将结构式I的PTP酶抑制剂与药物有效量的所述其它化合物和药物配制。在另外可选的实施方式中，本发明对于I型和II型糖尿病的治疗方法包括将本文所公开的发明的结构式I的PTP酶抑制剂与治疗有效量的所述其它化合物和药物伴随、同时或一起给药。
具体实施例方式
优选的一类结构式I的化合物是结构式I-1的化合物，其中，R1为H、C1-C6烷基、苄基或烯丙基；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)NH2、-(C1-C4)烷基-C(O)NH(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)N(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-S(O)b-(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-吡啶基、-(C1-C4)烷基-哌啶基、-(C1-C4)烷基-吡咯烷基或-(C1-C4)烷基-四氢呋喃基，其中杂环烷基任选地稠合到苯环上，并且其中杂环烷基部分、苯基部分或二者均任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基的基团取代；其中b为0、1或2；A环为噻唑基、吡唑基、二氢吡唑基、苯并呋喃基、咪唑基、异噻唑基、吡咯基、呃唑基、嘧啶基或三唑基，其每一个任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；Q为H、苯基、萘基、-苯基-羰基-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-吡啶基、-苯基-嘧啶基、-苯基-呃唑基、-苯基-噻唑基、-苯基-咪唑基、-苯基-吡咯基、-苯基-哌啶基、-苯基-吡咯烷基、-苯基-哌嗪基、-苯基-吗啉基、-苯基-硫代吗啉基、-苯基-硫代吗啉基二氧化物、-苯基-、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯基、咪唑基、-吡啶基-(C1-C4)烷基-苯基、-嘧啶基-(C1-C4)烷基-苯基、吗啉基、硫代吗啉基、二苯并呋喃基、硫代吗啉基二氧化物、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-C6烷基、卤、卤代烷氧基、卤代烷基或C1-C6烷氧羰基，其中上述环状基团任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、卤代烷基、卤代烷氧基、NR6R7或苯基的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基、C1-C6烷氧羰基、苯基(C1-C6)烷氧羰基、吡啶基羰基、呋喃基羰基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基或-SO2-苯基，其中环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代，并且Z为H、无、-NHC(O)苯基、-NHC(O)萘基、-N(C1-C4烷基)C(O)苯基、-N(C1-C4烷基)C(O)萘基、萘基或苯基，其中苯基任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或NO2，或者Z为-NHC(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基或-N(C1-C4)烷基C(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基的基团取代。
特别优选的结构式I的化合物是R1为H的化合物。R1基团为C1-C6烷基、苄基和烯丙基的结构式I的化合物优选作为中间体。
优选的结构式I-1的化合物包括结构式I-2的化合物，其中L为-SO2NH-、-SO2N(C1-C4)烷基-、-NHSO2-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C4)烷基-、-SO2-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)-、-NH-或-N(C1-C4)烷基-，其中烷基任选地用苯基取代，该苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代；L2为键或-C(O)NR9-、-N(R9)C(O)-、-(C1-C4)烷基-C(O)NR9-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-、-N(R9)-、-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-O-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-O-或-(C1-C4)烷基-N(R9)-，R9为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、葸基(C1-C4)烷基，其中苯基基团任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代；L3为键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、C(O)；并且R20、R21、R22和R23独立地选自H、苯基(C1-C4)烷氧基、苯基(C1-C4)烷基、卤、烷基、OH、烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH--苯基、-NHC(O)-(C1-C4)烷基-苯基、-N(C1-C4烷基)C(O)-(C1-C4)烷基-苯基、N(C1-C4)烷基-苯基、-NHSO2-苯基、-N(C1-C4烷基)SO2苯基、NH苄基或-N(C1-C6)烷基苄基，其中苯基和萘基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代。
结构式I-2的优选化合物包括结构式I-3的化合物，其中L为-SO2NH-、-SO2N(C1-C4)烷基-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C4)烷基-、-NH-或-N(C1-C4)烷基-，其中烷基任选地用苯基取代，该苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代；L2为键或-C(O)NR9-、-N(R9)C(O)-、-(C1-C4)烷基-C(O)NR9-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-、-N(R9)-、-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-O-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-O-或-(C1-C4)烷基-N(R9)-，R9为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、苯基(C1-C4)烷基，其中苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代；L3为键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、-C(O)-；R1为H、C1-C6烷基、苄基或烯丙基；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)NH2、-(C1-C4)烷基-C(O)NH(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)N(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-S(O)b-(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-哌啶基、-(C1-C4)烷基-吡咯烷基，其中杂环烷基任选地稠合到苯环上，并且其中杂环烷基部分、苯基部分或二者任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基的基团取代；其中b为0、1或2；R3为H；R20、R21、R22和R23独立地选自H、苯基(C1-C4)烷氧基、苯基(C1-C4)烷基、卤、烷基、OH、烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-苯基、N(C1-C4)烷基-苯基、NH苄基或-N(C1-C6)烷基苄基，其中苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代；A环为噻唑基、吡唑基、二氢吡唑基、苯并呋喃基、咪唑基、异噻唑基、吡咯基、呃唑基、嘧啶基或三唑基，其每一个任选地用1或2个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；Q为H、苯基、萘基、-苯基-羰基-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-吡啶基、-苯基-嘧啶基、-苯基-吡咯基、-苯基-哌啶基、-苯基-吡咯烷基、-苯基-哌嗪基、-苯基-、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、-吡啶基-(C1-C4)烷基-苯基、咪唑烷基、二苯并呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-C6烷基、卤、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C6烷氧羰基，其中上述环状基团任选地被1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NR6R7或苯基的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基、C1-C6烷氧羰基、苯基(C1-C6)烷氧羰基、吡啶基羰基或-SO2-苯基，其中环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代，并且Z为H、无、-NHC(O)苯基、-NHC(O)萘基、-N(C1-C4烷基)C(O)苯基、-N(C1-C4烷基)C(O)萘基、萘基或苯基，其中苯基任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或NO2的基团取代，或者Z为-NHC(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基或-N(C1-C4)烷基C(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基。优选的结构式I-3的化合物或盐包括结构式II的化合物 其中，R1为H、C1-C4烷基或苄基；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、-(C1-C4)烷基-哌啶基、-(C1-C4)烷基-吡咯烷基，其中杂环烷基任选地稠合到苯环上，并且其中杂环烷基部分、苯基部分或二者任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代；R10为H、C1-C6烷基，其中烷基任选地用苯基取代，该苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代；并且R20和R21独立地选自H、苄氧基、苄基、卤、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-苯基、N(C1-C4)烷基-苯基、NH苄基或-N(C1-C6)烷基苄基，其中苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代。
结构式II的优选化合物包括结构式II-1的化合物，即这样的化合物，其中L2为键或-C(O)NR9-、-N(R9)C(O)-、-(C1-C4)烷基-C(O)NR9-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-、-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-、-N(R9)-、-N(R9)-(C1-C4)烷基-或-(C1-C4)烷基-N(R9)-，R9为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、苄基、苯乙基、萘基-CH2-、蒽基-CH2-，其中苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代；L3为键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、-C(O)-；A环为噻唑基、吡唑基、二氢吡唑基、苯并呋喃基、咪唑基、异噻唑基、吡咯基、嘧啶基或呃唑基，其每一个任选地用1或2个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；Q为H、苯基、萘基、-苯基-羰基-苯基、-苯基-吡啶基、-苯基-哌啶基、-苯基-吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、二苯并呋喃基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-C6烷基、卤、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C6烷氧羰基，其中上述环状基团任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或NR6R7的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C4)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C4)烷酰基、C1-C6烷氧羰基、苯基(C1-C4)烷氧羰基、吡啶基羰基或-SO2-苯基，其中环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代，并且Z为H、无、-NHC(O)苯基、-NHC(O)萘基、-N(C1-C4烷基)C(O)苯基、-N(C1-C4烷基)C(O)萘基、萘基或苯基，其中苯基任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或NO2的基团取代，或者
Z为-NHC(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基或-N(C1-C4)烷基C(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基。
结构式II-1的其它化合物包括结构式II-2的化合物，即这样的化合物，其中R1为H、C1-C4烷基或苄基；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、C1-C6烷基，其中苯基部分或二者任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、CF3或OCF3的基团取代，并且R10为H、C1-C4烷基，其中烷基任选地用苯基取代，该苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代；并且R20和R21独立地选自H、卤、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，L2为键或-C(O)NR9-、-N(R9)C(O)-、-(C1-C4)烷基-C(O)NR9-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-、-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-、-N(R9)-、-N(R9)-(C1-C4)烷基-或-(C1-C4)烷基-N(R9)-，R9为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、苄基、苯乙基，其中苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代；L3为键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-或-C(O)-；A环为噻唑基、吡唑基、二氢吡唑基、苯并呋喃基、咪唑基、异噻唑基、吡咯基、嘧啶基或呃唑基，其每一个任选地用1或2个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；Q为H、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-C6烷基、卤、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2卤代烷基或C1-C6烷氧羰基，其中上述环状基团任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或NR6R7的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C4)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C4)烷酰基，其中苯基任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代，并且Z为H、无、-NHC(O)苯基、-N(C1-C4烷基)C(O)苯基、或苯基，其中苯基任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或NO2的基团取代，或者Z为-NHC(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基或-N(C1-C4)烷基C(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基。
结构式II-2的优选化合物包括结构式II-3的化合物，即这样的化合物，其中R1为H或C1-C4烷基；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、C1-C6烷基，其中苯基部分或二者任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-SO2-(C1-C4)烷基的基团取代；R10为H、C1-C4烷基，其中烷基任选地用苯基取代，该苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、CF3或OCF3的基团取代；并且R20和R21中的至少一个为H，同时另外一个为H、卤、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，L2为键或-C(O)NR9-、-N(R9)C(O)-、-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-、-N(R9)-、-N(R9)-(C1-C4)烷基-或-(C1-C4)烷基-N(R9)-，R9为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、苄基、苯乙基，其中苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代；L3为键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-或-C(O)-；A环为噻唑基、吡唑基、二氢吡唑基、苯并呋喃基、咪唑基、异噻唑基、吡咯基、嘧啶基或呃唑基，其每一个任选地用1或2个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；
Q为H、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其每一个任选地用1、2、3、4或5个基团取代，所述取代基独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、CF3、OCF3或NR6R7；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C4)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C4)烷酰基，其中苯基基团可任选地被1、2、3或4个基团取代，所述取代基独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3，并且Z为H、无、-NHC(O)苯基、-N(C1-C4烷基)C(O)苯基、或苯基，其中苯基任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C2卤代烷基(在一方面，CF3)、C1-C2卤代烷氧基(在一方面，OCF3)或NO2的基团取代，或者Z为-NHC(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基或-N(C1-C4)烷基C(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基。
结构式II-3的优选化合物包括结构式II-4的化合物，即这样的化合物，其中L2为键或-NR9-；其中R9为H、C1-C6烷基或苄基；R2为苯基、苄基、苯乙基或C1-C6烷基，其中苯基部分任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-SO2-(C1-C4)烷基的基团取代；Q为苯基或吡啶基，其每一个任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、CF3、OCF3或NR6R7的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C4)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C4)烷酰基，其中苯基任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代，并且Z为H、无或任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或NO2的基团取代的苯基。
结构式II-4的优选化合物包括结构式II-5的化合物，即这样的化合物，其中A环为吡唑基、二氢吡唑基、噻唑基或嘧啶基，其每一个任选地用1或2个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代。在优选实施方式中，A环未被取代，或者用至少一个卤取代。
优选的结构式II-5的化合物包括结构式II-6的化合物，即这样的化合物，其中R10为H或C1-C4烷基；L3为键或-(C1-C4)烷基-。更优选地，R10为H或甲基。
另一方面，本发明提供结构式II-6-a的化合物，即其中A环为每一个均为未取代的吡唑基、二氢吡唑基、噻唑基或嘧啶基，这样的结构式II-5或II-6的化合物。
又一方面，本发明提供结构式II-6-b的化合物，即其中R1为H的结构式II-5、II-6或II-6-a的化合物。
又一方面，本发明提供了结构式II-6-c的化合物，即其中L3为键，并且L2为键的结构式II-5、II-6、II-6-a或II-6-b的化合物。
又一方面，本发明提供结构式II-6-d的化合物，即其中A为吡唑基或噻唑基的结构式II-6-c或II-6-b的化合物。
又一方面，本发明提供结构式II-6-e的化合物，即其中Z不存在的结构式II-4、II-5、II-6、II-6-a、II-6-b、II-6-c或II-6-d的化合物。
另一方面，本发明提供结构式II-6-f的化合物，即其中Z为苯基的结构式II-4、II-5、II-6、II-6-a、II-6-b、II-6-c或II-6-d的化合物，该苯基任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基(另一方面，C1-C4烷基)、C1-C6烷氧基(另一方面，C1-C4烷氧基)、卤、C1-C2卤代烷基(一方面，CF3)、C1-C2卤代烷氧基(一方面，OCF3)或NO2的基团取代。另一方面，该苯基任选地用仅仅三个取代基取代。又一方面，苯基是单基取代。另外又一方面，苯环未被取代。
又一方面，本发明提供结构式II-6-g的化合物，即其中Q为苯基的结构式II-4、II-5、II-6、II-6-a、II-6-b、II-6-c、或II-6-d、II-6-e或II-6-f的化合物，该苯基任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、CF3、OCF3或NR6R7的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C4)烷基、C2-C6烷酰基或苯基(C1-C4)烷酰基，其中苯基任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
又一方面，本发明提供结构式II-6-h的化合物，即其中Q为苯基的结构式II-4、II-5、II-6、II-6-a、II-6-b、II-6-c或II-6-d、II-6-e、II-6-f或II-6-g的化合物，该苯基任选地用1、2或3个独立地为C1-C6烷氧羰基(另一方面，C1-C4烷氧羰基)、C1-C6烷基(另一方面，C1-C4烷基)、C1-C6烷氧基(另一方面，C1-C4烷氧基)、卤、CF3或OCF3的基团取代。
又一方面，本发明提供了结构式II-6-i的化合物，即其中Q为苯基的结构式II-4、II-5、II-6、II-6-a、II-6-b、II-6-c或II-6-d、II-6-e、II-6-f或II-6-g的化合物，该苯基任选地用1、2或3个独立地为C1-C6烷氧羰基(另一方面，C1-C4烷氧羰基)、C1-C6烷基(另一方面，C1-C4烷基)、C1-C6烷氧基(另一方面，C1-C4烷氧基)、卤、CF3、OCF3或NR6R7的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基(另一方面，C1-C4烷基)、苯基(C1-C2)烷基、C2-C6烷酰基或苯基(C1-C2)烷酰基，其中苯基任选地用1、2、或3个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
又一方面，本发明提供结构式II-6-j的化合物，即其中Q为吡啶基的结构式II-4、II-5、II-6、II-6-a、II-6-b、II-6-c或II-6-d、II-6-e或II-6-f的化合物，该吡啶基任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、CF3、OCF3或NR6R7的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C4)烷基、C2-C6烷酰基或苯基(C1-C4)烷酰基，其中苯基任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
又一方面，本发明提供结构式II-6-k的化合物，即其中Q为吡啶基的结构式II-4、II-5、II-6、II-6-a、II-6-b、II-6-c或II-6-d、II-6-e、II-6-f或II-6-j的化合物，该吡啶基任选地用1、2或3个独立地为C1-C6烷氧羰基(另一方面，C1-C4烷氧羰基)、C1-C6烷基(另一方面，C1-C4烷基)、C1-C6烷氧基(另一方面，C1-C4烷氧基)、卤、CF3或OCF3的基团取代。
