专利名称：4－取代喹啉衍生物、制备方法和中间体以及含有其的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为抗微生物剂的通式如下的4-取代喹啉衍生物 本发明还涉及用于它们的制备的方法和中间体以及含有它们的药物组合物。
专利申请WO 99/37635和WO 00/43383描述了通式如下的抗微生物喹啉基丙基哌啶衍生物 或 其中基团R1具体是烷氧基(C1-6)，R2是氢，R3位于2位或3位并且代表可以任选被1～3个选自硫醇、卤素、烷硫基、三氟甲基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基、烯氧羰基、烯基羰基、任选被烷基取代的羟基的取代基取代，R4是基团-CH2-R5，其中R5选自烷基、羟基烷基、烯基、炔基、四氢呋喃基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯基烯基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳酰基……，n为O～2，m为1或2，A和B具体是氧、硫、亚磺酰基、磺酰基、NR11、CR6R7，其中R6和R7代表氢、硫醇、烷硫基、卤素、三氟甲基、烯基、烯基羰基、羟基、氨基，而Z1～Z5为N或CR1a……其他申请，具体是WO 00/21952、WO 00/21948、WO 01/07432、WO 01/07433、WO 03/010138或WO 02/40474或WO 02/072572描述了其他4-(喹啉基丙基)哌啶衍生物，它们特别在3位被取代或在4位被双取代，在同一领域具有活性。欧洲申请EP 30044还描述了在心血管领域具有活性的相关衍生物。
迄今尚未描述其中哌啶环的修饰如上式(I)中哌啶环修饰的这种性质的衍生物。
现已发现通式(I)的化合物及其盐是非常有效的抗微生物剂，这构成了本发明的主题，其中X1、X2、X3、X4和X5分别代表＞C-R’1至＞C-R’5，或者它们中至多一个代表氮原子，R1、R’1、R’2、R’3、R’4和R’5相同或不同，并代表氢原子或卤原子或烷基、环烷基、苯基、苯硫基、单环或双环杂芳基或杂芳硫基、羟基、巯基、烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、烷硫基、三氟甲硫基、环烷氧基、环烷硫基、酰基、酰氧基、酰硫基、氰基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、硝基、-NRaRb或-CONRaRb基(其中Ra和Rb可以代表氢、烷基、环烷基、苯基、单环或双环杂芳基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5或6员杂环，该杂环可以任选含有另一选自O、S或N的杂原子并且在适当时在氮原子上带有烷基、苯基或单环或双环杂芳基取代基，或者在适当时其中硫原子被氧化成亚磺酰基或磺酰基状态)，或者代表被氟、羟基、烷氧基、烷硫基、环烷氧基、环烷硫基、苯基、单环或双环杂芳基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、-NRaRb或-CONRaRb取代的亚甲基，其中Ra和Rb如上定义，或者代表苯氧基、杂环氧基、苄氧基、杂环基甲氧基，或者R1还可以代表二氟甲氧基或具有-CmF2m+1、-SCmF2m+1或-OCmF2m+1结构的基团，其中m是1～6的整数，或者R’5也可以代表三氟乙酰基，m等于1、2或3，n等于0、1或2，
Y代表基团CHR、CO、CROH、CRNH2、CRF或CF2，R是氢原子或烷基(C1-6)，Z代表CH2或者Z代表氧原子、硫原子、SO基团或SO2基团，并且在这种情况下，n等于2，R2代表基团-CO2R、-CH2CO2R、-CH2-CH2CO2R、-CH2OH或-CH2-CH2OH，R如上定义，R3代表基团苯基、单环或双环杂芳基、alk-Ro3，其中alk为亚烷基而Ro3代表氢、卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、环烷氧基、环烷硫基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、环烷基氨基、N-环烷基-N-烷基氨基、-N-(环烷基)2、酰基、环烷基羰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯基氨基、N-烷基-N-苯基氨基、N-环烷基-N-苯基氨基、-N-(苯基)2、苯基烷氧基、苯基烷硫基、苯基烷基亚磺酰基、苯基烷基磺酰基、苯基烷基氨基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、N-环烷基-N-苯基烷基氨基、苯甲酰基、单环或双环杂芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基、N-环烷基-N-杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷硫基、杂芳基烷基亚磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烷基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基、N-环烷基-N-杂芳基氨基烷基(上述杂芳基部分为单环或双环)、羧基、烷氧羰基、-NRaRb或-CONRaRb，其中Ra和Rb各自代表氢、烷基、环烷基、苯基、单环或双环杂芳基，或者Ra与Rb中的一个代表羟基、烷氧基、环烷氧基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5或6员杂环，该杂环可以任选含有另一选自O、S和N的杂原子并且在适当时在氮原子上带有烷基、苯基或单环或双环杂芳基取代基，或者在适当时其中硫原子被氧化成亚磺酰基或磺酰基状态，或者Ro3代表-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a代表苯基、苯基烷基、其中杂芳基部分为单环或双环的杂芳基或杂芳基烷基、苯氧基烷基、苯硫基烷基、苯基亚磺酰基烷基、苯基磺酰基烷基、苯基氨基烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂芳基亚磺酰基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基(上述杂芳基部分为单环或双环)、苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基，其中R’b和R’c代表氢、烷基或环烷基，或者Ro3代表-C≡C-Rd，其中Rd为烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯硫基烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、单环或双环杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基(上述杂芳基部分为单环或双环)，或者Ro3代表基团-CF2-苯基或单环或双环-CF2-杂芳基，要理解上述苯基、苄基、苯甲酰基或杂芳基基团或部分任选在环上被1～4个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羧基、烷氧羰基、氰基、烷基氨基、其中Ra和Rb如上定义的-NRaRb、苯基、羟基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基的取代基取代，要理解(除非特别说明)烷基或酰基基团和部分含有直链或支链形式的1～10个碳原子，而环烷基含有3～6个碳原子，所述4-取代喹啉衍生物为其对映体形式或非对映体形式或这些形式的混合物，和/或在适当时为顺式形式或反式形式或它们的混合物。