又一方面，本发明提供结构式II-6-1的化合物，即其中Q为吡啶基的结构式II-4、II-5、II-6、II-6-a、II-6-b、II-6-c或II-6-d、H-6-e、II-6-f或II-6-j的化合物，该吡啶基任选地用1、2或3个独立地为C1-C6烷氧羰基(另一方面，C1-C4烷氧羰基)、C1-C6烷基(另一方面，C1-C4烷基)、C1-C6烷氧基(另一方面，C1-C4烷氧基)、卤、CF3、OCF3或NR6R7的基团取代；其中R6和R7独立地为HC1-C6烷基(另一方面，C1-C4烷基)、苯基(C1-C2)烷基、C2-C6烷酰基或苯基(C1-C2)烷酰基，其中苯基任选地用1、2、或3个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
其它优选的结构式II-4的化合物包括结构式II-7的化合物，即这样的化合物，其中n为0、1、2或3；R1为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基或C3-C6烯基；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)NH2、-(C1-C4)烷基-C(O)NH(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)N(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-S(O)b-(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-吡啶基、-(C1-C4)烷基-哌啶基、-(C1-C4)烷基-吡咯烷基或-(C1-C4)烷基-四氢呋喃基，其中杂环烷基任选地稠合到苯环上，并且其中杂环烷基部分、苯基部分或二者任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基的基团取代；其中b为0、1或2；R3为H或-CO2R1，R20、R21、R22和R23独立地选自H、苯基烷氧基、苯基烷基、卤、烷基、OH、烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-苯基、-N(C1-C4烷基)C(O)苯基、-NHC(O)苯基、NH苯基烷基、NHC(O)-(C1-C4)烷基-苯基、N(C1-C4)烷基C(O)-(C1-C4)烷基-苯基、N(C1-C4)烷基-苯基、-NHSO2-苯基、-N(C1-C4烷基)SO2苯基或-N(C1-C4烷基)苯基烷基，其中苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；并且L为-SO2NH-、-SO2N(C1-C4)烷基-、-NHSO2-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C4)烷基-、-SO2-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)-、-NH-、-N(C1-C4)烷基-，其中烷基任选地用苯基取代，该苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代。
其它优选的结构式II-7的化合物包括结构式II-8的化合物，即这样的化合物，其中L2为键或-C(O)NR9-、-N(R9)C(O)-、-(C1-C4)烷基-C(O)NR9-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-、-N(R9)-、-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-或-(C1-C4)烷基-N(R9)-，R9为H、任选地用CO2H取代的C1-C6烷基、-SO2苯基、苯基烷基、萘基烷基或葸基烷基，其中芳基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；L3为无、键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、-烯基-、C(O)；A环为苯基、萘基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、二氢吡唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、嘧啶基、萘基、喹唑啉基、苯并[b]噻吩、咪唑基、呋喃基、异噻唑基、吡咯基、呃唑基、三唑基，其每一个任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；Q为H、苯基、萘基、-苯基-羰基-苯基、-苯基-(C1-C4烷基)-苯基、-苯基-吡啶基、-苯基-嘧啶基、-苯基-呃唑基、-苯基-噻唑基、-苯基-咪唑基、-苯基-吡咯基、-苯基-哌啶基、-苯基-吡咯烷基、-苯基-哌嗪基、-苯基-吗啉基、-苯基-硫代吗啉基、-苯基-硫代吗啉基二氧化物、-苯基-、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、-吡啶基-(C1-C4)烷基-苯基、-嘧啶基-(C1-C4)烷基-苯基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-C6烷基、卤、卤代烷氧基、卤代烷基或C1-C6烷氧羰基，其中上述环状基团任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NR6R7或苯基的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基、C1-C6烷氧羰基、苯基(C1-C6)烷氧羰基、吡啶基羰基、呋喃基羰基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基或-SO2-苯基，其中环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代，并且Z为无、H、-NHC(O)苯基、-N(C1-C4烷基)C(O)苯基或苯基，其中苯基任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或NO2的基团取代。
其它优选的结构式II-8的化合物包括结构式II-9的化合物，即这样的化合物，其中R20、R21、R22和R23独立地选自H、苯基烷氧基、苄基、苯乙基、卤素、(C1-C6)烷基、OH、烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH--苯基、NH苯基烷基、N(C1-C4)烷基-苯基、-NHSO2-苯基、-N(C1-C4烷基)SO2苯基或-N(C1-C4烷基)苯基(C1-C6)烷基，其中前述每一个的苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、CF3或OCF3的基团取代；L为-SO2NH-、-SO2N(C1-C4)烷基-、-NHSO2-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C4)烷基-、-SO2-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)-、-NH-、-N(C1-C4)烷基-，其中烷基任选地用苯基取代，该苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；或者
L2为键或-C(O)NR9-、-N(R9)C(O)-、-(C1-C4)烷基-C(O)NR9-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-、-N(R9)-、-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-或-(C1-C4)烷基-N(R9)-，R9为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、苯基烷基、萘基烷基或葸基烷基，其中芳基基团任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；L3为无、键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、-烯基-、C(O)；R1为H、C1-C6烷基；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、-(C1-C4)烷基-吡啶基、-(C1-C4)羟烷基，其中苯环任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基的基团取代；A环为苯基、萘基、噻唑基、吡唑基、二氢吡唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、嘧啶基、萘基、喹唑啉基、苯并[b]噻吩、咪唑基、异噻唑基或吡咯基，其每一个任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；Q为H、苯基、萘基、-苯基-羰基-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-吡啶基、-苯基-嘧啶基、-苯基-咪唑基、-苯基-吡咯基、-苯基-哌嗪基、-苯基-吗啉基、-苯基-硫代吗啉基二氧化物、-苯基-、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、-吡啶基-(C1-C4)烷基-苯基、-嘧啶基-(C1-C4)烷基-苯基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-C6烷基、卤、卤代烷氧基、卤代烷基或C1-C6烷氧羰基，其中上述环状基团任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NR6R7或苯基的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基、C1-C6烷氧羰基、苯基(C1-C6)烷氧羰基、吡啶基羰基、呋喃基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基或-SO2-苯基，其中环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代，并且Z为无、H或苯基，其中苯基任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或NO2的基团取代。
另一方面，本发明提供结构式II-10的化合物，即这样的结构式II-9的化合物，其中R22和R23均为H；并且R20和R21独立地为H、苯基(C1-C4)烷氧基、苄基、苯乙基、卤、C1-C6烷基、OH、烷氧基和NO2，其中每一个前述苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、CF3或OCF3的基团所取代；另一方面，本发明提供了结构式II-11的化合物，即这样的结构式II-9的化合物，其中R22和R23均为H；并且R20和R21独立地为H、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-苯基、NH苯基烷基、N(C1-C4)烷基-苯基、-NHSO2-苯基、-N(C1-C4烷基)SO2苯基或-N(C1-C4烷基)苯基(C1-C6)烷基，其中每一个前述苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、CF3或OCF3的基团所取代。
另一方面，本发明提供结构式II-12的化合物，即其中R1为H或甲基(优选H)的结构式II-10或II-11的化合物。
另一方面，本发明提供结构式II-13的化合物，即这样的结构式II-10、II-11或II-12的化合物，其中L为-SO2NH-、-SO2N(C1-C4)烷基-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C4)烷基-、-SO2-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)-、-NH-或-N(C1-C4)烷基-，其中每一前述烷基任选地用苯基取代，该苯基任选地用1、2或3个独立地为C1-C6烷基(另一方面，C1-C4烷基)、C1-C6烷氧基(另一方面，C1-C4烷氧基)、卤、OH、NO2、CF3或OCF3的基团取代。
又一方面，本发明提供结构式II-14的化合物，即其中L为-SO2NH-、-SO2N(C1-C4)烷基-、-NHSO2-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C4)烷基-、-SO2-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)-、-NH-或-N(C1-C4)烷基-的结构式II-10、II-11或II-12的化合物。
又一方面，本发明提供结构式H-15的化合物，即其中L为-SO2NH-、-SO2N(C1-C3)烷基-、-O-或-C(O)-(C1-C4)烷基-的结构式II-10、II-11或II-12的化合物。
又一方面，本发明提供结构式II-16的化合物，即这样的结构式II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15的化合物，其中L2为键或-C(O)NR9-、-N(R9)C(O)-、-(C1-C4)烷基-C(O)NR9-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-或-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-，其中R9为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、苯基(C1-C4)烷基或萘基烷基，其中每一个前述芳基任选地用1、2或3个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
另一方面，本发明提供结构式II-17的化合物，即这样的结构式II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15的化合物，其中L2为-N(R9)SO2-或-SO2N(R9)-，并且其中R9如对结构式II-16所做的定义。
又一方面，本发明提供结构式II-18的化合物，即这样的结构式II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15的化合物，其中L2为-N(R9)-、-N(R9)-(C1-C4)烷基-或-(C1-C4)烷基-N(R9)-，并且其中R9如对结构式II-16所做的定义。
又一方面，本发明提供结构式II-19的化合物，即其中L2为-O-(C1-C6)烷基-或-(C1-C6)烷基-O-的结构式II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15的化合物。
另一方面，本发明提供了结构式II-20的化合物，即这样的结构式II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15的化合物，其中L2为键、-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-或-N(R9)-，并且其中R9如对结构式II-16所做的定义。
又一方面，本发明提供结构式II-21的化合物，即这样的结构式
II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15、II-16、II-17、II-18、II-19或II-20的化合物，其中R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基(另一方面，苄基)，其中每一个前述的苯基部分任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
又一方面，本发明提供了结构式II-22的化合物，即其中R2为苯基或苄基的结构式II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15、II-16、II-17、II-18、II-19或II-20的化合物。
又一方面，本发明提供了结构式II-23的化合物，即其中R2为C1-C6烷基、-(C1-C4)烷基-吡啶基或(C1-C4)羟烷基的结构式II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15、II-16、II-17、II-18、II-19或II-20的化合物。
又一方面，本发明提供结构式II-24的化合物，即这样的结构式II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15、II-16、II-17、II-18、II-19、II-20、II-21、II-22或II-23的化合物，其中A环为其每一个可任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代的苯基或萘基，。另一方面，A环未被取代。
又一方面，本发明提供结构式II-25的化合物，即这样的结构式II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15、II-16、II-17、II-18、II-19、II-20、II-21、II-22或H-23的化合物，其中A环为噻唑基、吡唑基、二氢吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噻唑基或吡咯基，其每一个任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代。另一方面，A环未被取代。
又一方面，本发明提供了结构式II-26的化合物，即这样的结构式II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15、II-16、II-17、II-18、II-19、II-20、II-21、II-22或II-23的化合物，其中A环为苯并呋喃基、二苯并呋喃基、喹唑啉基或苯并[b]噻吩，其每一个任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代。另一方面，A环未被取代。
又一方面，本发明提供结构式II-27的化合物，即这样的结构式II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15、II-16、II-17、II-18、II-19、II-20、II-21、II-22、II-23、II-24、II-25或II-26的化合物，其中Q为H、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其中上述环状基团任选地用1、2或3个独立地为C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、CF3、OCF3、NR6R7或苯基的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基，C1-C6烷氧羰基、苯基(C1-C6)烷氧羰基、吡啶基羰基、呋喃基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、-C(O)NH2-、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基或-SO2-苯基，其中环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代。
又一方面，本发明提供结构式II-28的化合物，即这样的结构式II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15、II-16、II-17、II-18、II-19、II-20、II-21、II-22、II-23、II-24、II-25或II-26的化合物，其中Q为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其中上述环状基团任选地用1、2或3个独立地为C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、CF3、OCF3或苯基的基团取代。
又一方面，本发明提供结构式II-29的化合物，即这样的结构式II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15、II-16、II-17、II-18、II-19、II-20、II-21、II-22、II-23、II-24、II-25或II-26的化合物，其中Q为-苯基-羰基-苯基、-苯基-(C1-C4烷基)-苯基、-苯基-吡啶基、-苯基-嘧啶基、-苯基-咪唑基、-苯基-吡咯基、-苯基-哌嗪基、-苯基-吗啉基、-苯基-硫代吗啉基二氧化物、-苯基-吡啶基、-吡啶基-(C1-C4)烷基-苯基、-嘧啶基-(C1-C4)烷基-苯基，其中上述环状基团可任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NR6R7或苯基的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基，C1-C6烷氧羰基、苯基(C1-C6)烷氧羰基、吡啶基羰基、呋喃基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、-C(O)NH2-、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基或-SO2-苯基，其中环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代。
又一方面，本发明提供结构式II-30的化合物，即这样的结构式II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15、II-16、II-17、II-18、II-19、II-20、II-21、II-22、II-23、II-24、II-25或II-26的化合物，其中Q为-苯基-羰基-苯基、-苯基-(C1-C4烷基)-苯基、-苯基-吡啶基、-苯基-嘧啶基、-苯基-咪唑基、-苯基-吡咯基、-苯基-哌嗪基、-苯基-吗啉基、-苯基-硫代吗啉基二氧化物、-苯基-吡啶基、-吡啶基-(C1-C4)烷基-苯基、-嘧啶基-(C1-C4)烷基-苯基，其中上述环状基团任选地用1、2或3个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或苯基的基团取代。
又一方面，本发明提供结构式II-31的化合物，即其中Q为C1-C6烷基、卤、CF3、OCF3或C1-C6烷氧羰基的结构式II-9、II-1O、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15、II-16、II-17、II-18、II-19、II-20、II-21、II-22、II-23、II-24、II-25或II-26的化合物。
又一方面，本发明提供结构式II-32的化合物，即其中Q为H的结构式II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15、II-16、II-17、II-18、II-19、II-20、II-21、II-22、II-23、II-24、II-25或II-26的化合物。
又一方面，本发明提供结构式II-33的化合物，即这样的结构式II-27或II-29的化合物，其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C4烷酰基、苯基(C1-C4)烷酰基，C1-C4烷氧羰基、苯基(C1-C4)烷氧羰基，其中每一个上述环状基团任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
又一方面，本发明提供结构式II-34的化合物，即这样的结构式II-27或II-29的化合物，其中R6和R7独立地为H、吡啶基羰基、呋喃基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、-C(O)NH2-、-C(O)NH(C1-C4)烷基、-C(O)N(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基或-SO2-苯基，其中每一个上述环状基团任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
另外又一方面，本发明提供结构式II-35的化合物，即其中Z不存在或为H的结构式II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15、II-16、II-17、II-18、II-19、II-20、II-21、II-22、II-23、II-24、II-25、II-26、II-27、II-28、II-29、II-30、II-31或II-32的化合物。
又一方面，本发明提供结构式II-36的化合物，即这样的结构式II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15、II-16、II-17、II-18、II-19、II-20、II-21、II-22、II-23、II-24、II-25、II-26、II-27、II-28、II-29、II-30、II-31或II-32的化合物，其中Z为任选地用1、2或3个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、CF3、OCF3或NO2的基团取代的苯基。另一方面，苯基是单基取代。又一方面，苯基未被取代。
结构式II-9的优选化合物或盐包括结构式III的化合物， 其中R1为H、C1-C6烷基、苄基或烯丙基；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、-CH2-吡啶基或(C1-C4)羟基烷基，其中苯基和吡啶基部分任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基的基团取代；并且R20和R21独立地选自H、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-苯基、NH苯基烷基、N(C1-C4)烷基-苯基、-NHSO2-苯基、-N(C1-C4烷基)SO2苯基或-N(C1-C4烷基)苯基(C1-C6)烷基，其中苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、卤代烷基、卤代烷氧基的基团取代。
结构式III的优选化合物包括结构式III-1的化合物，即这样的化合物，其中A环为苯基、萘基、噻唑基、吡唑基、二苯并呋喃基、二氢吡唑基、苯并呋喃基、嘧啶基、喹唑啉基或苯并[b]噻吩，其每一个任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；Q为氢、苯基、萘基、-苯基-吡啶基、-苯基-、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、-吡啶基-(C1-C4)烷基-苯基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-C6烷基、卤、卤代烷氧基、卤代烷基或C1-C6烷氧羰基，其中上述环状基团任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NR6R7或苯基的基团取代，其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基、C1-C6烷氧羰基、苯基(C1-C6)烷氧羰基、吡啶基羰基、呋喃基羰基或-SO2-苯基，其中环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代。
结构式III-1的优选化合物包括结构式III-2的化合物，即这样的化合物，其中R1为H；L2为键或-C(O)-NR9-、-N(R9)-C(O)-、-N(R9)-SO2-、-SO2-N(R9)-、-N(R9)-、-N(R9)-(C1-C4)烷基-或-(C1-C4)烷基-N(R9)-，R9为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、苯基烷基、萘基-CH2-或蒽基-CH2-，其中芳基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；
L3为键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、C(O)；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、-CH2-吡啶基或C1-C6烷基，其中苯基和吡啶基部分任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、CF3或OCF3的基团取代；Q为H、苯基、萘基、-苯基-吡啶基、-苯基-、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其中上述环状基团任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、CF3、OCF3、NR6R7或苯基的基团取代，其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基或-SO2-苯基，其中环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代。
另一方面，本发明提供结构式III-2-a的化合物，即其中L3为-(C1-C4)烷基-O-或-O-(C1-C4)烷基的结构式III-2的化合物。
又一方面，本发明提供结构式III-2-b的化合物，即其中L3为-(C1-C4)烷基-或C(O)的结构式III-2的化合物。一方面，L3为C(O)。另一方面，L3为-(C1-C3)烷基-。
又一方面，本发明提供结构式III-2-c的化合物，即其中R20和R21独立地选自H、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的结构式III-2、III-2-a或III-2-b的化合物。另一方面，R20和R21的至少一个为H。
又一方面，本发明提供结构式III-2-d的化合物，即这样的结构式III-2、III-2-a或III-2-b的化合物，其中R20和R21独立地选自H、NH-苯基、NH苄基、N(C1-C4)烷基-苯基、-NHSO2-苯基、-N(C1-C4烷基)SO2苯基或-N(C1-C4烷基)苯基(C1-C6)烷基，其中每一个前述的苯基任选地用1、2、3或4个(另一方面，1、2或3个基团)独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、CF3或OCF3的基团取代。另一方面，R20和R21的至少一个为H。
又一方面，本发明提供结构式III-2-e的化合物，即这样的结构式III-2、III-2-a、III-2-b、III-2-c或III-2-d的化合物，其中R2为苯基或苯基(C1-C4)烷基，其中苯基部分任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
又一方面，本发明提供结构式III-2-f的化合物，即这样的结构式III-2-e的化合物，其中R2为任选地用共计1、2或3个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、CF3或OCF3的基团取代的苯基。另一方面，苯基未被取代。
又一方面，本发明提供结构式III-2-g的化合物，即这样的结构式III-2-e的化合物，其中R2为任选地用共计1、2或3个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、CF3或OCF3的基团取代的苯基(C1-C4)烷基。在更优选的方面，R2为任选地如上被取代的苄基。又一方面，苄基未被取代。
又一方面，本发明提供结构式III-2-h的化合物，即这样的结构式III-2、III-2-a、III-2-b、III-2-c或III-2-d的化合物，其中R2为-CH2-吡啶基或C1-C6烷基，其中吡啶基任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、CF3或OCF3的基团取代。另一方面，R2为未取代的-CH2-吡啶基。又一方面，R2为C1-C6烷基。又一方面，R2为C1-C4烷基。
又一方面，本发明提供结构式III-2-i的化合物，即这样的结构式III-2、III-2-a、III-2-b、III-2-c、III-2-d、III-2-e、III-2-f、III-2-g或III-2-h的化合物，其中Q为H、苯基、萘基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其中上述环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、CF3、OCF3、NR6R7或苯基的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基或-SO2-苯基，其中环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代。
又一方面，本发明提供结构式III-2-j的化合物，即这样的结构式III-2-i的化合物，其中Q为苯基、萘基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其中上述环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、CF3、OCF3、NR6R7或苯基的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苄基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C4)烷酰基或-SO2-苯基。
又一方面，本发明提供结构式III-2-k的化合物，即这样的结构式III-2-i或III-2-j的化合物，其中Q为苯基或萘基，其每一个任选地用1、2、3或4个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、CF3、OCF3、NR6R7或苯基的基团取代。另一方面，Q为如上所述任选地被取代的苯基。
又一方面，本发明提供结构式III-2-1的化合物，即这样的结构式III-2-i或III-2-j的化合物，其中Q为吡啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其中上述环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、CF3、OCF3、NR6R7或苯基的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苄基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C4)烷酰基或-SO2-苯基。另一方面，Q为吡啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其每一个均未被取代。
又一方面，本发明提供结构式III-2-m的化合物，即这样的结构式III-2、III-2-a、III-2-b、III-2-c、III-2-d、III-2-e、III-2-f、III-2-g或III-2-h的化合物，其中Q为-苯基-吡啶基，其中上述环状基团任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、CF3、OCF3、NR6R7或苯基的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C4)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C4)烷酰基或-SO2-苯基，其中环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C4)烷基、N(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
又一方面，本发明提供结构式III-2-n的化合物，即这样的结构式III-2、III-2-a、III-2-b、III-2-c、III-2-d、III-2-e、III-2-f、III-2-g、III-2-h、III-2-i、III-2-j、III-2-k、III-2-l、或III-2-m的化合物，其中A环为苯基或萘基，其每一个任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代。另一方面，A环为苯基，该苯基任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代。另一方面，苯环用至少一个基团取代。又一方面，A环未被取代。
又一方面，本发明提供结构式III-2-o的化合物，即这样的结构式III-2、III-2-a、III-2-b、III-2-c、III-2-d、III-2-e、III-2-f、III-2-g、III-2-h、III-2-i、III-2-j、III-2-k、III-2-l、或III-2-m的化合物，其中A环为噻唑基、吡唑基、二氢吡唑基或嘧啶基，其每一个任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代。
另一方面，本发明提供结构式III-2-p的化合物，即这样的结构式III-2-o的化合物，其中A环为任选地用一个卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代的噻唑基。另一方面，噻唑环未被取代。
另一方面，本发明提供结构式III-2-q的化合物，即这样的结构式III-2-o的化合物，其中A环为任选地被一个卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代的吡唑基。另一方面，吡唑环未被取代。
又一方面，本发明提供结构式III-2-r的化合物，即这样的结构式III-2、III-2-a、III-2-b、III-2-c、III-2-d、III-2-e、III-2-f、III-2-g、III-2-h、III-2-i、III-2-j、III-2-k、III-2-l、或III-2-m的化合物，其中A环为二苯并呋喃基、苯并呋喃基、喹唑啉基或苯并[b]噻吩基，其每一个任选地用1、2或3个独立地选自卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代。
又一方面，本发明提供结构式III-2-s的化合物，即这样的结构式III-2、III-2-a、III-2-b、III-2-c、III-2-d、III-2-e、III-2-f、III-2-g、III-2-h、III-2-i、III-2-j、III-2-k、III-2-l、或III-2-m的化合物，其中A环为二苯并呋喃基或苯并呋喃基，其每一个任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代。另一方面，A环为任选地用是卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C4)烷基或N(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基的基团单取代的二苯并呋喃基。又一方面，二苯并呋喃基未被取代。
又一方面，本发明提供结构式III-2-t的化合物，即其中L2为键的结构式III-2、III-2-a、III-2-b、III-2-c、III-2-d、III-2-e、III-2-f、III-2-g、III-2-h、III-2-i、III-2-j、III-2-k、III-2-l、III-2-m、III-2-n、III-2-o、III-2-p、III-2-q、III-2-r或III-2-s的化合物。
又一方面，本发明提供结构式III-2-u的化合物，即这样的结构式III-2、III-2-a、III-2-b、III-2-c、III-2-d、III-2-e、III-2-f、III-2-g、III-2-h、III-2-i、III-2-j、III-2-k、III-2-l、III-2-m、III-2-n、III-2-o、III-2-p、III-2-q、III-2-r或III-2-s的化合物，其中L2为-C(O)NR9-、-NR9-C(O)-，其中R9为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、苯基(C1-C4)烷基或萘基-CH2-，其中芳基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
又一方面，本发明提供结构式III-2-v的化合物，即这样的结构式III-2、III-2-a、III-2-b、III-2-c、III-2-d、III-2-e、III-2-f、III-2-g、III-2-h、III-2-i、III-2-j、III-2-k、III-2-l、III-2-m、III-2-n、III-2-o、III-2-p、III-2-q、III-2-r或III-2-s的化合物，其中L2为-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-，其中R9为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、苯基(C1-C4)烷基或萘基-CH2-，其中芳基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
又一方面，本发明提供结构式III-2-w的化合物，即这样的结构式III-2、III-2-a、III-2-b、III-2-c、III-2-d、III-2-e、III-2-f、III-2-g、III-2-h、III-2-i、III-2-j、III-2-k、III-2-l、III-2-m、III-2-n、III-2-o、III-2-p、III-2-q、III-2-r或III-2-s的化合物，其中L2为-N(R9)-、-N(R9)-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷基-N(R9)-，其中R9为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、苯基(C1-C4)烷基或萘基-CH2-，其中芳基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代。
又一方面，本发明提供结构式III-2-x的化合物，即这样的结构式III-2-u、III-2-v或III-2-w的化合物，其中R9为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、苄基或萘基-CH2-，其中芳基任选地用1、2、3或4个(另一方面，芳基任选地用1或2个基团取代)独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C4)烷基、N(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、CF3或OCF3的基团取代。另一方面，苯基未被取代。又一方面，苯基是单基取代。
结构式III-2的优选化合物包括结构式III-3的化合物，即这样的化合物，其中L3为键；R2为苯基、苄基、苯乙基或C1-C6烷基，其中苯基部分任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、CF3或OCF3的基团取代；Q为H或任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、CF3、OCF3、NR6R7或苯基的基团取代的苯基；并且A环为苯基、萘基、噻唑基、吡唑基、二氢吡唑基、喹唑啉基和苯并[b]噻吩，其每一个任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代。
其它优选的结构式II-8的化合物或盐包括结构式IV的化合物， 其中，R1为H或甲基(优选H)；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、C1-C6烷基或(C1-C4)羟基烷基，其中苯基部分任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基的基团取代。
优选的结构式IV的化合物包括结构式IV-1的化合物，即这样的化合物，其中A环为苯基、萘基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、二氢吡唑基、苯并呋喃基、嘧啶基、喹唑啉基、呋喃基或苯并[b]噻吩，其每一个任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧羰基、CF3、OCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；并且R20和R21独立地选自H、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-苯基、-N(C1-C4烷基)C(O)苯基、-NHC(O)苯基、NH苯基烷基、N(C1-C4)烷基-苯基、-NHSO2-苯基、-N(C1-C4烷基)SO2苯基或-N(C1-C4烷基)苯基(C1-C6)烷基，其中苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、卤代烷基、卤代烷氧基的基团取代。
结构式IV-1的优选化合物包括结构式IV-2的化合物，即这样的化合物，其中，L2为键或-C(O)-NR9-、-N(R9)-C(O)-、-N(R9)-SO2-、-SO2-N(R9)-、-N(R9)-、-N(R9)-(C1-C4)烷基-或-(C1-C4)烷基-N(R9)-，R9为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、苯基烷基、萘基-CH2-或蒽基-CH2-，其中芳基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；L3为键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、C(O)；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基或C1-C6烷基，其中苯基部分任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、CF3或OCF3的基团取代；Q为H、苯基、萘基、-苯基-吡啶基、-苯基-、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其中上述环状基团任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、CF3、OCF3、NR6R7或苯基的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基或-SO2-苯基，其中环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代。
结构式IV-2的优选化合物包括结构式IV-3，即其中Q为H或任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、CF3、OCF3的基团取代的苯基的化合物。
结构式IV-3的优选化合物包括结构式IV-4的化合物，即其中L3为键；R1为H或C1-C4烷基；并且R2为苯基、苄基、苯乙基或C1-C6烷基，其中苯基部分任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、SO2-(C1-C4)烷基、CF3或OCF3的基团取代的化合物。
另一方面，本发明提供结构式IV-5的化合物，即其中R20和R21的至少一个为H的结构式IV、IV-4、IV-3、IV-2或IV-1的化合物。
结构式IV-4的其它化合物包括结构式IV-6的化合物，即其中R20和R21二者均为H的化合物。
结构式IV-5的其它化合物包括这样的化合物，即其中R21为H，R20为-N(H或C1-C4烷基)苯基或-N(H或C1-C4烷基)SO2-苯基，其中苯基任选地用C1-C6烷基取代。更优选地，苯基用C2-C5烷基取代。甚至更优选地，用正-丁基取代。进一步更优选地，在4位上取代。
优选的结构式I的化合物包括A环如上述取代的苯基的化合物。在这种优选的情况下，苯基用至少一个例如苯基或苯并呋喃的芳基或杂芳基基团取代，所述芳基或杂芳基任选地如上所述为单取代、二取代或三取代。
结构式I内优选的“A环-L3-Q”基团为联苯基，即其中A环为苯基，L3为键，Q为任选地如上所述被取代的苯基。
其它优选的结构式I的化合物包括这样的化合物，其中A环为噻唑基，优选为2-或4-噻唑基，更优选为被至少一个苯基或吡啶基(从Z或Q)取代的2-或4-噻唑基，其中苯基和吡啶基为任选地如上所述的单取代、二取代或三取代。这一方面特别优选的化合物包括其中A环为如上所述的二取代的2-或4-噻唑基。
其它优选的结构式I的化合物包括这样的化合物，其中A环为吡唑基，优选为1-吡唑基，更优选为被至少一个苯基或吡啶基基团(从Z或Q)取代的1-吡唑基，其中苯基和吡啶基任选地如上所述的单取代、二取代或三取代。这一方面，优选至少一个苯基或吡啶基团位于吡唑A环的3-位或5-位。特别优选的化合物包括其中A环为吡唑A环的3-位和5-位，或者3-位和4-位上被二取代的吡唑基的这样的化合物。
另外优选的结构式I的化合物为其中L2为-NHC(O)-或-N[(C1-C6)烷基]C(O)-，更优选为-NHC(O)-的化合物。
另外优选的结构式I的化合物为L2为-C(O)-的化合物。其它优选的结构式I的化合物包括其中L2为-S(O)2N[(C1-C6)烷基]-的化合物。
另一优选的L2基团为-[(C1-C3)亚烷基]N(R9)-。这一方面优选R9为-SO2-苯基，其中苯基如上所述任选被取代。更优选地，R9范围内的苯基用卤代烷基或卤取代，更优选被二取代，其中至少一个取代基为卤代烷基或卤。
其它优选的结构式I的化合物是n为0的化合物。在这一方面，更优选的化合物为其中R2为苯基或苄基，最优选为苄基的化合物。在某些方面R2为任选地用1或2个C1-C6烷基、卤、C1-C6烷氧基或三氟甲基取代的苄基。
另一方面，本发明提供治疗糖尿病的方法，其包括给予需要这种治疗的患者药物可接受量的结构式I的化合物。
另一方面，本发明包括治疗糖尿病的方法，其包括给予需要它的患者药物可接受量的结构式I的化合物或盐，或者包括结构式I的化合物或盐的药物组合物。
另一方面，本发明包括抑制TPT-1B的方法，其包括给予需要它的患者药物可接受量的结构式I的化合物或盐，或者包括结构式I的化合物或盐的药物组合物。
另一方面，本发明包括治疗癌症或神经变性疾病的方法，其包括给予需要它的患者药物可接受量的结构式I的化合物或盐，或者包括结构式I的化合物或盐的药物组合物。
本发明的说明性化合物包括用ChemDraw v.6.02命名的以下化合物，由在Cambridge，MA的Cambridgesoft.com出售。
如上所述，本发明的化合物与PTP-1B结合，并优选抑制PTP-1B。因此，本发明的化合物可用于治疗各种疾病，包括控制或治疗II型糖尿病，改进葡萄糖耐受性，并改进需要它的患者的胰岛素敏感性。化合物或它们的药物可接受的盐还可用于治疗或控制其它PTP-1B介导的疾病，如癌症、神经变性疾病等的治疗。
术语“烷氧基”表示通过氧桥连接在母体分子部分上指示数目的碳原子的烷基。例如，烷氧基的例子包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和己氧基。
如本文中所使用，术语“烷基”包括指定数目碳原子的烷基。烷基可以是支链或支链的。“烷基”的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、己基、庚基、3-乙基丁基等。
术语“芳基”是指含有至少一个芳香环的芳香烃环体系。芳香环可任选地稠合，或或换句话说连接到其它芳香烃环或非芳香烃环。举例来说，芳基的例子包括苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘和联苯基。芳基的优选例子包括苯基、萘基和葸基。更优选的芳基为苯基和萘基。最优选为苯基。
术语“环烷基”是指C3-C8环烃。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“卤素”或“卤”指氟、氯、溴和/或碘。
术语“杂环烷基”是指含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环或环体系，其中所述的杂原子位于非芳香环中。杂环烷基环任选地为稠合到，或换句话说连接到其它杂环烷基环和/或非芳香烃环和/或苯环。优选的杂环烷基为3员至7员。举例来说，杂环烷基的例子包括1，2，3，4-四氢异喹啉、哌嗪、吗啉、哌啶、四氢呋喃、吡咯烷、pyridinonyl和吡唑。优选的杂环烷基包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、pyridinonyl、二氢吡咯烷基和吡咯烷酮基。
术语“杂芳基”是指含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香环。杂芳基环可以稠合，或说是连接到一个或多个杂芳基环、芳香或非芳香烃环或杂环烷基环。举例来说，杂芳基的例子包括吡啶、呋喃、噻吩基、5，6，7，8-四氢异喹啉和嘧啶。优选的杂芳基的例子包括噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异呃唑基、嗯二唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、吡咯基、吲哚基、吡唑基和苯并吡唑基。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，使得化合物可以以不同的立体异构形式存在。例如，这些化合物可以是外消旋体、手性非外消旋体或非对映异构体。在这些情况下，通过不对成合成或外消旋体拆分，可以得到单个对映体，即光学活性的形式。例如，外消旋体的拆分可以通过传统方法进行，例如在拆分剂的存在下进行结晶；使用例如手性HPLC柱子的色谱；或用拆分试剂衍生对外消旋混合物，以产生非对映异构体，通过色谱分离非对映异构体，并除去拆分剂，以产生富含对映体形式的原始化合物。可以重复任何上述过程，以提高化合物的对映异构纯度。
当本文所述的化合物含有烯双键或其它的几何不对称中心时，除非另有说明，意指化合物包括顺式、反式、Z-和E-构型。同样地，也意指包括所有的互变异构形式。
可以将通式I的化合物以含有传统的无毒药物可接受载体、佐剂和赋形剂的剂量单位制剂口服、局部、肠胃外、或通过吸入、喷雾或直肠给药。本文所用的术语肠胃外包括经皮、皮下、血管内(如静脉内)、肌肉内、鞘内或输注技术等。另外，提供包括通式I的化合物和药物司接受载体的药物制剂。通式I的一种或多种化合物可以与一种或多种无毒药物可接受载体和/或稀释剂和/或佐剂联合存在，以及如果需要的话，和其它的活性成分联合存在。含有通式I的化合物的药物组合物可以为适于口服使用的形式，例如药片、片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或者糖浆或酏剂。
口服使用的组合物可以根据任何本领域已知的药物组合物的制造方法来制备，并且这样的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供制药学上精美和可口的制剂。药片含有与适于制造药片的无毒药物可接受的赋形剂混合的活性成分。举例来说，这些赋形剂可以是例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠的惰性稀释剂；例如玉米淀粉或海藻酸的成粒剂或崩解剂；例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶的粘合剂，以及例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石的润滑剂。药片可以是非包覆的，或者可以用公知的技术包覆。在一些情况下，这样的糖衣可以用公知的技术来制备，以延迟胃肠道中的分解和吸收，从而提供了更长时间的持续作用。例如，可以使用例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时材料。
口服使用的配方还可呈现为硬胶囊，其中活性成分与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合，或者呈现为软胶囊，其中活性成分与水或例如花生油、液体石蜡或橄榄油的油介质混合。