要理解当基团代表或带有卤原子时，卤原子选自氟、氯、溴和碘，并且优选氟。
在以上通式中，当基团代表或带有单环或双环杂芳基取代基时，该单环或双环杂芳基取代基是5～10元环并且可以选自(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噁唑基和苯并咪唑基，这些基团任选被以上列出的取代基取代。
在通式(I)的化合物中，可以特别提到的是这样的化合物和它们的盐，其中X1、X2、X3、X4和X5如上定义，R1、R’1、R’2、R’3、R’4和R’5相同或不同，代表氢原子或卤原子、烷基或烷氧基或被烷氧基取代的亚甲基，Y代表基团CH2、CHOH、CHF、CHNH2或C＝O，m等于1，n如上定义，Z是CH2或者氧原子，并且在后一情况下，n等于2，R2如上定义，且R3代表基团alk-Ro3，其中alk为亚烷基而Ro3代表烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷氧基、环烷硫基、环烷基氨基、N-环烷基-N-烷基氨基、-N-(环烷基)2、苯氧基、苯硫基、苯基氨基、N-烷基-N-苯基氨基、N-环烷基-N-苯基氨基、苯基烷氧基、苯基烷硫基、苯基烷基氨基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、N-环烷基-N-苯基烷基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基、N-环烷基-N-杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷硫基、杂芳基烷基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基、N-环烷基-N-杂芳基氨基烷基(上述杂芳基部分为单环或双环)、其中Ra和Rb如上定义的-NRaRb或-CO-NRaRb，或者Ro3代表-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a代表苯基、苯基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、苯氧基烷基、苯硫基烷基、苯基氨基烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基、杂芳硫基(上述杂芳基部分为单环或双环)或苯硫基，其中R’b和R’c代表氢、烷基或环烷基，或者Ro3代表基团-C≡C-Rd，其中Rd为烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯硫基烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基(上述杂芳基部分为单环或双环)，或者Ro3代表-CF2-苯基或单环或双环-CF2-杂芳基，要理解上述苯基、苄基、苯甲酰基或杂芳基基团或部分如上所述被任选取代，所述化合物为其对映体形式或非对映体形式或这些形式的混合物，和/或在适当时为顺式形式或反式形式或它们的混合物，在通式(I)的化合物中，可以更特别提到的是这样的化合物和它们的盐，其中X1、X2、X3、X4和X5分别代表＞C-R’1至＞C-R’5，R1、R’1、R’2、R’3、R’4和R’5相同或不同，代表氢原子或卤原子或烷基或烷氧基或被烷氧基取代的亚甲基，Y代表基团CH2、CHOH、CHF、CHNH2或C＝O，m等于1，n如上定义，Z为CH2或者氧原子，并且在后一情况下，n等于2，R2如上定义，且R3代表基团alk-Ro3，其中alk为亚烷基而Ro3代表环烷氧基、环烷硫基、苯氧基、苯硫基、苯基烷氧基、苯基烷硫基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷硫基(上述杂芳基部分为单环或双环)，或者R3代表-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a代表苯基、苯基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、苯氧基烷基、苯硫基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂芳硫基(上述杂芳基部分为单环或双环)或苯硫基，其中R’b和R’c代表氢、烷基或环烷基，或者Ro3代表基团-C≡C-Rd，其中Rd为烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯硫基烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、单环或双环杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳硫基烷基，上述杂芳基部分为单环或双环，要理解上述苯基、苄基、苯甲酰基或杂芳基基团或部分如上所述被任选取代，所述化合物为其对映体形式或非对映体形式或这些形式的混合物，和/或在适当时为顺式形式或反式形式或它们的混合物。
在通式(I)的化合物中，本发明的主题最特别是任一这样的化合物及其盐，所述化合物名称如下·1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-羟基-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[2-(2，5-二氟苯氧基)乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]氮杂环丁烷-3-羧酸；·1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-羟基-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]氮杂环丁烷-3-羧酸；·1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-羟基-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙基]-3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[2-(2，5-二氟苯氧基)乙基]-3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)乙基]-3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸；·3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)]-3-羟基丙基]-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[3-(2，5-二氟苯基)丙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸；所述化合物为其对映体形式或非对映体形式或这些形式的混合物，和/或在适当时为顺式形式或反式形式或它们的混合物。
根据本发明，通式(I)的产物可如下得到使R3链与通式如下的4-取代喹啉衍生物缩合 其中X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、Y、Z、m和n如上定义，R2当带有羧基时为被保护的，然后在适当时除去保护羧基的基团，任选地分离对映体形式或非对映体形式和/或在适当时分离顺式形式或反式形式，并任选将所得产物转化成盐。
R3链与杂环氮的缩合有利地在通式如下的衍生物的作用下进行
R3-X(IIa)其中R3如上定义，而X代表卤原子、甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基，该过程在无水介质优选惰性介质，在有机溶剂如酰胺(例如二甲基甲酰胺)、酮(例如丙酮)或腈(例如乙腈)中，在碱如含氮有机碱(例如三乙胺)或无机碱(例如碱金属碳酸盐碳酸钾)的存在下，在20℃至溶剂回流温度的温度下进行。通式(II)的衍生物的吡咯烷环的氮原子任选根据与分子的其余部分和反应相容的常规方法进行保护；例如用选自叔丁氧羰基和苄氧羰基的保护基进行保护，并且在与式(IIa)的衍生物缩合之前释放该氮原子，特别是通过酸水解释放之。
优选使其中X是氯、溴或碘原子的式(IIa)的衍生物作用。
申请WO 02/40474也描述了通式(II)与(IIa)的衍生物之间的缩合可能进行的条件。
当R3为基团-alk-Ro3且其中Ro3是基团-C≡C-Rd，其中Rd如上定义时，使式HC≡C-alk-X的炔基卤作为中间体缩合，然后使适宜的基团Rd与这样得到的炔缩合。
当R3为-alk-Ro3且其中alk是烷基而Ro3代表苯氧基、苯硫基、苯基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基或杂芳基氨基时，也可能通过首先在描述通式(IIa)的产物的反应时所述的条件下缩合链HO-alk-X，其中X是卤原子，优选碘，然后在适当时将羟基烷基链转化为卤烷基、甲磺酰基烷基或对甲苯磺酰基烷基链，最后使具有Ro3H或Ro3H2结构的芳族衍生物在碱性介质中作用。
羟基化链向卤烷基或对甲苯磺酰基链的转化根据常规卤化或磺化方法进行，特别是使卤化剂如亚硫酰氯、磷的卤化衍生物(例如三氯化磷或三溴化磷)或磺化剂如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐作用。反应在有机溶剂如氯化溶剂(例如二氯甲烷或氯仿)中，在0～60℃的温度下进行。在一些情况下，在碱如吡啶或三乙胺的存在下进行该过程可能是有利的。
芳族衍生物R3H或R3H2的反应如上描述通式(IIa)的衍生物的作用时所述，在有机溶剂如酰胺(例如二甲基甲酰胺)、酮(例如丙酮)、腈(例如乙腈)中，在碱如有机碱(例如三乙胺)或无机碱(例如碱金属碳酸盐碳酸钾)存在下，在20℃至反应混合物的回流温度的温度下有利地进行。在碘化钾的存在下进行该过程可能是有利的。
也可能在脱水条件下在醚(例如四氢呋喃)中，在例如二异丙基碳二亚胺和三苯基膦的存在下进行该过程。
要理解如果基团R3带有羧基或氨基取代基，后者应在反应前先进行保护，然后在反应后释放之。此过程根据本领域技术人员熟知的不对分子的其余部分产生不利影响的方法进行，特别是根据T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(2nded.)，A.Wiley-Interscience Publication(1991)，或Mc.Omie，ProtectiveGroups in Organic Chemistry，Plenum Press(1973)所描述的方法进行。
R2带有的被保护的羧基可以选自易水解的酯。例如，可以提及甲基、苄基或叔丁基酯或苯基丙基或-2-丙烯基酯。羧基的保护任选和反应同时进行。
在适当时，氨基的保护通过上述文献中提及的常规保护基进行。
这些保护基的引入和除去根据本领域技术人员已知的方法进行。根据本发明，通过使适宜的还原剂作用于其中R2为羧基或羧甲基或被保护的羧基或被保护的羧甲基的衍生物来制备其中R2为羟甲基或羟乙基的通式(I)的衍生物。然后将可能存在的酮官能团在中间体中进行保护。另外，根据本发明，其中R2为羧甲基或羧乙基的通式(I)的产物还可从其中R2为羟甲基或羟乙基的衍生物如下制备使卤化剂或甲苯磺酰化剂作用于其中R2为羟甲基或羟乙基的衍生物，然后使氰化剂作用于其，最后水解腈。
被保护的羧基的还原可以根据不对分子其余部分产生不利影响的常规方法进行，特别是通过氢化物(例如氢化锂铝或二异丁基氢化铝)在溶剂如醚(例如四氢呋喃)中，在20～60℃的温度下作用来进行。将可能存在的酮官能团在中间体中进行保护，然后根据本领域技术人员已知的常规方法脱保护，特别是通过环状或单环缩醛进行。
自由羧基的还原也可以根据本领域技术人员已知的常规方法进行，例如通过在铑基或钌基催化剂的存在性由在路易斯酸存在下的硼氢化钠或在醚中的氢化锂铝的作用来进行。优选在这种情况下酮官能团中间体相中被保护。
羟甲基或羟乙基向羧甲基或羧乙基的转化根据不对分子的其余部分产生不利影响的常规方法进行，特别是如下进行使卤化剂如亚硫酰氯或三氯化磷或三溴化磷或者磺化剂作用，然后使碱金属氰化物如氰化钾或氰化钠作用以制备相应的氰甲基衍生物，然后将腈水解。
卤化可以在氯化溶剂(例如二氯甲烷或氯仿)中，在0℃至溶剂回流温度的温度下进行。
根据本发明，其中Y为基团CHR的通式(II)的产品如下制备使其中R1、X1、X2、X3、X4和X5如上定义而Hal代表卤原子的通式如下的杂芳族衍生物 与通式如下的衍生物 缩合，其中P为保护基，而R、Z、m、n和R2如上定义，或者如果R2代表或带有羧酸官能团则R2代表被保护的基团，然后除去保护基和/或通过后续操作转化这样得到的通式(II)的芳族双环的取代基，从而得到带有基团R1、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5的预期衍生物，并且在适当时除去仍然存在于分子中的保护基。
P可以是与反应相容的保护氮原子的任何基团(例如叔丁氧羰基、苄氧羰基)。保护酸官能团的基团选自其引入与除去不影响分子其余部分的常规基团，特别是以上引用的文献中提到的基团。
反应可以特别地通过在有机硼烷(例如9-硼二环(3，3，1)壬烷)在溶剂如醚(例如四氢呋喃或二噁烷)中在-20℃～20℃的温度下，然后使通式(III)的二环衍生物连续作用于通式(II)的衍生物来进行，其中Hal代表氯原子或优选是溴原子或碘原子，其类似于Suzuki等人，Pure andAppl.Chem.，57，1749(1985)所描述的方法。反应通常在钯盐(例如二苯膦基二茂铁氯化钯)和碱如磷酸钾的存在下，在20℃至溶剂回流温度的温度下进行。