口服使用的配方还可呈现为锭剂。
水性悬浮液含有与适于水性悬浮液制造的赋形剂混合的活性成分。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基-甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂和润湿剂可以是天然存在的磷脂，如卵磷脂，或是烯化氧与脂肪酸的缩合产物，如聚氧乙烯硬脂酸酯，或是环氧乙烷与长链脂肪醇如十七烷乙烯氧基十六醇的缩合产物，或是环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇得到的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或是环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐得到的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。水性悬浮液还可以含有一种或多种例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯的防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂，以及一种或多种例如蔗糖或糖精的甜味剂。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油中，或者悬浮在例如液体石蜡的矿物油中来配制。油性悬浮液可以含有增稠剂，如蜂蜡、固体石蜡或十六烷醇。可以添加甜味剂和调味剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加例如抗坏血酸的抗氧化剂来保存。
适于通过加入水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂相混合的活性成分。上文已经提及的那些可以作为适合的分散剂、润湿剂或悬浮剂的例子。也可以存在另外的赋形剂，如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油或矿物油或它们的混合物。适合的乳化剂可以是天然树胶，如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，或是天然磷脂，如大豆、卵磷脂，以及源自脂肪酸与己糖醇、酐的酯或偏酯，如山梨糖醇酐单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖或蔗糖的甜味剂配制。这样的配方还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。药物组合物还可以是无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。可以根据公知的技术使用上文提及的那些适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制该悬浮液。无菌可注射制剂也可以是无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，如1，3-丁二醇中的溶液。可接受的赋形剂和溶剂当中，可以采用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，传统上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以采用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，例如油酸的脂肪酸也可用于注射剂的制备。
通式I的化合物还可以栓剂的形式给药，例如药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与适当的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下是固体但是在直肠温度下是液体，并将在直肠中融化，以释放药物。这样的物质包括可可油和聚乙二醇。
通式I的化合物可以在无菌介质中肠胃外给药。取决于赋形剂和采用的浓度，药物可以悬浮或溶解在赋形剂中。有利地，可以将例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的佐剂溶解在赋形剂中。
对于眼部和其它外部组织的不适，如口和皮肤，配方优选作为局部凝胶、喷雾、软膏或膏使用、或者作为栓剂使用，例如，含有总量为0.075至30％w/w的活性成分，优选0.2至20％w/w，最优选0.4至15％w/w。当配制在软膏中时，活性成分可以与石蜡的或水溶性的软膏基质一起使用。
另外可选地，活性成分可以与水包油的膏基质一起配制在膏中。如果需要的话，膏基质的水相可以包括，例如至少30％w/w的多元醇，如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。局部配方可以理想地包括增强活性成分透过皮肤或其它感染区域的吸收或渗透的化合物。这样的皮肤渗透增强剂的例子包括二甲亚砜及相关的类似物。本发明的化合物还可以通过透皮器械给药。优选使用可以是贮器和多孔膜类型的，或者是固体基体种类的膜片完成局部给药。在任一情况下，活性药剂从贮器或微胶囊中透过膜连续地被输送到活性药剂与接受者的皮肤或粘膜接触的可透过的粘合剂中。如果活性药剂透过皮肤吸收，活性剂的可控和预定流被给予到接受者。在微胶囊的情况下，封入剂还可以起膜的作用。透皮膜片可以包括具有粘合剂体系例如丙烯酸乳液的适当的溶剂体系中的化合物和聚酯膜片。本发明乳液的油相可以由公知的成分以公知的方式组成。尽管该相可以仅包括乳化剂，它也可以包括至少一种乳化剂与脂肪、油，或脂肪和油二者都有的混合物。优选地，亲水乳化剂与起稳定剂的作用的亲脂乳化剂包括在一起。还优选都包括油和脂肪。有或无稳定剂的乳化剂共同构成所谓的乳化蜡，乳化蜡与油和脂肪共同构成形成膏制剂的油状分散相的所谓的乳化软膏基质。适用于本发明制剂使用的乳化剂和乳液稳定剂尤其包括Tween 60、Span 80、十八十六醇、十四烷醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷硫酸钠。由于活性化合物在大多数可能用于药物乳液配方的油中的溶解度非常低，为配方选择适当的油或脂肪则基于达到希望的化妆品性能。因此，膏应该优选为非油腻的、不污染的并可洗掉的产品，并具有适当的稠度，以避免从管子或其它容器中漏出。可以使用直链或支链的一碱价烷基酯或二价烷基酯，例如异己二酸二酯、硬脂酸异十六烷基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、十四烷酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸(2-乙基己基)酯或者支链酯的混合物。根据所要求的性能，这些可以单独使用或组合使用。另外可选地，可以使用例如白色软石蜡和/或液体石蜡的高熔点的脂类或其它矿物油。
适于向眼部局部给药的配方还可以包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或悬浮在适当的载体中，特别是活性成分的水溶剂。抗炎活性成分优选以0.5至20％的浓度，有利地为0.5至10％，尤其为约1.5％w/w存在于这样的配方中。为了治疗目的，本组合发明的活性化合物通常与一种或多种适于指定的给药途径的佐剂相结合。如果口服给药，可以将化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或装入胶囊以方便给药。这样的胶囊或药片可以含有可控释放配方，其可以以羟丙基甲基纤维素中的活性化合物的分散体提供。对于肠胃外给药的配方可以是水或非水的无菌等渗注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以从具有一种或多种提到的用于口服给药配方的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备。化合物可以溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。其它的佐剂和给药方式在药物领域是众所周知的。
每公斤体重每天从约0.1mg到约140mg的数量级的剂量水平用于上文指出的病症的治疗(每位患者每天约0.5mg至约7g)。可以与载体物质混合以产生单剂型的活性成分的量随着治疗的宿主和特定的给药方式而不同。剂量单位形式通常含有约1mg至约500mg的活性成分。日剂量可以每天一到四剂给药。在皮肤病症的情况下，优选每天向感染区域涂敷二到四次本发明化合物的局部制剂。
但是，应当理解的是，对于任何特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括使用的特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、给药时间、给药途径，和排泄速度、药物组合和经受治疗的特定疾病的严重性。
对于非人类动物的给药，可以将组合物加入动物的饲料或饮用水中加入。配制动物饲料和饮用水组合物可能是方便的，使得动物随同饮食一起吸收治疗适当量的组合物。将组合物作为预混合料加入到饲料或饮用水中也可能是方便的。优选的非人类动物包括家畜。
如上文所述，本发明还提供用于联合治疗I型和II型糖尿病的方法和组合物。在一个这样的方面，本发明提供将结构式I的化合物与一种或多种血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂组合使用，以提高经历或遭受X综合症或II型糖尿病(非胰岛素依赖的糖尿病)的患者的心血管危险度，优选人类II型糖尿病。这些方法的特征还在于降低II型糖尿病患者中心脏病、中风或心脏病发作的危险因子。
这些方法包括降低经历或遭受X综合症或II型糖尿病的患者中高脂血症。这些方法包括降低低密度脂蛋白(LDL)血液水平和提高高密度脂蛋白(HDL)血液水平的方法。这里的方法的进一步特征在于可用于抑制、预防或降低II型糖尿病患者的动脉粥样硬化症或降低其危险因子。
这些方法还包括降低II型糖尿病患者的游离脂肪酸血液水平和甘油三酯水平。
在ACE抑制剂中，可以与本文所述的发明使用的有喹那普利、雷米普利、维拉帕米、巯甲丙脯酸、硫氮卓酮、氯压定、双氢氯噻嗪、苯那普利、哌唑嗪、福辛普利、赖诺普利、氨酰心安、依那普利、perindropril、perindropril叔丁基胺、群多普利和莫昔普利，或者一种或多种这些化合物的药物可接受的盐的形式。
本发明还提供使用结构式I的PTP酶抑制剂用于改进在经历或遭受II型糖尿病(非胰岛素依赖的糖尿病)的患者中心血管和脑血管的危险度，优选在人类II型糖尿病患者或经历或遭受X综合症的患者。这些方法的特征还在于降低II型糖尿病患者或经历或遭受X综合症的患者中的心脏病、中风或心脏病发作的危险因子。
本发明还提供使用一种或多种PTP酶抑制剂、一种或多种双胍剂和任选地一种或多种磺酰脲剂的药理学组合来治疗需要这种治疗的患者的II型糖尿病或X综合症的方法。本发明还提供使用这些药剂治疗或抑制对其有需要的患者由胰岛素抵抗或高血糖介导的代谢紊乱的方法。本发明进一步包括调节对其有需要的患者的血液葡萄糖水平的方法。
这些方法中的每一个均包括为对其有需要的患者给予药物有效量的a)结构式I的PTP酶抑制剂；和b)双胍剂和c)任选地，磺酰脲剂。
与本发明使用的双胍剂包括二甲双胍和其药物可接受的盐的形式。用于本发明的方法和组合的磺酰脲剂可以选自优降糖、优降糖、格列甲嗪、谷胱甘肽、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲或妥拉磺脲，或者这些药剂的药物可接受的盐的形式。
本发明还提供使用结构式I的PTP酶抑制剂结合一种或多种α-葡萄糖苷酶抑制剂，如米格列醇或阿卡波糖来改进经历或遭受X综合症或II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)的患者，优选人类II型糖尿病患者的心血管危险度的药物组合物和方法。这些方法的特征还在于降低有这样的需要的患者心脏病、中风、心脏病发作的危险因子。
这些方法包括降低II型糖尿病患者的高脂血症，包括在II型糖尿病患者中降低低密度脂蛋白(LDL)血液水平和提高高密度脂蛋白(HDL)血液水平的方法。这里的方法的进一步特征在于可用于抑制、预防或降低II型糖尿病患者或经历或遭受X综合症的患者的动脉粥样硬化症或任一的危险因子。
这些方法还包括降低II型糖尿病患者或经历或遭受X综合症的患者中游离脂肪酸血液水平和甘油三酯水平。
在α-葡萄糖苷酶抑制剂中，可以与本文所述的发明使用的有米格列醇或阿卡波糖，或者一种或多种这些化合物的药物可接受的盐的形式。
本发明进一步提供使用本发明的PTP酶抑制剂和磺酰脲剂治疗X综合症或II型糖尿病以及改进经历或遭受那些疾病的患者中心血管危险度的方法。这些方法的特征还在于降低这样的患者在II型糖尿病中心脏病、中风或心脏病发作的危险因子。这样的方法包括降低经历或遭受X综合症或II型糖尿病的患者中高脂血症，以及包括降低低密度脂蛋白(LDL)血液水平、高密度脂蛋白(HDL)血液水平和总体血液脂蛋白水平的方法。这里的方法的进一步特征在于抑制、预防或降低经历或遭受X综合症或II型糖尿病的患者的动脉粥样硬化症或其危险因子。这样的方法进一步包括降低这种患者中的游离脂肪酸血液水平和甘油三酯水平。
代表性的磺酰脲剂包括格列甲嗪、优降糖(格列本脲)、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲和glimepriride或其药物可接受的盐形式。
另外，本发明提供本发明的PTP酶抑制剂和至少一种噻唑烷二酮药剂的组合。这样的组合对于需要这样的治疗的患者中X综合症或II型糖尿病的治疗、抑制或保养是有用的。因此，本发明提供了使用这样的组合物的方法。因此，本发明提供使用这些药剂来治疗或抑制需要其的患者中由胰岛素抵抗或高血糖介导的代谢紊乱的方法。本发明进一步包括调节对其有需要的患者中血液葡萄糖水平的方法。
这些方法中的每一个均包括为对其有需要的患者给予药物有效量的a)噻唑烷二酮试剂，例如选自pioglitizone和罗格列酮，或这些药剂的药物可接受的盐的形式；和b)结构式I的化合物。
本发明还提供使用PTP酶抑制剂与一种或多种抗血脂药剂相结合的药物组合物和方法。这样的方法和化合物可用于改进经历或遭受II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)的患者，优选II型糖尿病患者或X综合症患者的心血管危险度。这些方法还包括降低在II型糖尿病患者或经历或遭受X综合症的患者中对于心脏病、中风或心脏病发作的危险因子。这样的方法进一步包括降低II型糖尿病患者中高脂血症，包括在II型糖尿病患者中降低低密度脂蛋白(LDL)血液水平并提高高密度脂蛋白(HDL)血液水平的这种方法。这些组合物和方法可用于抑制、预防或降低II型糖尿病患者或经历或遭受X综合症的患者中的动脉粥样硬化症或其危险因子。在这一方面，该组合物和方法可用于降低II型糖尿病患者或经历或遭受X综合症的患者中游离脂肪酸的血液水平和甘油三酯水平。
适于本发明的代表性的抗血脂药或药剂，也称为抗高血脂药剂为胆汁酸螯合剂、苯氧酸衍生物、HMG-CoA还原酶抑制剂和烟酸化合物。与本发明使用的胆汁酸螯合剂包括降胆宁和考来维仑(colesevelam)，以及它们的药物可接受的盐的形式。可以与本发明使用的苯氧酸衍生物包括clifofibrate、吉非罗齐和非诺贝特。与本发明使用的HMG-CoA还原酶抑制剂，也称为他汀(statin)，包括西拉伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀，或其药物可接收的盐的形式。烟酸(Niacin)是一个可与本发明的方法使用的烟酸化合物的例子。还可以用脂肪酶抑制剂如奥利司他(orlistat)。
本发明还提供其为结构式I的化合物和醛糖还原酶抑制剂(ARI)的组合的药物组合物。这样的组合物可用于治疗、抑制或预防II型糖尿病或其相关和关联症状、紊乱和疾病的方法。这些方法包括给予需要这样的治疗的患者药物有效量的包括药物有效量的结构式I的化合物和ARI的组合的组合物。这些组合物和方法可用于治疗、预防或抑制糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、视网膜病、角膜病、糖尿病葡萄膜炎、白内障。
美国专利第6,420,426和6,214,991号中公开了代表性的适合的ARI。
结构式I的化合物与ARI的组合还可用于抑制或降低II型糖尿病患者中心脏病、中风或心脏病发作的危险因子。因此，在这一方面，本发明可用于降低II型糖尿病患者的高脂血和/或低密度脂蛋白(LDL)血液水平。这一方面还包括抑制、预防或降低II型糖尿病患者的动脉粥样硬化症或其危险因子的方法。这一方面包括降低游离脂肪酸血液水平和甘油三酯水平。
本发明还提供使用结构式I的化合物和胰岛素治疗I型或II型糖尿病的方法。因此，本发明提供联合治疗，即，将结构式I的化合物与胰岛素联合给药。这样的联合治疗包括将结构式I的组合物和胰岛素同时或顺序给药。用于这一方面的胰岛素包括天然的和合成的胰岛素。
与本发明的方法和组合物使用的胰岛素包括速效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素和中效和速效胰岛素的组合。
市售的速效胰岛素产品包括HUMALOG牌赖脯注射剂(rDNA源)；HUMULIN常规人类注射剂，USP[rDNA源]；HUMULIN常规U-500浓缩人类注射剂，USP[rDNA源]；自Eli Lilly and Co.得到的REGULAR ILETINII(胰岛素注射剂，USP，提纯的猪胰岛素)；和NOVALIN人胰岛素注射剂和VENOSULINBR缓冲常规人注射剂，每一个均可从Novo Nordisk Pharmaceuticals得到。
与本发明使用的市售的中效胰岛素产品包括但不限于HUMULINL牌LENTE人胰岛素[rDNA源]锌悬浮液，HUMULINN NPH低精蛋白人胰岛素[rDNA源]悬浮液，LENTEILETIN.RTM.II胰岛素锌悬浮液，USP，提纯的猪胰岛素和自Eli Lillyand Company得到的NPH ILETINII低精蛋白胰岛素悬浮液，USP，提纯的猪胰岛素，自Aventis Pharmaceuticals得到的LANTUS甘精胰岛素[rDNA源]注射液，和NOVOLIN L Lente人胰岛素锌悬浮液(重组DNA源)和自Princeton N.J.的Novo Nordisk Pharmaceuticals，Inc得到的NOVOLINN NPH低精蛋白人胰岛素悬浮液(重组DNA源)产品。
与本发明的方法和制剂使用的还有中效和速效胰岛素组合物，例如HUMALOGMix 75/25(75％的鱼精蛋白赖脯胰岛素悬浮液和25％的赖脯胰岛素注射液)、HUMULIN50/50(50％的低精蛋白人胰岛素悬浮液和50％的人胰岛素注射液)和HUMULIN70/30(70％的低精蛋白人胰岛素悬浮液和30％的人胰岛素注射液)，每个均可从Eli Lilly andCompany得到。有用的还有自Novo Nordisk Pharmaceuticals得到的NOVALIN70/30(70％的NPH，低精蛋白人胰岛素悬浮液和30％的常规人胰岛素注射液)复合产品系列。
与本发明使用的市售的长效胰岛素是自Eli Lilly and Company得到的HUMULINU ULtralente稀释锌人胰岛素[rDNA源]悬浮液。
本发明的方法中有用的还有吸入型胰岛素产品，例如Pfizer Inc.和Aventis SA开发的EXUBERA吸入型胰岛素产品。
这些胰岛素产品中的每一个均可以在医学专业人员的指导下使用本领域公知的给药、剂量和方案来给药，例如Montvale，N.J.的MedicalEconomics Company，Inc.在2001年出版的第55版Physicians’DeskReference中对于每一产品所公开的，其相关部分在此引入作为参考。在这一方面，举例来说，本发明包括用于改进在经历或遭受I型或II型糖尿病的患者，优选人类II型糖尿病患者中心血管和脑血管危险度的方法。这些方法的特征还在于抑制或降低II型糖尿病患者中心脏病、中风或心脏病发作的危险因子。
本发明的化合物可以使用已知的化学反应和过程来制备。下面列出代表性的合成本发明化合物的方法。应当理解，期望的目标化合物所要求的取代基的性质经常决定了优选的合成方法。如果以下没有特别的限定，这些方法的所有可变的基团如一般描述中所述。
制备方法本发明的化合物，其中结构式I中的A为噻唑，L2为-C(O)N(R9)-，L1为-SO2N(R8)烷基可以方便地使用以下列出的通用示意图A从取代的2-溴苯乙酮制备。在该方法中，期望的2-溴苯乙酮A-1在醇溶剂中用硫脲A-2环化，以生成噻唑产物A-3。随后用NBS溴化，接着用Q-硼酸偶联，生成中间体A-6。如果硼酸不易获得，可以使用其它的金属中间体，例如锡或锌试剂。然后可以使用标准条件将2-氨基噻唑偶合到期望的酰基氯A-7。随后可以通过在DMF或二氯甲烷中用碱如三乙胺或吡啶处理，将生成的磺酰氯A-8与氨基酸酯A-9结合。然后可以通过用如THF或乙醇的溶剂中的NaOH水溶液处理，偶合的产物A-10水解而得到目标化合物A-11。
示意图A示意图B中概括了制备4，5-二取代-2-氨基噻唑中间体的另外的方法。这里取代的苄基氯或苄基溴用镁处理，而生成相应的格式试剂B-2。随后用腈B-3处理，接着进行酸解，生成酮B-4。用PTT进行溴化，以及随后用硫脲进行环化，生成期望的氨基噻唑中间体B-6。另外可选地，酮B-4用碘和硫脲处理可以直接转化为噻唑B-6。
示意图BA为噻唑，L2和L3为键，并且-L-C(R2)(R3)-为-SO2N(R8)烷基的本发明的化合物可以使用以下列出的通用示意图C从取代的2-溴苯乙酮制备。
在该方法中，将磺酰氯C-1与氨基烷基酸C-2偶合，生成磺酰胺。甲基酮C-3用PPT处理，接着用硫脲处理，生成2-氨基噻唑C-5。用NBS在5-位上溴化，生成溴化物C-6，其可以与不同的Q基团(C-7)偶合。许多可能的方法可用于该偶合反应。一些最常用的方法用钯催化剂使用芳基或杂芳基硼酸、锡或锌试剂。噻唑中间体C-7上的氨基可以使用多种烷基化或酰化反应被官能化。随后这些中间体水解生成目标化合物C-8。另外可选地，中间体C-7可以用t-BuONO和CuBr2处理，而生成相应的溴化物(C-9)，其可以如前所述进行改性而得到目标化合物C-10。
示意图C可以使用示意图D中所描述的化学方法典型地制备其中A为取代的吡唑或吡唑啉，以及L2为键的本发明的化合物。此处，当在醇溶剂中用醇钠处理时，甲基酮D-1和醛D-2进行醇醛缩合，并生成α，β-不饱和酮D-3。中间体D-3随后用适当取代的肼D-4进行环化，而生成吡唑啉产物D-5。水解得到吡唑啉产物D-6。另外可选地，中间体D-5可以用DDQ氧化，生成酯中间体D-7。水解生成期望的吡唑目标化合物D-8。
示意图D可以使用通用示意图E中所描述的化学方法制备具有多种L1连接基的化合物(结构式I)。在此，将芳基或杂芳基溴E-1偶合到含有能被改性以提供期望的L1-CO2R取代基的官能团X的中间体E-2。中间体E-1和E-2之间最初的偶联反应经常使用过渡金属偶联反应来进行。一些最常用的该类型的反应包括Suzuki反应、Stille反应和Negishi反应。另外可选地，例如，反向偶合官能团，使金属-M在E-1中间体上，优选Br或I的卤原子在E-2中间体上可能更为方便。多种X取代基可用于制备具有特定L1-CO2R基团的化合物。一些有用的X取代基包括磺酰胺、酸、酯、醛、酮、酰胺、硝基、苯胺基、羟基、硫化物和卤化物。示意图E中说明了从X等于醛或酮的中间体E-3制备目标化合物的一些例子。
示意图E羰基化合物E-4用维悌希试剂处理提供不饱和衍生物E-5。如果需要饱和化合物E-6，可以简单地使用例如钯炭氢化。在某些情况下，可能需要将羧酸(R＝H)部分作为酯保护，以有助于示意图中的反应。还可以使用如三乙酸基硼氢化钠的还原剂在还原性胺化反应中将羰基化合物E-4与胺衍生物偶联，生成相应的胺E-7。醛或酮E-4用硼氢化钠还原，生成相应的醇。该醇随后转化为例如甲磺酸酯或卤化物的离去基团，接着用例如硫醇的亲核试剂置换，生成硫化物E-8，如果需要可以将其氧化生成亚砜或砜。类似地，同样的甲磺酸酯或卤离去基团可以用其它如胺或醇的亲核试剂置换，以生成相应的胺或醚连接基。硼氢化钠还原产物还可以分别使用简单的烷基化或Mitsunobu条件直接偶联到卤代烷或取代苯酚。
本领域的技术人员会认识到起始原料和反应条件可以改变，反应的顺序可以改变，可以采用附加的步骤以生成本发明所包括的化合物，如下列实施例说明。在一些情况下，可能需要对一些反应性官能团进行保护，以达到上述的一些转化。通常，对这样的保护基的需要以及连接和除去这种基团所需要的条件对于有机合成领域的技术人员来说是显而易见的。
本申请中提到的所有文章和参考文献的公开内容在此引入作为参考。
本发明的化合物的制备通过以下的实施例进一步说明，这些实施例不应视为将发明的范围或精神限制为它们中所述的特定过程和化合物。除非另有说明，在所有情况下使用硅胶固定相进行柱层析。
实施例12-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-(4-乙基-苯基-)-噻唑-2-基-氨甲酰基]-苯磺酰基氨基}-3-苯基-丙酸的制备步骤11-(4-氯-苯基)-2-(4-乙基-苯基)-乙酮的制备 在干燥的氮气氛保护下，在烘干的50mL圆底烧瓶中，将镁屑(2.92g，120mmol)在无水THF(10mL)中的溶液用无水THF(60mL)中的4-乙基苄基氯(17.7g，114mmol)处理，然后搅拌30分钟。搅拌时用冰浴将温度保持在30至38℃。得到的紫色溶液在室温下额外搅拌3小时，冷却至-10℃(NaCl-冰水浴)，然后加入4-氯苄基腈(13.0g，94.6mmol)的无水THF(50mL)溶液，加10分钟以上。加入期间将温度保持在-10至-15℃。加入完成之后，撤去冰浴，并将得到的溶液继续搅拌4小时。一旦完成后，将反应混合物冷却至0℃(冰浴)，并用5％的H2SO4水溶液酸化至pH＜7。在没有冰浴的情况下继续搅拌15分钟后，溶液用乙醚(2×200mL)萃取，并将合并的有机萃取物依次用水(150mL)和饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤。得到的溶液用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，然后用快速柱层析(庚烷中0-15％的乙酸乙酯)纯化，得到1-(4-氯-苯基)-2-(4-乙基-苯基)-乙酮(13.1g，54％)，为黄色油。
步骤24-(4-氯-苯基)-5-(4-乙基-苯基)-噻唑-2-基胺的制备
在干燥的氮气氛保护下，在烘干的100mL圆底烧瓶中，将1-(4-氯-苯基)-2-(4-乙基-苯基)-乙酮(13.1g，50.6mmol)、硫脲(7.71g，101mmol)和碘(12.8g，50.6mmol)混合，并将净混合物加热到90℃。搅拌大约72小时后，加入50mL H2O，然后将混合物在120℃的油浴中加热30分钟。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中(300mL)，用1N的NaOH水溶液碱化至pH＞8，然后用二氯甲烷萃取(2×350mL)。将合并的有机萃取物依次用水(200mL)和饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩。浓缩物用快速柱层析(庚烷中10-30％的乙酸乙酯)纯化，得到4-(4-氯-苯基)-5-(4-乙基-苯基)-噻唑-2-基胺(5.32g，33％)。
步骤32-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-(4-乙基-苯基-)-噻唑-2-基-氨甲酰基]-苯磺酰基氨基}-3-苯基-丙酸叔丁基酯的制备 干燥的氮气氛下，在烘干的50mL圆底烧瓶中，将4-氯磺酰基-苯甲酸(350mg，1.59mmol)在干燥1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液用亚硫酰氯(0.35mL，4.0mmol)处理，然后在100℃的油浴中加热回流4小时。冷却至室温后，将溶液减压浓缩。将得到的残余物溶解在无水二氯甲烷(15mL)中，冷却至0℃，然后加入4-(4-氯-苯基)-5-(4-乙基-苯基)-噻唑-2-基胺(500mg，1.59mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，加入时间约2分钟以上。在0℃下搅拌约1小时后，加入二异丙基乙胺(0.30mL，1.6mmol)，并将溶液继续搅拌3小时。接着，加入H-Phe-Ot-Bu.HCl(652mg，1.59mmol)和二异丙基乙胺(0.69mL，4.0mmol)，并将溶液搅拌1小时。然后使反应混合物升温至室温，继续搅拌1小时，然后将反应混合物在减压下浓缩。生成的残余物用快速柱层析(庚烷中20-30％的乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体2-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-(4-乙基-苯基-)-噻唑-2-基-氨甲酰基]-苯磺酰基氨基}-3-苯基-丙酸叔丁基酯(610mg，55％)。
步骤42-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-(4-乙基-苯基-)-噻唑-2-基-氨甲酰基]-苯磺酰基氨基}-3-苯基-丙酸的制备将2-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-(4-乙基-苯基-)-噻唑-2-基-氨基甲酰]-苯磺酰基氨基}-3-苯基-丙酸叔丁基酯(1.20g，1.71mmol)在室温下用三氟乙酸(6mL)处理。搅拌3小时后，将溶液减压浓缩，并用乙醚(3mL)研磨。将黄色沉淀过滤，并用乙醚洗涤(2×3mL)，生成浅黄色固体2-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-(4-乙基-苯基-)-噻唑-2-基-氨基甲酰]-苯磺酰基氨基}-3-苯基-丙酸(750mg，68％)。
实施例22-({4-[3-(4-氯-苯基)-5-(4-乙基-苯基)-吡唑-1-基]-苯磺酰基}-甲基-氧基)-3-苯基-丙酸的制各 步骤11-(4-氯-苯基)-3-(4-乙基-苯基)-丙烯酮的制备 将在干燥甲醇(25mL)中的4-氯苯乙酮(4-chloroactophenone)(6.18g，10mmol)和4-乙基苯甲醛(5.76mL，10.5mmol)溶液用甲醇钠(0.568g，10.5mmol)处理，并在室温下搅拌16小时。反应完成后，将溶液用0.5N HCl(25mL)酸化，并通过过滤收集得到的沉淀。粗产品用50％的甲醇水溶液洗涤(3×25mL)，得到1-(4-氯-苯基)-3-(4-乙基-苯基)-丙烯酮(10.6g，98％)。无需进一步纯化。
步骤22-(4-硝基-苯磺酰基氨基)-3-苯基-丙酸乙酯的制备 将苯丙氨酸乙酯盐酸盐(3.0g，10mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(3.8mL，22mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液冷却至0℃(冰水浴)，并用4-硝基苯磺酰氯(2.33g，10.5mmol)处理。30分钟后将溶液升温至室温，继续搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释，有机层用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱层析(庚烷中10％的乙酸乙酯)纯化，得到白色结晶固体2-(4-硝基-苯磺酰基氨基)-3-苯基-丙酸乙酯(3.56g，94％)。
步骤32-[甲基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基]-3-苯基-丙酸乙酯的制备 将N-(4-硝基苯磺酰基)-苯丙氨酸乙酯(3.8g，10mmol)和碳酸铯(3.58g，11mmol)的DMF(25mL)溶液搅拌10分钟，然后用甲基碘(0.75mL，12mmol)处理。继续搅拌16小时后，将反应混合物过滤；将滤液用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱层析(庚烷中10％的乙酸乙酯)纯化，得到白色结晶固体2-[甲基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基]-3-苯基-丙酸乙酯(3.5g，90％)。
步骤42-[(4-氨基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-苯基-丙酸乙酯的制备
将2-[甲基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基]-3-苯基-丙酸乙酯(3.5g，9.0mmol)和钯炭(0.4g)在乙酸乙酯(25mL)中的溶液在室温下在20psi下用氢气处理4小时。将得到的溶液过滤并浓缩。无需进一步纯化。
步骤52-[(4-肼基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-苯基-丙酸乙酯盐酸盐的制备 将2-[(4-氨基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-苯基-丙酸乙酯在浓HCl(12mL)中的溶液冷却至0℃(冰浴)，用NaNO2水溶液(5mL水中0.69g，10mmol)小心地处理，处理速度使得温度不会升5℃以上。继续搅拌1.5小时。一旦完成，将溶液转移到独立冰冷的SnCl2(7.11g，37.5mmol)的浓HCl(12mL)溶液中，并继续搅拌2小时，缓慢升至室温。生成的沉淀过滤收集，并用苯洗涤(3×100mL)，得到白色固体2-[(4-肼基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-苯基-丙酸乙酯盐酸盐(xxg，98％)。
步骤62-({4-[3-(4-氯-苯基)-5-(4-乙基-苯基)-4，5-二氢-吡唑-1-基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-3-苯基-丙酸乙酯的制备 将1-(4-氯-苯基)-3-(4-乙基-苯基)-丙烯酮(0.270g，lmmol)和2-[(4-肼基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-苯基-丙酸乙酯盐酸盐(0.452g，1.1mmol)在乙醇(50mL)中的溶液加热回流4小时。冷却至室温后，将溶液浓缩，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱层析(庚烷中10％的乙酸乙酯)纯化，得到2-({4-[3-(4-氯-苯基)-5-(4-乙基-苯基)-4，5-二氢-吡唑-1-
基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-3-苯基-丙酸乙酯(0.49g，78％)。
步骤72-({4-[3-(4-氯-苯基)-5-(4-乙基-苯基)-吡唑-1-基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-3-苯基-丙酸乙酯的制备 将2-({4-[3-(4-氯-苯基)-5-(4-乙基-苯基)-4，5-二氢-吡唑-1-基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-3-苯基-丙酸乙酯(0.25g，0.4mmol)的苯(20mL)溶液用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(0.136g，0.6mmol)处理，并回流6小时。冷却至室温后，将得到的溶液浓缩，并通过快速柱层析(庚烷中10％的乙酸乙酯)纯化，得到2-({4-[3-(4-氯-苯基)-5-(4-乙基-苯基)-吡唑-1-基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-3-苯基-丙酸乙酯(0.232g，95％)。
步骤82-({4-[3-(4-氯-苯基)-5-(4-乙基-苯基)-吡唑-1-基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-3-苯基-丙酸的制备将2-({4-[3-(4-氯-苯基)-5-(4-乙基-苯基)-吡唑-1-基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-3-苯基-丙酸乙酯在无水THF(2mL)和甲醇(6mL)中的溶液用10％v/v的KOH水溶液(1mL，1mmol)处理。搅拌2小时后，将溶液用0.5N的盐酸酸化至pH2-3，用乙酸乙酯萃取(3×15mL)并浓缩。通过快速柱层析(庚烷中50％的乙酸乙酯)纯化，得到白色固体2-({4-[3-(4-氯-苯基)-5-(4-乙基-苯基)-吡唑-1-基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-3-苯基-丙酸(0.160g，85％)。
实施例34-{4-[(-氯苄基)-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-氨基]-苯基}-4-氧代-2-[吡啶-3-基甲基-丁酸
步骤1N-[4-(2-溴乙酰基)-苯基]-4-三氟甲氧基苯磺酰胺 将4-三氟甲氧基苯磺酰氯(3.18g，2.07mL，1.22mmol)加入到4′-氨基苯乙酮(1.5g，1.11mmol)和三乙胺(3.1mL，2.22mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的溶液中。将反应物搅拌16小时，然后倒入水(50mL)中，并用乙醚萃取(3×30mL)。将合并的萃取物用0.5N盐酸(2×10mL)、水和最终用盐水洗涤。醚溶液用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。产品甲基酮不经进一步纯化用于后续的溴化步骤。
将苯基三甲铵三溴化物(4.68g，1.22mmol)加入到甲基酮(在前面步骤中制备)的无水二嗯烷(50mL)溶液中。将反应物在室温下搅拌3小时，然后倒入水(50mL)中，并用乙醚萃取(3×30mL)。将合并的萃取物用水和盐水洗涤。将醚溶液用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用20％的乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂，通过快速柱层析纯化产品，得到白色固体的题述化合物(4.36g，89％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.92(4H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.38(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，7.20(3H，m，Ar-H，NH)，4.38(2H，s，CH2Br)。
步骤22-吡啶-3-基甲基-丙二酸二烯丙酯 将丙二酸二烯丙酯(3.0g，16.3mmol)的无水THF(30mL)中的溶液小心地加入到搅拌的氢化钠(95％，900mg，36mmol)的无水THF(25mL)悬浮液中。得到的溶液在室温下搅拌1小时。逐滴加入氢碘化3-(碘甲基)吡啶(6.24g，18mmol)的无水THF(25mL)溶液，将得到的溶液在室温下搅拌16-24小时(TLC控制)。将反应混合物倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的萃取物用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。研磨并从MeOH中过滤，得到白色固体的题述化合物(4.03g，90％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.48(2H，m)，7.38(1H，td，J＝8，2Hz，Ar-H)，7.20(2H，dd，J＝8，5Hz)，5.82(2H，m)，5.26(4H，m)，4.60(4H，m)，3.88(1H，t，J＝7Hz)，3.21(2H，d，J＝7Hz)。
步骤32-{2-氧代-2-[4-[(4-三氟甲氧基苯磺酰基氨基]-乙基}-2-吡啶-3-基甲基-丙二酸二烯丙酯 将2-吡啶-3-基甲基丙二酸二烯丙酯(1.15g，4.18mmol)在无水THF(30mL)中的溶液加入到搅拌的氢化钠(95％，232mg，9.2mmol)在无水THF(25mL)中的悬浮液中。得到的溶液在室温下搅拌1小时。逐滴加入N-[4-(2-溴乙酰基)-苯基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺(2.01g，4.6mmol)的无水THF(25mL)溶液，将得到的溶液在50℃下搅拌5小时(TLC控制)。将反应混合物倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的萃取物用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用20％的乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂，通过快速柱层析纯化产品，得到的题述化合物为白色固体(4.36g，89％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.48(1H，d，J＝3Hz)，8.20(1H，s)，7.90(2H，d，J＝8Hz)，7.78(2H，d，J＝8Hz)，7.42(1H，d，J＝7Hz)，7.32(3H，m)，7.20(1H，m)，7.12(2H，d，J＝8Hz)，5.88(2H，m)，5.29(4H，m)，4.62(4H，s)，3.58(2H，s)，3.50(2H，s)；对C30H27F3N2O8S计算的ESI-LCMS e/z632.610，测量为633(M+H)+。
步骤44-{4-[(-氯苄基)-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-氨基]-苯基}-4-氧代-2-吡啶-3-基甲基-丁酸。
将2-{2-氧代-2-[4-[(4-三氟甲氧基苯磺酰基氨基)-乙基]-2-吡啶-3-基甲基-丙二酸二烯丙酯(1.06g，1.67mmol)在无水THF(15mL)中的溶液加入到搅拌的氢化钠(95％，47mg，1.84mmol)的无水THF(10mL)悬浮液中。得到的溶液在室温下搅拌1小时。逐滴加入4-氯苄基氯(0.3g，1.84mmol)的无水THF(25mL)溶液，将得到的溶液在50℃下搅拌5小时(TLC控制)。将反应混合物倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将合并的萃取物用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到N-烷基化二烯丙酯。
将二烯丙酯再溶解在二嗯烷(15mL)中。将四-(三苯膦)-钯(0)(5mg)和三乙胺(0.1mL)加入到搅拌的溶液中，然后将反应加热到100℃，加热30分钟，冷却至室温，并真空浓缩。使用20％的乙酸乙酯/庚烷作为洗脱剂，通过快速柱层析纯化产品，得到的题述化合物为白色固体(846mg，80％)；Rf 0.30(二氯甲烷中10％的甲醇)1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ8.42(1H，s)，8.36(1H，d，J＝3Hz)，7.84(2H，d，J＝8Hz)，7.76(3H，m)，7.42(2H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，dd，J＝8，3Hz)，7.20(5H，m)，4.82(2H，s)，3.42(1H，m)，3.20(1H，m)，3.02(2H，m)，2.92(2H，m)；对C30H24ClF3N2O6S计算的ESI-LCMS e/z633.041，测量为633[M+H(35Cl)]+，635[M+H(37Cl)]+。
实施例54-{4-[(4-叔丁基苄基)-(3，4-二氯苯磺酰基)-氨基]-苯基}-4-氧代-2-(3-三氟甲基苄基)-丁酸步骤12-(3-三氟甲基苄基)-丙二酸二烯丙基酯 使用丙二酸二烯丙酯(4.5g，24.5mmol)、氢化钠(95％，680mg，27mmol)和3-三氟甲基苄基溴(6.45g，27mmol)，以与2-吡啶-3-基甲基-丙二酸二烯丙酯类似的方式，制备2-(3-三氟甲基苄基)-丙二酸二烯丙酯，产生的题述化合物为无色油(6.87g，82％)，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.56(2H，d，J＝8Hz)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，5.82(2H，m)，5.24(4H，m)，4.59(4H，m)，3.72(1H，t，J＝7Hz)，3.31(2H，d，J＝7Hz)。
步骤2；2-(2-{4-[(4-叔丁基苄基)-(3，4-二氯苯磺酰基)-氨基]苯基}-2-氧代乙基)-2-(3-三氟甲基苄基)-丙二酸二烯丙酯 以类似于先前报道的方式，使用N-{4-(2-溴乙酰基)苯基}-3，4-二氯苯磺酰胺作为第二步的烷基化试剂，合成2-(2-{4-[(4-叔丁基苄基)-(3，4-二氯苯磺酰基)-氨基]苯基}-2-氧代乙基)-2-(3-三氟甲基苄基)-丙二酸二烯丙酯，以生成N-烷基化产物2-{2-[4-(3，4-二氯苯磺酰基氨基)-苯基]-2-氧代乙基}-2-(3-三氟甲基-苄基}-丙二酸二烯丙酯。
该中间体在先前报道的条件下，用4-叔丁基苄基溴进行N-烷基化，得到N，N-二烷基化产物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.73(1H，d，J＝8Hz)，7.69(1H，d，J＝2Hz)，7.56(2H，m)，7.47(1H，m)，7.39(1H，m)，7.32(2H，m)，7.26(4H，m)，7.10(3H，m)，5.88(2H，m)，5.26(4H，m)，4.72(2H，s)，4.64(4H，m)，3.58(2H，s)，3.42(2H，s)，1.26(9H，s)。
步骤34-{4-[(4-叔丁基苄基)-(3，4-二氯苯磺酰基)-氨基]-苯基}-4-氧代-2-(3-三氟甲基苄基)-丁酸 通过2-(2-{4-[(4-叔丁基苄基)-(3，4-二氯苯磺酰基)-氨基]苯基}-2-氧代乙基)-2-(3-三氟甲基苄基)-丙二酸二烯丙酯的皂化和脱羧，制备题述化合物。使用二氯甲烷中5％的甲醇作为洗脱剂，通过快速柱层析纯化产物，得到的题述化合物为浅褐色固体；Rf0.62(二氯甲烷中10％的甲醇)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77(1H，d，J＝8Hz)，7.66(2H，m)，7.28-7.54(8H，m)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.10(2H，d，J＝9Hz)，4.71(2H，s)，3.16-3.38(3H，m)，2.93(2H，m)，1.25(9H，s)；对C35H32Cl2F3NO5S计算的ESI-LCMS e/z706.606，测量为706(M+H，35Cl，35Cl)+。
实施例64-{4-[(3，4-二氯苯磺酰基)-(4-异丙基苄基)-氨基]-苯基}-4-氧代-2-(3-三氟甲基苄基)-丁酸 步骤12-(2-{4-[(3，4-二氯苯磺酰基)-(4-异丙基苄基)-氨基]-苯基-2-氧代乙基)-2-(3-三氟甲基苄基)-丙二酸二烯丙酯
2-(2-{4-[(3，4-二氯苯磺酰基)-(4-异丙基苄基)-氨基]苯基}-2-氧代乙基)-2-(3-三氟甲基苄基)-丙二酸二烯丙酯通过用N-{4-(2-溴乙酰基)-苯基]-3，4-二氯苯磺酰胺对2-(3-三氟甲基苄基)-丙二酸二烯丙酯进行烷基化，随后用4-异丙基苄基溴对该中间体进行N-烷基化，以生成N，N-二烷基化产物而合成。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.73(1H，d，J＝8Hz)，7.69(1H，s)，7.56(2H，m)，7.47(1H，m)，7.36(3H，m)，7.26(4H，m)，7.10(3H，m)，5.89(2H，m)，5.30(4H，m)，4.71(2H，s)，4.66(4H，m)，3.56(2H，s)，3.43(2H，s)，2.83(1H，sept，J＝7Hz)，1.20(3H，s)，1.18(3H，s)。
步骤24-{4-[(3，4-二氯苯磺酰基)-(4-异丙基苄基)-氨基]-苯基}-4-氧代-2-(3-三氟甲基苄基)-丁酸题述化合物通过2-(2-{4-[(3，4-二氯苯磺酰基)-(4-异丙基苄基)-氨基]苯基-2-氧代乙基)-2-(3-三氟甲基苄基)-丙二酸二烯丙酯的皂化和脱羧来制备。使用二氯甲烷中5％的甲醇作为洗脱剂，通过快速柱层析纯化产物，得到的题述化合物为膏状固体；Rf0.60(二氯甲烷中10％的甲醇)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(1H，d，J＝8Hz)，7.70(2H，m)，7.28-7.62(8H，m)，7.24(2H，m)，7.10(2H，m)，4.70(2H，s)，3.34(1H，m)，3.20(2H，m)，2.89(2H，m)，2.81(1H，sept，J＝7Hz)，1.19(3H，s)，1.17(3H，s)；对C34H30Cl2F3NO5S计算的ESI-LCMS e/z692.579，测量为692(M+H，35Cl，35Cl)+。
实施例7以下化合物基本根据上述示意图和实施例1-6中的方法和过程制备。
本发明的其它化合物是用ChemDraw v.6.02命名的以下化合物，由Cambridge，MA的Cambridgesoft.Com出售。
化合物名称1N-{[4-({[4-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺酰基}苯丙氨酸；2N-({4-[3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-戊基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；3N-{[4-({[4-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺酰基}苯丙氨酸；4N-甲基-N-[(4-{5-(4-戊基苯基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯基)磺酰基]苯丙氨酸；5N-({4-[3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-戊基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；6N-甲基-N-[(4-{5-(4-戊基苯基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}苯基)磺酰基]苯丙氨酸；7N-({4-[5-(4-丁氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；82-苄基-4-氧代-4-[3-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]丁酸；9N-{[4-({[4-(3-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺酰基}苯丙氨酸；10 N-({4-[5-(4-异丙基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；11 N-{[4-({[4-(3-氯-4-甲基苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺酰基}苯丙氨酸；12 N-{[4-({[4-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺酰基}-N-甲基苯丙氨酸；13 甲基(2S)-2-[4-((联苯-4-基甲基){[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯氧基]-3-苯基丙酸酯；14 N-{[4-({[4-(4-溴苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺酰基}苯丙氨酸；15 N-{[4-({[4-(4-氯苯基)-5-(4-乙基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺酰基}苯丙氨酸；
16 (2S)-2-[4-((联苯-4-基甲基){[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯氧基]-3-苯基丙酸；17 N-[(4-{[4，6-二(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)磺酰基]-N-甲基-L-苯丙氨酸；18 N-甲基-N-({4-[5-(4-戊基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}磺酰基)苯丙氨酸；19 2-苄基-4-[4-({[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]-4-氧代丁酸；20 2-[3-[(4-丁基苯基)氨基]-4-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯氧基]-3-苯基丙酸；21 2-[3-[(4-丁基苯基)氨基]-4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯氧基]-3-苯基丙酸；22 (2S)-2-[3-((联苯-4-基甲基){[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯氧基]-3-苯基丙酸；23 2-{4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氨基}-3-[(4-丁基苯基)氨基]苯氧基}-3-苯基丙酸；24 N-({4-[2-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-5-(4-乙基苯基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；25 (2S)-2-[4-((2-萘基甲基){[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯氧基]-3-苯基丙酸；26 N-[(4-{4-溴-3-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}苯基)磺酰基]-N-甲基苯丙氨酸；27 N-({4-[5-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；28 2-{4-[(4-溴苯甲酰基)氨基]-3-[(4-丁基苯基)氨基]苯氧基}-3-苯基丙酸；29 N-({4-[(6-溴-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；30 N-({4-[2-[(环戊基乙酰基)氨基]-5-(4-乙基苯基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}磺酰基)-N-甲基-L-苯丙氨酸；31 N-({4-[2-(4-氯苯基)-5-(4-乙基苯基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}磺酰基)-N-甲基-L-苯丙氨酸；32 N-({4-[5-(4-乙基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}磺酰基)-N-甲基-L-苯丙氨酸；33 2-(3-[(4-丁基苯基)氨基]-4-{[(4-氯-3-硝基苯基)磺酰基]氨基}苯氧基)-3-苯基丙酸；34 N-[(4-{[4-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)磺酰基]-N-甲基-L-苯丙氨酸；35 2-[3-[(4-丁基苯基)氨基]-4-({[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基}氨基)苯氧基]-3-苯基丙酸；36 2-(3-[(4-丁基苯基)氨基]-4-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯氧基)-3-苯基丙酸；37 2-苄基-4-[3-((2-萘基甲基){[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]-4-氧代丁酸；38 N-[(4-{3-(4-氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}苯基)磺酰基]-N-甲基苯丙氨酸；39 N-({4-[3-(4-氯苯基)-5-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；40 N-[(4-{4-溴-3-(4-氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}苯基)磺酰基]-N-甲基苯丙氨酸；41 N-({4-[4-溴-3-(4-氯苯基)-5-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；42 N-({4-[5-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；43 N-({4-[3-(4-氯苯基)-5-(4-戊基苯基)-1H-吡唑-l-基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；44 N-({4-[4-溴-3-(4-氯苯基)-5-(4-戊基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；45 2-{4-{[(4-溴-3-氟苯基)磺酰基]氨基}-3-[(4-丁基苯基)氨基]苯氧基}-3-苯基丙酸；46 2-{4-({[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-3-[(4-丁基苯基)氨基]苯氧基}-3-苯基丙酸；