根据本发明，其中Y代表CROH的通式(II)的产物可以通过在碱性介质中氧化其中Y为基团CHR的相应衍生物来制备。氧化优选在惰性溶剂如二甲基亚砜中，在叔丁醇和碱如叔丁醇钾或叔丁醇钠存在下，在0～100℃的温度下通过氧的作用来进行。
其中Y为基团CRF或CF2的通式(II)的衍生物可以分别通过对其中Y为基团CROH的衍生物和其中Y为羰基的衍生物进行氟化来制备。反应在硫氟化物存在下[例如在氨基三氟化硫(例如二乙氨基三氟化硫(Tetrahedron，44，2875(1988))、二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxofluor)、吗啉带三氟化硫)存在下或者在四氟化硫(J.Org.Chem.，40，3808(1975))存在下]进行。氟化反应还可以使用氟化剂如六氟丙基二乙胺(JP 2 039 546)或N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二乙胺进行。
该过程在有机溶剂如氯化溶剂(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)或醚(例如四氢呋喃、二噁烷)中，在-78～40℃(优选0～30℃)的温度下进行。有利地在惰性介质(特别是氩气或氮气)中进行该过程。
其中Y为羰基的通式(II)的衍生物可以通过氧化其中Y为CHOH的相应通式(II)的衍生物来制备。该氧化例如如下进行任选在氢氧化钠溶液(例如3N氢氧化钠)中，在-20～20℃的温度下使用高锰酸钾，或者在二甲基亚砜存在下使草酰氯作用，然后在-60～20℃的温度下加入在惰性溶剂如二氯甲烷、二甲基亚砜中的胺如三乙胺，其类似于D.SWERN等人，J.Org.Chem.，44，4148(1979)所描述的方法。
这些衍生物还可以如下制备使其中R1、X1、X2、X3、X4和X5如前定义的在通式如下的杂芳族衍生物的4-位含锂的衍生物 与通式如下的衍生物缩合 其中P、R2、m、n如式(IV)中所定义，而alk代表含1～4个碳原子的烷基，优选甲基，然后除去保护基和/或通过后续操作转化这样得到的通式(II)的芳族双环的取代基，从而得到带有基团R1、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5的预期衍生物，并且在适当时除去仍然存在于分子中的保护基。
在衍生物(III’)的4-位含锂的衍生物的形成通过含锂的强碱如丁基锂、仲丁基锂或者优选是二异丙基酰胺锂的帮助，在溶剂如醚例如四氢呋喃中，在-78～-40℃的温度下进行。该含锂衍生物与酯(IV’)的缩合在相同溶剂中，在-78～0℃的温度下进行。
式(III’)的衍生物可以根据专利申请WO 02/40474中描述的方法制备。
其中Y为基团CRNH2的通式(II)的衍生物可以从相应的CHOH衍生物制备，将CHOH衍生物转化为其甲苯磺酰化衍生物，再使氨与之反应。该过程在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，优选在压力(2～20个大气压)下于20～100℃的温度下进行。
甲苯磺酰化衍生物从其中Y为CROH的通式(II)的产物，通过甲苯磺酰氯在吡啶中在-10～20℃的温度下作用来得到。
申请WO 02/40474提供了得到通式(II)和(III)中不同R1、X1、X2、X3、X4和X5及通式(III)的衍生物中不同Hal的方法。
通式(IV)的衍生物可以如下制备使其中n和P如上定义而R2如通式(IV)或(IV’)中定义的通式如下的化合物 与通式如下的产物缩合Hal-(CH2)m-1-CH＝CHR(VI)其中Hal代表卤原子，优选溴，而m与R如上定义。该过程优选在强碱，特别是碱金属酰胺例如二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂或者锂化合物例如丁基锂的存在下，在有机溶剂，特别是醚如四氢呋喃或二噁烷中进行。
在m＝1的情况下，该过程优选如下进行使如上定义的通式(V)的衍生物与通式如下的二溴乙烷型产物缩合BrCH2-CHBr(VI’)其中R如上定义，然后通过本领域技术人员已知的方法从所得产物中除去溴化氢。可以参考例如R.A.Bunce等人，Organic PreparationsProcedure Internationale 1999-31(1)p.99-106所描述的方法。
其他可制备通式(IV)的衍生物的方法在申请WO 02/40474中有描述。该过程从适宜的含氮杂环衍生物开始进行。
实例在下文实验部分中提供。
使用本发明的方法中得到的通式(II)和(IV)的中间体衍生物是新的，其本身形成本发明的一部分。
式(V)的衍生物是公知的(可以提及例如文献EP 405506或WO00/37458)，并且有一些是可商购的。制备在下文实验部分中给出。
要理解通式(I)和(II)的衍生物可以以对映体形式或非对映体形式存在，或者以顺式形式或反式形式存在，它们当然也在本发明的范围内。这些形式可以根据本领域技术人员已知的常规方法分离，特别是通过手性色谱法或高效液相色谱法(HPLC)来分离。
通式(I)的衍生物在适当时可以通过物理方法如结晶或色谱法进行纯化。
通式(I)的衍生物在适当时可以通过已知方法转化成与酸或与碱的加成盐。要理解这些与酸或碱的盐也在本发明的范围内。
作为与药学可接受的酸的加成盐的实例，可以提及与无机酸形成的盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐)或与有机酸形成的盐(例如琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、丙酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、萘磺酸盐或樟脑磺酸盐)或与这些酸的取代衍生物形成的盐。
带有羧基的通式(I)的衍生物可以根据本领域已知的方法转化成金属盐或转化成与含氮碱的加成盐。该盐可以通过金属(例如碱金属或碱土金属)碱、氨或胺在适宜的溶剂如醇、醚或水中作用于本发明的产物来获得，或者通过与有机酸盐的交换反应来获得。任选浓缩溶液后盐形成沉淀，通过过滤、倾析或冻干分离之。作为药学可接受的盐的实例，可以提及特别是与碱金属(锂、钠、钾)的盐或与碱土金属(镁、钙)的盐、铵盐、含氮碱(乙醇胺、二乙醇胺、三甲胺、三乙胺、甲胺、丙胺、二异丙胺、N，N-二甲基乙醇胺、苄胺、二环己胺、N-苄基-β-苯乙胺、N，N’-二苄基乙二胺、联亚苯基二胺、二苯甲基胺、奎宁、胆碱、精氨酸、赖氨酸、亮氨酸、二苄胺)的盐。
本发明的通式(I)的衍生物是特别有活性的抗微生物剂。
下面的研究说明了这一点。
a)体外活性使用NCCLS推荐的琼脂培养基稀释方法测定最小抑制浓度(MIC)，单位为μg/ml。
下表中将实施例1～4的化合物的活性一起分组
因此，本发明的化合物在体外对革兰氏阴性微生物和革兰氏阳性微生物均表现出显著的活性。
b)体内活性一些衍生物在小鼠金黄色葡萄球菌IP8203感染实验中，在采用皮下途径或者口服途径5～50mg/kg的剂量下表现出活性。