47 2-苄基-4-[3-((联苯-4-基甲基){[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]-4-氧代丁酸；48 2-{4-({[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-[(4-丁基苯基)氨基]苯氧基}-3-苯基丙酸；49 2-(3-[(4-丁基苯基)氨基]-4-{[(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯氧基)-3-苯基丙酸；50 二烯丙基{2-氧代-2-[4-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}[4-(三氟甲基)苄基]丙二酸酯；51 N-({4-[(6-异丙基-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；52 N-({4-[5-(4-氯苯基)-2-(4-乙基苯基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}磺酰基)-N-乙基-L-苯丙氨酸；53 N-({4-[5-(4-氯苯基)-2-(4-乙基苯基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}磺酰基)苯丙氨酸；54 N-({4-[2，5-二(4-乙基苯基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}磺酰基)苯丙氨酸；55 2-(3-[(4-丁基苯基)氨基]-4-{[(3，4-二溴苯基)磺酰基]氨基}苯氧基)-3-苯基丙酸；56 2-苄基-4-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基][(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-氧代丁酸；57 2-苄基-4-(3-{(联苯-4-基甲基)[(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-氧代丁酸甲酯；58 2-苄基-4-(3-{(3，4-二氯苄基)[(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-氧代丁酸甲酯；59 2-苄基-4-{3-[[4-氯-3-(三氟甲基)苄基](2-萘基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸甲酯；60 2-苄基-4-{3-[(联苯-4-基甲基)(2-萘基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸甲酯；61 2-苄基-4-{3-[(联苯-4-基甲基)(2-萘基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸；62 2-(3-[(4-溴苯基)氨基]-4-{[(4-丁基苯基)磺酰基]氨基}苯氧基)-3-苯基丙酸；63 2-苄基-4-{3-[(2-萘基甲基)(2-萘基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸甲酯；64 2-苄基-4-{3-[(2-萘基甲基)(2-萘基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸；65 4-{3-[(2-蒽基磺酰基)(2-萘基甲基)氨基]苯基}-2-苄基-4-氧代丁酸；66 2-苄基-4-{3-[{[4-(二甲基氨基)-3-氟苯基]磺酰基}(2-萘基甲基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸甲酯；67 2-苄基-4-[3-([4-氯-3-(三氟甲基)苄基]{[4-(二甲基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]-4-氧代丁酸甲酯；68 2-苄基-4-{3-[{[4-(二甲基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}(2-萘基甲基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸甲酯；69 2-苄基-4-[3-([4-氯-3-(三氟甲基)苄基]{[4-(二甲基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]-4-氧代丁酸；70 2-苄基-4-(3-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基][(3，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-氧代丁酸甲酯；或71 2-苄基-4-[3-([4-氯-3-(三氟甲基)苄基]{[4-(二甲基氨基)-3-氟苯基]磺酰基}氨基)苯基]-4-氧代丁酸甲酯。
本发明另外的化合物是用ChemDraw v.6.02命名的以下化合物，由Cambridge，MA的Cambridgesoft.Com出售。
样品号 名称72 (2S)-2-[4-([4-(甲氧基羰基)苄基]{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯氧基]-3-苯基丙酸；73 2-苄基-4-氧代-4-[4-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]丁酸；74 2-[3-[(4-丁基苯基)氨基]-4-({[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯氧基]-3-苯基丙酸；75 N-{[4-[(4-丁基苯基)氨基]-3-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)
苯基]磺酰基}-N-甲基-L-苯丙氨酸；76 苄基(2S)-2-[4-([(5-硝基-2-呋喃基)甲基]{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯氧基]-3-苯基丙酸酯；77 (2R)-2-[4-({[4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-5-基]甲基}{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯氧基]-3-苯基丙酸；78 2-(4-[(4-丁基苯基)氨基]-3-{[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯氧基)-3-苯基丙酸；79 2-(3-[(4-丁基苯基)氨基]-4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}苯氧基)-3-苯基丙酸；80 N-({4-[6-溴-4-苯基喹唑啉-2-基)(羧甲基)氨基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；81 2-(3-[(4-丁基苯基)氨基]-4-{[(3-氰基-4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯氧基)-3-苯基丙酸；82 4-[4-((4-氯苄基){[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]-4-氧代-2-(吡啶-3-基甲基)丁酸；83 2-苄基-4-[4-((联苯-4-基甲基){[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]-4-氧代丁酸；84 2-苄基-4-{4-[{[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}(1-萘基甲基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸；85 2-苄基-4-(4-{[(3，4-二氯苯基)磺酰基][4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯基)-4-氧代丁酸；86 2-苄基-4-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基][(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-氧代丁酸；87 2-苄基-4-{3-[[(3，4-二氯苯基)磺酰基](2-萘基甲基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸甲酯；88 2-苄基-4-(3-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基][(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-氧代丁酸甲酯；89 2-苄基4-(3-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基][(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-氧代丁酸；90 2-苄基-4-(3-{(联苯-4-基甲基)[(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-氧代丁酸；
91 4-(3-{(4-苯甲酰基苄基)[(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-2-苄基-4-氧代丁酸甲酯；92 2-苄基-4-{3-[[(3，4-二氯苯基)磺酰基](4-异丙基苄基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸；93 4-(4-二苯并[b，d]呋喃-4-基苯基)-4-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]丁酸；94 2-苄基-4-{3-[{[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}(2-萘基甲基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸；95 2-苄基-4-{3-[[(3，4-二氟苯基)磺酰基](2-萘基甲基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸甲酯；96 N-{[4-(2-溴-5-二苯并[b，d]呋喃-4-基-1，3-噻唑-4-基)苯基]磺酰基}苯丙氨酸；97 N-{[4-(5-溴-2-二苯并[b，d]呋喃-4-基-1，3-噻唑-4-基)苯基]磺酰基}苯丙氨酸；98 2-[4-(5-溴-2-二苯并呋喃-4-基-噻唑-4-基)-苯磺酰基氨基]-3-苯基-丙酸；99 2-[4-(2-二苯并呋喃-4-基-噻唑-4-基)-苯磺酰基氨基]-3-苯基-丙酸；100 (4-{2-[(8-氯-二苯并呋喃-4-羰基)-氨基]-5-乙基-噻唑-4-基}-苯氧基)-苯基-乙酸；101 [4-(2-苯并[b]噻吩-3-基-5-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-苯基-乙酸；102 [4-(2-二苯并呋喃-4-基-5-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-苯基-乙酸。
本发明的另外化合物为
或其药物可接受的盐。
实施例8PTP-1B活性的测量方法测试化合物对重组人类PTPlB的体外抑制活性用磷酪氨酰十二肽TRDI(P)YETD(P)Y(P)YRK[SEQ ID NO1]评价。这对应于1142-1153胰岛素受体激酶调节域，在1146、1150和1151酪氨酸残基上发生磷酸化；IR-三磷肽作为底物源。酶促反应进展通过对于磷肽的孔雀绿一钼酸铵方法检测的无机磷酸盐的释放来监测。
本发明优选的化合物具有低于10μM的IC50值；本发明更优选的化合物具有低于1μM的IC50值。特别优选的化合物具有低于300M的IC50值。
现在以这样充分、清楚、简明和准确的术语对本发明以及实施和使用它的方式和方法进行了描述，以使任何属于本领域相关的技术人员能够实施和使用相同的。应当理解上文描述了本发明的优选实施方式，并且在不偏离本发明在权利要求中陈述的精神或范围的情况下可能从其中变化。为了特别指出并清楚地要求视为发明的主题，以下面的权利要求结束本说明书。
实施例9将雄性Wistar大鼠用高脂肪饮食喂食至少4周。夹钳实验前一周进行颈静脉和颈动脉套管插入术。在夹钳前4小时，将试验化合物(化合物15)口服给药，在计算的内源葡萄糖产生(EGP)之前1小时输注标记的3-3H-葡萄糖。胰岛素以0.75U/kg/hr的速度输入，将血浆胰岛素水平提高到～200mU/ml。为了维持学堂正常(80mg/dl)，以可变的速度注入未标记的葡萄糖，每10分钟调节一次。
用化合物15(30mg/kg)治疗显著增加了葡萄糖输注速度(GIR)。这一效果反映了内源性葡萄糖产生(EGP)抑制的增体昂和葡萄糖利用(GU)的刺激的增加。
该研究的结果表明试验化合物改进了胰岛素抵抗大鼠中的体内胰岛素作用。这一改进影响了肝葡萄糖的产生和外部葡萄糖的利用。结果证实本发明的化合物可用作用于治疗糖尿病患者胰岛素抵抗的胰岛素增效剂。
单口服剂量的化合物15对胰岛素抵抗大鼠中胰岛素作用的影响
*P＜0.05**P＜0.01vs。对照；GIR、EGP和GU为平均值±sem，单位mg/kg/min现在以充分、清楚、简明和准确的术语对本发明以及实施和使用它的方式和方法进行了描述，以使任何属于本领域的技术人员能够实施和使用相同的。应当理解上文描述了本发明的优选实施方式，在不偏离本发明在权利要求中陈述的精神或范围的情况下可能从其中变化。为了特别指出并清楚要求视为发明的主题，以下面的权利要求结束本说明书。
序列表<110>M.万赞特(Va Zandt，Michael)<120>用于治疗糖尿病的N-(((((1，3-噻唑-2-基)氨基)羰基)苯基)磺酰基)苯丙氨酸衍生物及相关化合物<130>03-334-B<140>tba<141>2004-04-14<150>60/463,102<151>2003-04-14<160>1<170>PatentIn version 3.0<210>1<211>12<212>PRT<213>人工序列<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(5)..(5)<223>磷酸酪氨酸<220>
<221>MISC_FEATURE<222>(9)..(10)<223>磷酸酪氨酸<400>1Thr Arg Asp Ile Tyr Glu Thr Asp Tyr Tyr Arg Lys1 5 10
权利要求
1.一种结构式如下的化合物或其药物可接受的盐 其中，n为0、1、2或3；各R1独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基或C3-C6烯基；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)NH2、-(C1-C4)烷基-C(O)NH(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)N(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-S(O)b-(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-杂环烷基、-(C1-C4)烷基-杂芳基，其中所述杂环烷基任选地稠合到苯环，并且其中所述杂环烷基部分、苯基部分或二者均任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基的基团取代；其中b为0、1或2；R3为H或-CO2R1，R20、R21、R22和R23独立地选自H、芳基烷氧基、芳基烷基、卤、烷基、OH、烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-芳基、-N(C1-C4烷基)C(O)芳基、-NHC(O)芳基、NH芳基烷基、NHC(O)-(C1-C4)烷基-芳基、N(C1-C4烷基)C(O)-(C1-C4)烷基-芳基、N(C1-C4)烷基-芳基、-NHSO2-芳基、-N(C1-C4烷基)SO2芳基或-N(C1-C4烷基)芳基烷基，其中所述芳基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、卤代烷基、卤代烷氧基的基团取代；L为-SO2NH-、-SO2N(C1-C4)烷基-、-NHSO2-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C4)烷基-、-SO2-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)-、-NH-、-N(C1-C4)烷基，其中所述烷基任选地用苯基取代，该苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；L2为键或-C(O)NR9-、-N(R9)C(O)-、-(C1-C4)烷基-C(O)NR9-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-、-N(R9)-、-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-或-(C1-C4)烷基-N(R9)-，R9为H、任选地用CO2H取代的C1-C6烷基、-SO2芳基、芳基烷基，其中所述芳基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；L3为键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、烯基、C(O)；A环为苯基、萘基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、二氢吡唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、萘基、喹唑啉基、苯并[b]噻吩、咪唑基、异噻唑基、吡咯基、呃唑基、三唑基，其每一个任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基、NO2、CN、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；Q为H、芳基、-芳基-羰基-芳基、-芳基-烷基-芳基、-芳基-杂芳基、-芳基-杂环烷基、-杂芳基、-杂芳基-烷基-芳基、-杂环烷基、C1-C6烷基、卤、卤代烷氧基、卤代烷基或烷氧羰基，其中上述环状基团任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、卤代烷基、卤代烷氧基、NR6R7或苯基的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、烷酰基、芳基烷酰基、烷氧羰基、芳基烷氧羰基、杂芳基羰基、杂芳基、杂环烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基或-SO2-芳基，其中所述环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代，并且Z为无、H、-NHC(O)芳基、-N(C1-C4烷基)C(O)芳基或苯基，其中所述苯基任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、卤代烷基、卤代烷氧基或NO2的基团取代，或者Z为-NHC(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基、-N(C1-C4)烷基C(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基；如果L2为键时，则A环不是苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为H、C1-C6烷基、苄基或烯丙基；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)H2、-(C1-C4)烷基-C(O)NH(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)N(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-S(O)b-(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-吡啶基、-(C1-C4)烷基-哌啶基、-(C1-C4)烷基-吡咯烷基或-(C1-C4)烷基-四氢呋喃基，其中所述杂环烷基任选地稠合到苯环上，并且其中所述杂环烷基部分、苯基部分或二者任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基的基团所取代；其中b为0、1或2；A环为噻唑基、吡唑基、二氢吡唑基、苯并呋喃基、咪唑基、异噻唑基、吡咯基、呃唑基、嘧啶基或三唑基，其每一个任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；Q为H、苯基、萘基、-苯基-羰基-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-吡啶基、-苯基-嘧啶基、-苯基-呃唑基、-苯基-噻唑基、-苯基-咪唑基、-苯基-吡咯基、-苯基-哌啶基、-苯基-吡咯烷基、-苯基-哌嗪基、-苯基-吗啉基、-苯基-硫代吗啉基、-苯基-硫代吗啉基二氧化物、-苯基-、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯基、咪唑基、-吡啶基-(C1-C4)烷基-苯基、-嘧啶基-(C1-C4)烷基-苯基、吗啉基、硫代吗啉基、二苯并呋喃基、硫代吗啉基二氧化物、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-C6烷基、卤、卤代烷氧基、卤代烷基或C1-C6烷氧羰基，其中上述环状基团任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、卤代烷基、卤代烷氧基、NR6R7或苯基的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基、C1-C6烷氧羰基、苯基(C1-C6)烷氧羰基、吡啶基羰基、呋喃基羰基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基或-SO2-苯基，其中所述环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代，并且Z为-NHC(O)苯基、-NHC(O)萘基、-N(C1-C4烷基)C(O)苯基、-N(C1-C4烷基)C(O)萘基、萘基或苯基，其中所述苯基任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或NO2的基团取代，或者Z为-NHC(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基或-N(C1-C4)烷基C(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中L为-SO2NH-、-SO2N(C1-C4)烷基-、-NHSO2-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C4)烷基-、-SO2-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)-、-NH-或-N(C1-C4)烷基-，其中所述烷基任选地用苯基取代，该苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代；L2为键或-C(O)NR9-、-N(R9)C(O)-、-(C1-C4)烷基一C(O)NR9-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-、-N(R9)-、-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-O-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-O-或-(C1-C4)烷基-N(R9)-，R9为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、蒽基(C1-C4)烷基，其中所述苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代；L3为键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、-C(O)-；并且R20、R21、R22和R23独立地选自H、苯基(C1-C4)烷氧基、苯基(C1-C4)烷基、卤、烷基、OH、烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-苯基、-NHC(O)-(C1-C4)烷基-苯基、-N(C1-C4烷基)C(O)-(C1-C4)烷基-苯基、N(C1-C4)烷基-苯基、-NHSO2-苯基、-N(C1-C4烷基)SO2苯基、NH苄基或-N(C1-C6)烷基苄基，其中所述苯基和萘基任选地用共计1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中L为-SO2NH-、-SO2N(C1-C4)烷基-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C4)烷基-、-NH-或-N(C1-C4)烷基-，其中所述烷基任选地用苯基取代，该苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代；L2为键或-C(O)NR9-、-N(R9)C(O)-、-(C1-C4)烷基-C(O)NR9-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-、-N(R9)-、-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-O-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-O-或-(C1-C4)烷基-N(R9)-，R9为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、苯基(C1-C4)烷基，其中所述苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代；L3为键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、-C(O)-；R1为H、(C1-C6)烷基、苄基或烯丙基；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)NH2、-(C1-C4)烷基-C(O)NH(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)N(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-S(O)b-(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-哌啶基、-(C1-C4)烷基-吡咯烷基，其中所述杂环烷基任选地稠合到苯环，并且其中所述杂环烷基部分、苯基部分或二者任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基的基团取代；其中b为0、1或2；R3为H；R20、R21、R22和R23独立地选自H、苯基(C1-C4)烷氧基、苯基(C1-C4)烷基、卤、烷基、OH、烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-苯基、N(C1-C4)烷基-苯基、NH苄基或-N(C1-C6)烷基苄基，其中所述苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代；A环为噻唑基、吡唑基、二氢吡唑基、苯并呋喃基、咪唑基、异噻唑基、吡咯基、呃唑基、嘧啶基或三唑基，其每一个任选地用1或2个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；Q为H、苯基、萘基、-苯基-羰基-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-吡啶基、-苯基-密啶基、-苯基-吡咯基、-苯基-哌啶基、-苯基-吡咯烷基、-苯基-哌嗪基、-苯基-、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、-吡啶基-(C1-C4)烷基-苯基、咪唑烷基、二苯并呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-C6烷基、卤、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C6烷氧羰基，其中上述环状基团任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NR6R7或苯基的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基、C1-C6烷氧羰基、苯基(C1-C6)烷氧羰基、吡啶基羰基或-SO2-苯基，其中所述环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代，并且Z为-NHC(O)苯基、-NHC(O)萘基、-N(C1-C4烷基)C(O)苯基、-N(C1-C4烷基)C(O)萘基、萘基或苯基，其中所述苯基任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或NO2的基团取代，或者Z为-NHC(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基或-N(C1-C4)烷基C(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基。
5.根据权利要求4所述的结构式如下的化合物 其中，R1为H、C1-C4烷基或苄基；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、-(C1-C4)烷基-哌啶基、-(C1-C4)烷基-吡咯烷基，其中所述杂环烷基任选地稠合到苯环，并且其中所述杂环烷基部分、苯基部分或二者任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代；R10为H、C1-C6烷基，其中所述烷基任选地用苯基取代，该苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代；并且R20和R21独立地选自H、苄氧基、苄基、卤、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-苯基、N(C1-C4)烷基-苯基、NH苄基或-N(C1-C6)烷基苄基，其中所述苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中L2为键或-C(O)NR9-、-N(R9)C(O)-、-(C1-C4)烷基-C(O)NR9-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-、-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-、-N(R9)-、-N(R9)-(C1-C4)烷基-或-(C1-C4)烷基-N(R9)-，R9为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、苄基、苯乙基、萘基-CH2-、蒽基-CH2-，其中所述苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代；L3为键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、-C(O)-；A环为噻唑基、吡唑基、二氢吡唑基、苯并呋喃基、咪唑基、异噻唑基、吡咯基、嘧啶基或呃唑基，其每一个任选地用1或2个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；Q为H、苯基、萘基、-苯基-羰基-苯基、-苯基-吡啶基、-苯基-哌啶基、-苯基-吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、二苯并呋喃基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-C6烷基、卤、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C6烷氧羰基，其中上述环状基团任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或NR6R7的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C4)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C4)烷酰基、C1-C6烷氧羰基、苯基(C1-C4)烷氧羰基、吡啶基羰基或-SO2-苯基，其中所述环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代，并且Z为-NHC(O)苯基、-NHC(O)萘基、-N(C1-C4烷基)C(O)苯基、-N(C1-C4烷基)C(O)萘基、萘基或苯基，其中所述苯基任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或NO2的基团取代，或者Z为-NHC(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基或-N(C1-C4)烷基C(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1为H、C1-C4烷基或苄基；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、C1-C6烷基，其中所述苯基部分或二者任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、CF3或OCF3的基团取代，并且R10为H、C1-C4烷基，其中所述烷基任选地用苯基取代，该苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代；并且R20和R21独立地选自H、卤、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，L2为键或-C(O)NR9-、-N(R9)C(O)-、-(C1-C4)烷基-C(O)NR9-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-、-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-、-N(R9)-、-N(R9)-(C1-C4)烷基-或-(C1-C4)烷基-N(R9)-，R9为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、苄基、苯乙基，其中所述苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代；L3为键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-或-C(O)-；A环为噻唑基、吡唑基、二氢吡唑基、苯并呋喃基、咪唑基、异噻唑基、吡咯基、嘧啶基或呃唑基，其每一个任选地用1或2个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；Q为H、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-C6烷基、卤、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2卤代烷基或C1-C6烷氧羰基，其中上述环状基团任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或NR6R7的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C4)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C4)烷酰基，其中所述苯基任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代，并且Z为-NHC(O)苯基、-N(C1-C4烷基)C(O)苯基或苯基，其中所述苯基任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或NO2的基团取代，或者Z为-NHC(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基或-N(C1-C4)烷基C(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为H或C1-C4烷基；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、C1-C6烷基，其中所述苯基部分或二者任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-SO2-(C1-C4)烷基的基团取代；R10为H、C1-C4烷基，其中所述烷基任选地用苯基取代，该苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、CF3或OCF3的基团取代；并且R20和R21中的至少一个为H，同时另外一个为H、卤、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，L2为键或-C(O)NR9-、-N(R9)C(O)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R9)-、-N(R9)-、-N(R9)-(C1-C4)烷基-或-(C1-C4)烷基-N(R9)-，R9为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、苄基、苯乙基，其中所述苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代；L3为键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-或-C(O)-；A环为噻唑基、吡唑基、二氢吡唑基、苯并呋喃基、咪唑基、异噻唑基、吡咯基、嘧啶基或呃唑基，其每一个均任选地用1或2个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；Q为H、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其每一个任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、CF3、OCF3或NR6R7基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C4)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C4)烷酰基，其中所述苯基任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代，并且Z为-NHC(O)苯基、-N(C1-C4烷基)C(O)苯基、或苯基，其中所述苯基任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或NO2的基团取代，或者Z为-NHC(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基或-N(C1-C4)烷基C(O)-(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中L2为键；R2为苯基、苄基、苯乙基或C1-C6烷基，其中所述苯基部分任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-SO2-(C1-C4)烷基的基团取代；Q为苯基或吡啶基，其每一个任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、CF3、OCF3或NR6R7的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C4)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C4)烷酰基，其中所述苯基任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、CF3或OCF3的基团取代，并且Z为苯基，其任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或NO2的基团取代。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中n为0、1、2或3；R1为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基或C3-C6烯基；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)NH2、-(C1-C4)烷基-C(O)NH(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)N(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-S(O)b-(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟烷基、-(C1-C4)烷基-吡啶基、-(C1-C4)烷基-哌啶基、-(C1-C4)烷基-吡咯烷基或-(C1-C4)烷基-四氢呋喃基，其中所述杂环烷基任选地稠合到苯环，并且其中所述杂环烷基部分、苯基部分或二者任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基的基团取代；其中b为0、1或2；R3为H或-CO2R1，R20、R21、R22和R23独立地选自H、苯基烷氧基、苯基烷基、卤、烷基、OH、烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-苯基、-N(C1-C4烷基)C(O)苯基、-NHC(O)苯基、NH苯基烷基、NHC(O)-(C1-C4)烷基-苯基、N(C1-C4烷基)C(O)-(C1-C4)烷基-苯基、N(C1-C4)烷基-苯基、-NHSO2-苯基、-N(C1-C4烷基)SO2苯基或-N(C1-C4烷基)苯基烷基，其中所述苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；并且L为-SO2NH-、-SO2N(C1-C4)烷基-、-NHSO2-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C4)烷基-、-SO2-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)-、-NH-、-N(C1-C4)烷基-，其中所述烷基任选地用苯基取代，该苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中L2为键或-C(O)NR9-、-N(R9)C(O)-、-(C1-C4)烷基-C(O)NR9-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2-、-SO2N(R9)-、-N(R9)-、-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-或-(C1-C4)烷基-N(R9)-，R9为H、任选地用CO2H取代的C1-C6烷基、-SO2苯基、苯基烷基、萘基烷基或蒽基烷基，其中所述芳基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；L3为无、键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、-烯基、C(O)；A环为苯基、萘基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、二氢吡唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、嘧啶基、萘基、喹唑啉基、苯并[b]噻吩、咪唑基、呋喃基、异噻唑基、吡咯基、呃唑基、三唑基，其每一个任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；Q为H、苯基、萘基、-苯基-羰基-苯基、-苯基-(C1-C4)烷基-苯基、-苯基-吡啶基、-苯基-嘧啶基、-苯基-呃唑基、-苯基-噻唑基、-苯基-咪唑基、-苯基-吡咯基、-苯基-哌啶基、-苯基-吡咯烷基、-苯基-哌嗪基、-苯基-吗啉基、-苯基-硫代吗啉基、-苯基-硫代吗啉基二氧化物、-苯基-、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、-吡啶基-(C1-C4)烷基-苯基、-嘧啶基-(C1-C4)烷基-苯基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-C6烷基、卤、卤代烷氧基、卤代烷基或C1-C6烷氧羰基，其中上述环状基团任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NR6R7或苯基的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基、C1-C6烷氧羰基、苯基(C1-C6)烷氧羰基、吡啶基羰基、呋喃基羰基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基或-SO2-苯基，其中所述环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代，并且Z为无、H、-NHC(O)苯基、-N(C1-C4烷基)C(O)苯基或苯基，其中所述苯基任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或NO2的基团取代。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R20、R21、R22和R23独立地选自H、苯基烷氧基、苄基、苯乙基、卤、C1-C6烷基、OH、烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-苯基、NH苯基烷基、N(C1-C4)烷基-苯基、-NHSO2-苯基、-N(C1-C4烷基)SO2苯基或-N(C1-C4烷基)苯基(C1-C6)烷基，其中所述苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、卤代烷基、卤代烷氧基的基团取代；L为-SO2NH-、-SO2N(C1-C4)烷基-、-NHSO2-、-O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-C4)烷基-、-SO2-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-C(O)-、-NH-、-N(C1-C4)烷基-，其中所述烷基任选地用苯基取代，该苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；或者L2为键或-C(O)NR9-、-N(R9)C(O)-、-(C1-C4)烷基-C(O)NR9-、-(C1-C4)烷基-N(R9)C(O)-、-C(O)N(R9)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)C(O)-(C1-C4)烷基-、-N(R9)SO2、-SO2N(R9)-、-N(R9)-、-N(R9)-(C1-C4)烷基-、-O-(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-O-或-(C1-C4)烷基-(R9)-，R9为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、苯基烷基、萘基烷基或蒽基烷基，其中所述芳基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；L3为无、键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、-烯基-、C(O)；R1为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基或C3-C6烯基；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、-(C1-C4)烷基-吡啶基、-(C1-C4)羟烷基，其中所述苯环任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基的基团取代；A环为苯基、萘基、噻唑基、吡唑基、二氢吡唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、嘧啶基、萘基、喹唑啉基、苯并[b]噻吩、咪唑基、异噻唑基或吡咯基，其每一个任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧羰基、卤代烷基、卤代烷氧基、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；Q为H、苯基、萘基、-苯基-羰基-苯基、-苯基-(C1-C4烷基)-苯基、-苯基-吡啶基、-苯基-密啶基、-苯基-咪唑基、-苯基-吡咯基、-苯基-哌嗪基、-苯基-吗啉基、-苯基-硫代吗啉基二氧化物、-苯基-、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、-吡啶基-(C1-C4)烷基-苯基、-嘧啶基-(C1-C4)烷基-苯基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-C6烷基、卤、卤代烷氧基、卤代烷基或C1-C6烷氧羰基，其中上述环状基团任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NR6R7或苯基的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基、C1-C6烷氧羰基、苯基(C1-C6)烷氧羰基、吡啶基羰基、呋喃基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-C(O)N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基或-SO2-苯基，其中所述环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代，并且Z为无、H或苯基，其中所述苯基任选地用1、2、3、4或5个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或NO2的基团取代。
13.根据权利要求12所述的结构式如下的化合物， 其中R1为H、C1-C6烷基、苄基或烯丙基；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、-CH2-吡啶基或(C1-C4)羟烷基，其中所述苯基部分任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基的基团取代；并且R20和R21独立地选自H、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-苯基、NH苯基烷基、N(C1-C4)烷基-苯基、-NHSO2-苯基、-N(C1-C4烷基)SO2苯基或-N(C1-C4烷基)苯基(C1-C6)烷基，其中所述苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、卤代烷基、卤代烷氧基的基团取代。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中A环为苯基、萘基、噻唑基、吡唑基、二苯并呋喃基、二氢吡唑基、苯并呋喃基、嘧啶基、喹唑啉基或苯并[b]噻吩，其每一个任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；Q为氢、苯基、萘基、-苯基-吡啶基、-苯基-、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、-吡啶基-(C1-C4)烷基-苯基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、C1-C6烷基、卤、卤代烷氧基、卤代烷基或C1-C6烷氧羰基，其中上述环状基团任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、NR6R7或苯基的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基、C1-C6烷氧羰基、苯基(C1-C6)烷氧羰基、吡啶基羰基、呋喃基羰基或-SO2-苯基，其中所述环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中L2为键或-C(O)-NR9-、-N(R9)-C(O)-、-N(R9)-SO2-、-SO2N(R9)-、-N(R9)-、-N(R9)-(C1-C4)烷基-或-(C1-C4)烷基-N(R9)-，R9为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、苯基烷基、萘基-CH2-或蒽基-CH2-，其中所述芳基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；L3为键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、C(O)；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、-CH2-吡啶基或C1-C6烷基，其中所述苯基部分任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、CF3或OCF3的基团取代；Q为H、苯基、萘基、-苯基-吡啶基、-苯基-、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其中上述环状基团任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、CF3、OCF3、NR6R7或苯基的基团取代，其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基或-SO2-苯基，其中所述环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中L3为键；R2为苯基、苄基、苯乙基或C1-C6烷基，其中所述苯基部分任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、CF3或OCF3的基团取代；Q为H或任选地用1、2、3、4或5个独立地为碳氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、CF3、OCF3、NR6R7或苯基的基团取代的苯基；并且A环为苯基、萘基、噻唑基、吡唑基、二氢吡唑基、喹唑啉基和苯并[b]噻吩基，其每一个任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代。