c)本发明的产品因其低毒性而特别有利。在小鼠中通过口服途径或者通过注射途径50mg/kg的剂量下(每日给药两侧)，没有产品表现出毒性。
这些性质使得所述产品及它们与药学可接受的酸和碱的盐适用于作为药物，用于治疗由革兰氏阳性敏感微生物，特别是由葡萄球菌引起的病症，如葡萄球菌败血症、面部或皮肤恶性葡萄球菌性皮肤化脓、脓皮病、染毒创伤或化脓性创伤、炭疽、蜂窝织炎、丹毒、原发或继发于流感的急性葡萄球菌性皮肤化脓、支气管肺炎、肺化脓，以及由链球菌或肠球菌引起的病症。
这些产品还可以用作药物，用于治疗由革兰氏阴性菌如流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌引起的上呼吸道和下呼吸道感染。
本发明的主题因此也是如上定义的通式(I)的化合物及其药学可接受的盐，特别是上述的优选化合物，它们作为药物，特别是用于治疗人或动物中的细菌感染。
本发明还涉及药物组合物，其含有至少一种本发明的4-取代喹啉衍生物，该衍生物在适当时为盐形式，为纯态或者为与一种或多种相容且药学可接受的稀释剂或辅剂的组合的形式。
本发明的组合物可以通过口服、肠胃外、局部或直肠途径使用，或者作为气雾剂使用。
作为用于口服给药的固体组合物，可以使用片剂、丸剂、明胶胶囊剂、散剂或颗粒剂。在这些组合物中，本发明的活性产品与一种或多种惰性稀释剂或辅剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这些组合物可以包含除稀释剂以外的物质，例如润滑剂如硬脂酸镁，或用于控释的包衣。
作为用于口服给药的液体组合物，可以使用含有惰性稀释剂如水或石蜡油的药学可接受的溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂。这些组合物还可以包含除稀释剂以外的物质如湿润剂、甜味剂或调味剂。
用于肠胃外给药的组合物可以是无菌溶液剂或乳剂。作为溶剂或载体，可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油特别是橄榄油、注射用有机酯如油酸乙酯。这些组合物还可以含有辅剂，特别是湿润剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。
可以用几种方法进行灭菌，例如用滤菌器、射线或加热。也可以将它们制备成无菌固体组合物的形式，在使用时可以将该固体组合物溶解在无菌水或其他注射用无菌介质中。
用于局部给药的组合物可以是例如乳膏剂、软膏剂、洗剂或气雾剂。
用于直肠给药的组合物是栓剂或直肠胶囊剂，它们除活性成分以外还含有赋型剂如可可油、半合成甘油酯或聚乙二醇。
该组合物还可以是气雾剂。为了以液体气雾剂的形式使用，该组合物可以是稳定的无菌溶液或固体组合物，所述固体组合物在使用时溶解在无热原的无菌水、盐水或其他药学可接受的载体中。为了以供直接吸入用的干气雾剂形式使用，将活性成分粉碎成细粉并与可溶于水的固体稀释剂或载体混合，所述固体稀释剂或载体的粒度为30～80μm，例如葡聚糖、甘露糖醇或乳糖。
在人体治疗中，本发明的新的4-取代喹啉衍生物在治疗细菌引起的感染中特别有用。
剂量取决于期望的效果和治疗的时间。医生会确定剂量，其根据治疗、要治疗的个体的年龄、体重、感染程度及其他具体因素判断最合适的剂量。一般而言，对于成人，口服途径的剂量是750mg～3g活性产品，每日2或3剂，而静脉内途径的剂量是400mg～1.2g。
以下实例例示本发明的组合物。
a)根据常规技术制备供肠胃外使用的液体组合物，其包含·(±)-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)丙基]吡咯烷-3-羧酸………………………………1克·葡萄糖…………………………………………………足量2.5％·氢氧化钠………………………………………足量pH＝4-4.5·注射用水………………………………………………足量20mlb)根据常规技术制备供肠胃外使用的液体组合物，其含有·2-[3-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)丙基]-4-[2-(2，5-二氟苯基-
硫烷基)乙基]吗啉-2-羧酸………………………………………………………500毫克·葡萄糖……………………………………………………足量5％·氢氧化钠…………………………………………足量pH＝4-4.5·注射用水………………………………………………足量50ml以下实施例例示本发明。
实施例1(±)-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸在20℃下，向1.25g(2.236mmol)(±)-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯在25cm3二噁烷中的溶液中加入14.2cm35N氢氧化钠水溶液。回流下搅拌16小时后，将反应介质减压(2.7kPa)浓缩至干，得到残余物，将其置于40cm3乙腈中。0℃下搅拌0.5小时后，过滤悬浮液中的橙色固体，用7cm3乙腈洗涤两次，然后溶于55cm3水中。然后水相用1N盐酸酸化至pH 6～7，然后用20cm3二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用10cm3水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压(2.7kPa)浓缩至干，得到0.55g黄色固体(±)-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸，熔点77℃。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))1.59(mt4H)；1.81(mt2H)；2.25(mt1H)；2.38(宽d，J＝9Hz1H)；2.57(mt1H)；2.96(宽d，J＝9Hz1H)；3.07(宽t，J＝7.5Hz2H)；3.21(宽d，J＝6Hz2H)；3.94(s3H)；6.47(dt，J＝16和6Hz1H)；6.61(宽d，J＝16Hz1H)；7.12(mt1H)；7.24(裂t，J＝9.5和4.5Hz1H)；7.35(d，J＝3Hz1H)；7.39(dd，J＝9和3Hz1H)；7.50(mt1H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.68(宽s1H)。
CI m/z＝485(MH+)。
(±)-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯可以如实施例2中所述制备。
实施例2(±)-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯在20℃和氩气氛下，向2.171g(5.67mmol)(±)-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯二盐酸盐在150cm3乙腈中的溶液中加入3.92g碳酸钾、1.03g碘化钾，然后加入新制2-[(1E)-3-氯-1-丙烯基]-1，4-二氟苯(7.34mmol)在二氯甲烷中的溶液。回流下搅拌20小时后，将反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干，得到残余物，将其置于200cm3二氯甲烷中，用100cm3水洗涤三次，然后用75cm3饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压(2.7kPa)浓缩至干，得到2.6g橙色油状物，通过闪蒸色谱纯化之[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(体积比1/1)]。减压浓缩流分后，得到1.45g黄色油状物(±)-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))1.40～1.70(mt3H)；1.81(mt2H)；2.26(mt1H)；2.36(d，J＝9.5Hz1H)；2.40～2.65(mt2H)；2.95(d，J＝9.5Hz1H)；3.06(宽t，J＝7.5Hz2H)；3.18(d，J＝6Hz2H)；3.53(s3H)；3.95(s3H)；6.45(dt，J＝16.5和6Hz1H)；6.60(宽d，J＝16.5Hz1H)；7.12(mt1H)；7.23(裂t，J＝9.5和4.5Hz1H)；7.34(d，J＝3Hz1H)；7.39(dd，J＝9和3Hz1H)；7.49(ddd，J＝9.5-6和3Hz1H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.68(宽s1H)；
EI m/z＝498(M+)，439(M-CO2CH3+)，153(C9H7F2+)。
2-[(1E)-3-氯-1-丙烯基]-1，4-二氟苯(7.34mmol)在二氯甲烷中的溶液可以通过以下方法制备在20℃和氩气氛下，向1.25g(7.34mmol)2，5-二氟肉桂醇在130cm3二氯甲烷中的溶液中加入0.66cm3(9.07mmol)亚硫酰氯和1.08g(9.07mmol)苯并三唑在70cm3二氯甲烷中的溶液。搅拌10分钟后，将反应混合物在3号烧结玻璃上过滤，固体残余物用20cm3二氯甲烷洗涤两次。滤液用75cm3水洗涤三次。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，得到2-[(1E)-3-氯-1-丙烯基]-1，4-二氟苯(7.34mmol)溶液，其立即原样用于下一步骤。
(±)-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯二盐酸盐可以通过以下方法制备在20℃下向2.9g(6.495mmol)1-(1，1-二甲基乙基)和3-甲基(±)-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙烯基]-1，3-吡咯烷二羧酸酯在20cm3甲醇中的溶液中加入8.117cm3在二噁烷中的4N盐酸溶液。在20℃下搅拌4小时后，将反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干，得到2.38g黄色固体(±)-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯二盐酸盐。
EIm/z＝346(M+)，315(M-OCH3+)，304(M-C2H4N+)，204(C12H11ONF+)。
1-(1，1-二甲基乙基)和3-甲基(±)-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1，3-吡咯烷二羧酸酯可以通过以下方法制备在0℃和氩气氛下，向24.84cm3(12.42mmol)0.5M的9-BBN(9-硼二环(3.3.1)壬烷)四氢呋喃溶液中加入2.23g(8.279mmol)1-(1，1-二甲基乙基)和3-甲基(±)-3-(2-丙烯基)-1，3-吡咯烷二羧酸酯在30cm3四氢呋喃中的溶液。将反应混合物加热至20℃后，然后在20℃下搅拌3小时，加入2.509g(8.279mmol)3-氟-4-碘-6-甲氧基喹啉在70cm3四氢呋喃中的悬浮液，然后加入5.27g(24.84mmol)磷酸钾及0.182g(0.248mmol)PdCl2dppf(1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯)。在回流温度下搅拌16小时，冷却反应混合并在Celite上过滤。将该Celite用25cm3四氢呋喃洗涤三次。将滤液减压(2.7kPa)浓缩至干。将残余物置于100cm3二氯甲烷中，用40cm3水洗涤三次，然后用50cm3饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压(2.7kPa)浓缩至干，得到5.7g橙色油状物，通过闪蒸色谱纯化之[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(体积比7/3)]。减压浓缩流分后，得到2.9g黄色油状物1-(1，1-二甲基乙基)和3-甲基(±)-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1，3-吡咯烷二羧酸酯。
EIm/z＝446(M+)，390(M-C4H8+)，345(390-CO2H+)，204(C12H11ONF+)。
3-氟-4-碘-6-甲氧基喹啉可根据专利申请WO 02/40474中描述的方法制备。
1-(1，1-二甲基乙基)和3-甲基(±)-3-(2-丙烯基)-1，3-吡咯烷二羧酸酯可以通过以下方法制备在-78℃和氩气氛下，向2.55g(11.12mmol)1-(1，1-二甲基乙基)和3-甲基1，3-吡咯烷二羧酸酯在30cm3四氢呋喃中的溶液中滴加12.23cm3(12.23mmol)二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在四氢呋喃中的1M溶液。在-78℃下搅拌0.25小时后，加入1.486cm3(16.68mmol)-2-丙烯基溴，然后在1.5小时内使温度从-78℃变至20℃。然后以10cm31N盐酸水溶液水解反应介质，然后减压(2.7kPa)浓缩至四分之三。将浓缩物置于50cm3乙酸乙酯中。通过倾析分离有机相，依次用15cm31N盐酸水溶液洗涤，用20cm3水洗涤，用20cm3饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤然后减压(2.7kPa)浓缩至干，得到2.5g黄色油状物，通过闪蒸色谱纯化之[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(体积比7/3)]。减压浓缩流分后，得到2.23g无色油状物1-(1，1-二甲基乙基)和3-甲基(±)-3-(2-丙烯基)-1，3-吡咯烷二羧酸酯。
CIm/z 287(MNH4+)，270(MH+)，231(MNH4+-C4H8)。