17.根据权利要求11所述的结构式如下的化合物， 其中R1为H、C1-C6烷基、苄基或烯丙基；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基、C1-C6烷基或(C1-C4)羟烷基，其中所述苯基部分任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基的基团取代。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中A环为苯基、萘基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、二氢吡唑基、苯并呋喃基、嘧啶基、喹唑啉基、呋喃基或苯并[b]噻吩基，其每一个任选地用1、2或3个独立地为卤、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧羰基、CF3、OCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基或N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基的基团取代；并且R20和R21独立地选自H、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、NH-苯基、-N(C1-C4烷基)C(O)苯基、-NHC(O)苯基、NH苯基烷基、N(C1-C4)烷基-苯基、-NHSO2-苯基、-N(C1-C4烷基)SO2苯基或-N(C1-C4烷基)苯基(C1-C6)烷基，其中所述苯基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、OH、NO2、卤代烷基、卤代烷氧基的基团取代。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中L2为键或-C(O)-NR9-、-N(R9)-C(O)-、-N(R9)-SO2-、-SO2-N(R9)-、-N(R9)-、-N(R9)-(C1-C4)烷基-或-(C1-C4)烷基-N(R9)-，R9为H、C1-C6烷基、-SO2苯基、苯基烷基、萘基-CH2-或蒽基-CH2-，其中所述芳基任选地用1、2、3或4个独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、OH、NO2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、卤代烷基或卤代烷氧基的基团取代；L3为键、-(C1-C4)烷基-O-、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-、C(O)；R2为苯基、苯基(C1-C4)烷基或C1-C6烷基，其中所述苯基部分任选地用共计1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-SO2-(C1-C4)烷基、CF3或OCF3的基团取代；Q为H、苯基、萘基、-苯基-吡啶基、-苯基-、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其中上述环状基团任选地用1、2、3、4或5个独立地为烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤、CF3、OCF3、NR6R7或苯基的基团取代；其中R6和R7独立地为H、C1-C6烷基、苯基(C1-C6)烷基、C2-C6烷酰基、苯基(C1-C6)烷酰基或-SO2-苯基，其中所述环状基团任选地用1、2、3或4个独立地为卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NO2、OH、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基的基团取代。
20.一种包括根据权利要求1所述的化合物和至少一种药物可接受的载体、溶剂、佐剂或赋形剂的药物组合物。
21.一种治疗糖尿病的方法，其包括给予需要这种治疗的患者药物可接受量的权利要求1的化合物。
22.根据权利要求1所述的化合物，其为N-{[4-({[4-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺酰基}苯丙氨酸；N-({4-[3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-戊基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；N-{[4-({[4-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺酰基}苯丙氨酸；N-甲基-N-[(4-{5-(4-戊基苯基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}苯基)磺酰基]苯丙氨酸；N-({4-[3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-戊基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；N-甲基-N-[(4-{5-(4-戊基苯基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}苯基)磺酰基]苯丙氨酸；N-({4-[5-(4-丁氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；2-苄基-4-氧代-4-[3-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]丁酸；N-{[4-({[4-(3-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺酰基}苯丙氨酸；N-({4-[5-(4-异丙基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；N-{[4-({[4-(3-氯-4-甲基苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺酰基}苯丙氨酸；N-{[4-({[4-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺酰基}-N-甲基苯丙氨酸；(2S)-2-[4-((联苯-4-基甲基){[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯氧基]-3-苯基丙酸甲酯；N-{[4-({[4-(4-溴苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺酰基}苯丙氨酸；N-{[4-({[4-(4-氯苯基)-5-(4-乙基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺酰基}苯丙氨酸；(2S)-2-[4-((联苯-4-基甲基){[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯氧基]-3-苯基丙酸；N-[(4-{[4，6-二(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)磺酰基]-N-甲基-L-苯丙氨酸；N-甲基-N-({4-[5-(4-戊基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}磺酰基)苯丙氨酸；2-苄基-4-[4-({[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]-4-氧代丁酸；2-[3-[(4-丁基苯基)氨基]-4-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯氧基]-3-苯基丙酸；2-[3-[(4-丁基苯基)氨基]-4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯氧基]-3-苯基丙酸；(2S)-2-[3-((联苯-4-基甲基){[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯氧基]-3-苯基丙酸；2-{4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氨基}-3-[(4-丁基苯基)氨基]苯氧基}-3-苯基丙酸；N-({4-[2-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-5-(4-乙基苯基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；(2S)-2-[4-((2-萘基甲基){[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯氧基]-3-苯基丙酸；N-[(4-{4-溴-3-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}苯基)磺酰基]-N-甲基苯丙氨酸；N-({4-[5-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；2-{4-[(4-溴苯甲酰基)氨基]-3-[(4-丁基苯基)氨基]苯氧基}-3-苯基丙酸；N-({4-[(6-溴-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；N-({4-[2-[(环戊基乙酰基)氨基]-5-(4-乙基苯基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}磺酰基)-N-甲基-L-苯丙氨酸；N-({4-[2-(4-氯苯基)-5-(4-乙基苯基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}磺酰基)-N-甲基-L-苯丙氨酸；N-({4-[5-(4-乙基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}磺酰基)-N-甲基-L-苯丙氨酸；2-(3-[(4-丁基苯基)氨基]-4-{[(4-氯-3-硝基苯基)磺酰基]氨基}苯氧基)-3-苯基丙酸；N-[(4-{[4-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)磺酰基]-N-甲基-L-苯丙氨酸；2-[3-[(4-丁基苯基)氨基]-4-({[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基}氨基)苯氧基]-3-苯基丙酸；2-(3-[(4-丁基苯基)氨基]-4-{[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]氨基}苯氧基)-3-苯基丙酸；2-苄基-4-[3-((2-萘基甲基){[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]-4-氧代丁酸；N-[(4-{3-(4-氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}苯基)磺酰基]-N-甲基苯丙氨酸；N-({4-[3-(4-氯苯基)-5-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；N-[(4-{4-溴-3-(4-氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}苯基)磺酰基]-N-甲基苯丙氨酸；N-({4-[4-溴-3-(4-氯苯基)-5-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；N-({4-[5-(4-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；N-({4-[3-(4-氯苯基)-5-(4-戊基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；N-({4-[4-溴-3-(4-氯苯基)-5-(4-戊基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；2-{4-{[(4-溴-3-氟苯基)磺酰基]氨基}-3-[(4-丁基苯基)氨基]苯氧基}-3-苯基丙酸；2-{4-({[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-3-[(4-丁基苯基)氨基]苯氧基}-3-苯基丙酸；2-苄基-4-[3-((联苯-4-基甲基){[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]-4-氧代丁酸；2-{4-({[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-3-[(4-丁基苯基)氨基]苯氧基}-3-苯基丙酸；2-(3-[(4-丁基苯基)氨基]-4-{[(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯氧基)-3-苯基丙酸；{2-氧代-2-[4-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}[4-(三氟甲基)苄基]丙二酸二烯丙基酯；N-({4-[(6-异丙基-4-苯基喹唑啉-2-基)氨基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；N-({4-[5-(4-氯苯基)-2-(4-乙基苯基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}磺酰基)-N-乙基-L-苯丙氨酸；N-({4-[5-(4-氯苯基)-2-(4-乙基苯基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}磺酰基)苯丙氨酸；N-({4-[2，5-二(4-乙基苯基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}磺酰基)苯丙氨酸；2-(3-[(4-丁基苯基)氨基]-4-{[(3，4-二溴苯基)磺酰基]氨基}苯氧基)-3-苯基丙酸；2-苄基-4-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基][(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-氧代丁酸；2-苄基-4-(3-{(联苯-4-基甲基)[(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-氧代丁酸甲酯；2-苄基-4-(3-{(3，4-二氯苄基)[(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-氧代丁酸甲酯；2-苄基-4-{3-[[4-氯-3-(三氟甲基)苄基](2-萘基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸甲酯；2-苄基-4-{3-[(联苯-4-基甲基)(2-萘基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸甲酯；2-苄基-4-{3-[(联苯-4-基甲基)(2-萘基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸；2-(3-[(4-溴苯基)氨基]-4-{[(4-丁基苯基)磺酰基]氨基}苯氧基)-3-苯基丙酸；2-苄基-4-{3-[(2-萘基甲基)(2-萘基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸甲酯；2-苄基-4-{3-[(2-萘基甲基)(2-萘基磺酰基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸；4-{3-[(2-蒽基磺酰基)(2-萘基甲基)氨基]苯基}-2-苄基-4-氧代丁酸；2-苄基-4-{3-[{[4-(二甲基氨基)-3-氟苯基]磺酰基}(2-萘基甲基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸甲酯；2-苄基-4-[3-([4-氯-3-(三氟甲基)苄基]{[4-(二甲基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]-4-氧代丁酸甲酯；2-苄基-4-{3-[{[4-(二甲基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}(2-萘基甲基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸甲酯；2-苄基-4-[3-([4-氯-3-(三氟甲基)苄基]{[4-(二甲基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]-4-氧代丁酸；2-苄基-4-(3-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基][(3，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-氧代丁酸甲酯；2-苄基-4-[3-([4-氯-3-(三氟甲基)苄基]{[4-(二甲基氨基)-3-氟苯基]磺酰基}氨基)苯基]-4-氧代丁酸甲酯；(2S)-2-[4-([4-(甲氧基羰基)苄基]{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯氧基]-3-苯基丙酸；2-苄基-4-氧代-4-[4-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]丁酸；2-[3-[(4-丁基苯基)氨基]-4-({[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯氧基]-3-苯基丙酸；N-{[4-[(4-丁基苯基)氨基]-3-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]磺酰基}-N-甲基-L-苯丙氨酸；苄基(2S)-2-[4-([(5-硝基-2-呋喃基)甲基]{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯氧基]-3-苯基丙酸酯；(2R)-2-[4-({[4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-5-基]甲基}{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯氧基]-3-苯基丙酸；2-(4-[(4-丁基苯基)氨基]-3-{[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}苯氧基)-3-苯基丙酸；2-(3-[(4-丁基苯基)氨基]-4-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}苯氧基)-3-苯基丙酸；N-({4-[6-溴-4-苯基喹唑啉-2-基)(羧甲基)氨基]苯基}磺酰基)-N-甲基苯丙氨酸；2-(3-[(4-丁基苯基)氨基]-4-{[(3-氰基-4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯氧基)-3-苯基丙酸；4-[4-((4-氯苄基){[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]-4-氧代-2-(吡啶-3-基甲基)丁酸；2-苄基-4-[4-((联苯-4-基甲基){[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]-4-氧代丁酸；2-苄基-4-{4-[{[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}(1-萘基甲基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸；2-苄基-4-(4-{[(3，4-二氯苯基)磺酰基][4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}苯基)-4-氧代丁酸；2-苄基-4-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基][(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-氧代丁酸；2-苄基-4-{3-[[(3，4-二氯苯基)磺酰基](2-萘基甲基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸甲酯；2-苄基-4-(3-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基][(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-氧代丁酸甲酯；2-苄基-4-(3-{[4-氯-3-(三氟甲基)苄基][(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-氧代丁酸；2-苄基-4-(3-{(联苯-4-基甲基)[(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-4-氧代丁酸；4-(3-{(4-苯甲酰基苄基)[(3，4-二氯苯基)磺酰基]氨基}苯基)-2-苄基-4-氧代丁酸甲酯；2-苄基-4-{3-[[(3，4-二氯苯基)磺酰基](4-异丙基苄基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸；4-(4-二苯并[b，d]呋喃-4-基苯基)-4-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]丁酸；2-苄基-4-{3-[{[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}(2-萘基甲基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸；2-苄基-4-{3-[[(3，4-二氟苯基)磺酰基](2-萘基甲基)氨基]苯基}-4-氧代丁酸甲酯；N-{[4-(2-溴-5-二苯并[b，d]呋喃-4-基-1，3-噻唑-4-基)苯基]磺酰基}苯丙氨酸；N-{[4-(5-溴-2-二苯并[b，d]呋喃-4-基-1，3-噻唑-4-基)苯基]磺酰基}苯丙氨酸；2-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-对-甲苯基-噻唑-2-基氨甲酰基]-苯磺酰基氨基}-3-苯基-丙酸；2-{4-[4-(3-氯-苯基)-5-对-甲苯基-噻唑-2-基氨甲酰基]-苯磺酰基氨基}-3-苯基-丙酸；2-{4-[4-(2-氯-苯基)-5-对-甲苯基-噻唑-2-基氨甲酰基]-苯磺酰基氨基}-3-苯基-丙酸；2-({4-[4-(4-氯-苯基)-5-对-甲苯基-噻唑-2-基氨甲酰基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-3-苯基-丙酸；2-({4-[2-(2-环戊基-乙酰基氨基)-5-(4-乙基-苯基)-噻唑-4-基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-3-苯基-丙酸；2-({4-[2-(4-氯-苯甲酰基氨基)-5-(4-乙基-苯基)-噻唑-4-基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-3-苯基-丙酸；2-({4-[4-(4-氯-苯基)-5-对-甲苯基-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰基}-甲基-氨基)-3-苯基-丙酸；2-({4-[5-(4-氯-苯基)-2-(4-乙基-苯基)-噻唑-4-基]-苯磺酰基}-乙基-氨基)-3-苯基-丙酸；2-{4-[5-(4-氯-苯基)-2-(4-乙基-苯基)-噻唑-4-基]-苯磺酰基氨基}-3-苯基-丙酸；2-({4-[2-(4-氯-苯基)-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-噻唑-4-基]-苯磺酰基}-乙基-氨基)-3-苯基-丙酸；2-[4-(5-溴-2-二苯并呋喃-4-基-噻唑-4-基)-苯磺酰基氨基]-3-苯基-丙酸；2-[4-(2-二苯并呋喃-4-基-噻唑-4-基)-苯磺酰基氨基]-3-苯基-丙酸；(4-{2-[(8-氯-二苯并呋喃-4-羰基)-氨基]-5-乙基-噻唑-4-基}-苯氧基)-苯基-乙酸；[4-(2-苯并[b]噻吩-3-基-5-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-苯基-乙酸；[4-(2-二苯并呋喃-4-基-5-乙基-噻唑-4-基)-苯氧基]-苯基-乙酸；或其药物可接收的盐。
全文摘要
本发明涉及结构式(Ⅰ)的化合物及药物可接收的盐，其用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖有关的代谢紊乱。这些化合物包括蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP－1B)的抑制剂，其用于治疗糖尿病和其它例如癌症、神经变性疾病等的PTP－1B介导的疾病。本发明的化合物还用于治疗上述病症的药物组合物和方法。
文档编号C07D211/34GK1794989SQ200480014576
公开日2006年6月28日 申请日期2004年4月14日 优先权日2003年4月14日
发明者M·C·万赞特, H·方, S·胡, D·怀特豪斯 申请人:药物研发有限责任公司