1-(1，1-二甲基乙基)和3-甲基1，3-吡咯烷二羧酸酯可以通过以下方法制备在20℃和氩气氛下，向2.5g(19.36mmol)(±)3-吡咯烷羧酸酯在50cm3二氯甲烷中的溶液中加入3cm3三乙胺，然后加入4.649g二叔丁基二碳酸酯在30cm3二氯甲烷中的溶液。在20℃下搅拌20小时后，反应混合物依次用50cm3水和50cm3饱和氯化钠水溶液洗涤三次。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤然后减压(2.7kPa)浓缩至干，得到3.08g无色油状物，通过闪蒸色谱纯化之[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(体积比7/3)]。减压浓缩流分后，得到2.55g无色油状物1-(1，1-二甲基乙基)和3-甲基1，3-吡咯烷二羧酸酯。
CIm/z 247(MNH4+)，230(MH+)，191(MNH4+-C4H8)，174(MH+-C4H8)。
(±)-3-吡咯烷羧酸甲酯可以通过以下方法制备在20℃和氩气氛下，向5g(22.8mmol)(±)-1-(苯甲基)-3-吡咯烷羧酸甲酯在100cm3甲醇中的溶液中加入0.704g 10％钯碳(Pd/C)，然后加入11.5g甲酸铵。在回流温度下搅拌3小时后，将反应混合物在Celite上过滤。将该Celite用20cm3甲醇洗涤三次。然后将滤液减压(2.7kPa)浓缩至干，得到2.5g无色油状物(±)-3-吡咯烷羧酸甲酯。
CI m/z 130(MH+)。
(±)-1-(苯甲基)-3-吡咯烷羧酸甲酯可以通过以下方法制备在20℃和氩气氛下，向9.496g(110.3mmol)丙烯酸甲酯和32.37g(115.8mmol)N-丁氧甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基苄胺(Ashiwa’s偶极)在350cm3二氯甲烷中的溶液中滴加0.213cm3(2.758mmol)三氟乙酸。反应大量放热；在20℃下搅拌4小时后，加入15g碳酸钾。在20℃下搅拌15分钟后，将反应混合物连续用150cm3水和150cm3饱和氯化钠水溶液洗涤三次。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤然后减压(2.7kPa)浓缩至干，得到26g黄色油状物，通过闪蒸色谱纯化之[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(梯度从体积比7/3至6/4)]。减压浓缩流分后，得到24.5g黄色油状物(±)-1-(苯甲基)-3-吡咯烷羧酸甲酯。
EI m/z 219(M+)，188(M-CH3O+)，142(M-C6H5+)，128(M-C7H7+)。
N-丁氧甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基苄胺(Ashiwa’s偶极)可以根据Terao，Y.，Kotaki，H.，Imai，N.，Achiwa，K.Chem.Pharm.Bull.1985，33，896所描述的方法制备。
实施例31-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A在20℃下，向0.0693g(0.139mmol)1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯的对映体A(左旋)在3cm3二噁烷中的溶液中加入1.17cm35N氢氧化钠水溶液。回流下搅拌48小时后，将反应介质减压(2.7kPa)浓缩至干，得到残余物，将其置于5cm3水和5cm3二氯甲烷中。将水相用5N然后用1N盐酸酸化至pH7。通过倾析分离有机相，然后将水相减压(2.7kPa)浓缩至干，得到0.067g残余物，通过闪蒸色谱纯化之[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/乙腈(体积比60/20/20)]。减压浓缩流分后，得到0.059g米色固体，将其置于5cm3水和5cm3二氯甲烷中。将水相用0.01N氢氧化钠水溶液调节至pH7。然后将水相用5cm3二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用5cm3水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压(2.7kPa)浓缩至干，得到0.04g米色固体1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)，熔点76～80℃。D20＝+7.3+/-0.4[二氯甲烷(c＝0.5)，589nm]；1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))1.66(mt4H)；1.79(mt2H)；2.26(mt1H)；2.35(d，J＝9Hz1H)；2.40～2.60(mt1H)；2.94(d，J＝9Hz1H)；3.06(宽t，J＝7Hz2H)；3.19(d，J＝6Hz2H)；3.95(s3H)；6.48(dt，J＝16和6Hz1H)；6.61(宽d，J＝16Hz1H)；7.14(mt1H)；7.25(裂t，J＝9.5和5Hz1H)；7.30～7.45(mt2H)；7.51(ddd，J＝9.5-6和3Hz1H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.69(s1H)；EIm/z＝484(M+)，439(M-CO2H+)，153(C9H7F2+)。
1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯的对映体A可以如实施例5和6中所述制备。
实施例41-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B在20℃下，向0.0675g(0.135mmol)1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯的对映体B(右旋)在3cm3二噁烷中的溶液中加入1.137cm35N氢氧化钠水溶液。在回流下搅拌48小时后，将反应介质减压(2.7kPa)浓缩至干，得到残余物，将其置于2cm3水和5cm3二氯甲烷中。将水相用1N然后用0.1N盐酸酸化至pH 7。将水相用5cm3二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用5cm3水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压(2.7kPa)浓缩至干，得到0.035g米色固体1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)，熔点80～84℃。D20＝-7.7+/-0.4[二氯甲烷(c＝0.5)，589nm]；
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))1.58(mt4H)；1.80(mt2H)；2.25(mt1H)；2.36(宽d，J＝9Hz1H)；2.45～2.65(mt1H)；2.93(宽d，J＝9Hz1H)；3.07(宽t，J＝7Hz2H)；3.18(d，J＝6Hz2H)；3.94(s3H)；6.47(dt，J＝16和6Hz1H)；6.61(宽d，J＝16Hz1H)；7.12(mt1H)；7.24(裂t，J＝9.5和4.5Hz1H)；7.35(mt1H)；7.38(dd，J＝9和3Hz1H)；7.50(ddd，J＝9.5-6和3Hz1H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.69(宽s1H)。
EI m/z＝484(M+)，439(M-CO2H+)，153(C9H7F2+)。
1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯的对映体B(右旋)可以如实施例5和6中所述制备。
实施例5和61-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯的对映体A(左旋)和对映体B(右旋)将(±)-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯(0.155g)注入长35cm直径80cm的柱中，该柱含有1200g手性固定相Chiralpak AD TM，粒度20μm。用流动相[己烷/2-丙醇/甲醇(体积比92/5/3)]进行洗脱，流速为120ml/min，在254nm处进行UV检测。回收第一个被洗脱下来的绝对构型未测的对映体A(左旋)，然后真空浓缩，得到0.069g无色油状物。
EI m/z＝498(M+)，439(M-CO2CH3+)，153(C9H7F2+)；[α]D20＝-11.6+/-0.4[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
回收第二个被洗脱下来的绝对构型未测的对映体B(右旋)，然后真空浓缩，得到0.067g无色油状物。
EI m/z＝498(M+)，439(M-CO2CH3+)，153(C9H7F2+)；D20＝-11.5+/-0.4[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
(±)-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯可以如实施例2中所述制备。
实施例74-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吗啉羧酸的对映体A(绝对构型未测)在搅拌和惰性气氛下，将0.21g 4-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-2-吗啉羧酸甲酯的对映体A在10cm31，4-二噁烷、10cm3甲醇和1.18cm35N氢氧化钠混合物中的溶液在80℃下加热12小时。冷却至约20℃后，将反应介质减压(2kPa，45℃)蒸发至干，得到类白色硬壳状物。将残余物置于25cm3二氯甲烷和10cm3蒸馏水中，然后用1.2cm35N盐酸中和。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤然后在30℃下减压(2kPa)浓缩至干。通过硅胶柱(粒度70～200μm，直径2cm)色谱纯化残余物，用氯仿/甲醇/氨水(28％)(体积比12/3/0.5)混合物洗脱，收集10cm3流分。合并含有预期产物的流分，然后根据上述条件蒸发。得到0.18g白色固体4-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-2-吗啉羧酸的对映体A。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6中加入几滴CD3COOD d4，δ(ppm))1.45～1.90(mt4H)；2.04(d，J＝11Hz1H)；2.12(宽t，J＝11Hz1H)；2.40～2.60(mt2H)；2.63(宽d，J＝11Hz1H)；2.95-3.05(mt2H)；3.04(t，J＝7.5Hz2H)；3.12(d，J＝11Hz1H)；3.52(极宽d，J＝11Hz1H)；3.77(宽d，J＝11Hz1H)；3.85(s3H)；7.20(mt1H)；7.30～7.50(mt2H)；7.50～7.60(mt2H)；8.08(d，J＝9Hz1H)；8.73(宽s1H)；[α]D20＝-12.7°+/-0.6在甲醇中，0.5％。
实施例84-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-2-吗啉羧酸的对映体B(绝对构型未测)在搅拌和惰性气氛下，将0.22g 4-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-2-吗啉羧酸甲酯的对映体B在10cm31，4-二噁烷、10cm3甲醇和1.23cm35N氢氧化钠的混合物中的溶液加热至80℃，持续12小时。冷却至20℃后，将反应介质减压(2kPa，45℃)蒸发至干，得到类白色硬壳状物。将残余物置于25cm3二氯甲烷和10cm3蒸馏水中，然后用1.2cm35N盐酸中和并用25cm3乙醚萃取。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤然后在30℃下减压(2kPa)浓缩至干。通过硅胶柱(粒度70～200μm，直径2cm)色谱纯化残余物，用氯仿/甲醇/氨水(28％)(体积比12/3/0.5)混合物洗脱，收集10cm3流分。合并含有预期产物的流分，然后根据上述条件蒸发。得到0.2g白色固体4-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吗啉羧酸的对映体B。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))1.50～1.85(mt4H)；1.96(d，J＝11Hz1H)；2.08(宽d，J＝11Hz1H)；2.45～2.55(mt2H)；2.60(宽d，J＝11Hz1H)；3.07(mt2H)；3.10(t，J＝7.5Hz2H)；3.10～3.20(mt2H)；3.54(极宽d，J＝11Hz1H)；3.91(宽t，J＝11Hz1H)；3.98(s3H)；7.07(mt1H)；7.20～7.35(mt2H)；7.35～7.45(mt2H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.68(s1H)。D20＝+16.0°+/-0.5在甲醇中，0.5％。
4-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-2-吗啉羧酸甲酯的对映体A与B的制备在搅拌和惰性气氛下，将0.7g(±)-2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-2-吗啉羧酸甲酯(对映体A与B的消旋混合物)、0.59g 2-(2-溴乙基)硫基]-1，4-二氟苯、0.32g碘化钾、1.33g碳酸钾在45cm3乙腈中的混合物加热至75℃，持续20小时。冷却至20℃后，将反应介质过滤，并将不溶物用10cm3乙腈洗涤两次。将滤液在40℃下减压(2kPa)浓缩至干。将蒸发残余物置于50cm3蒸馏水和100cm3乙酸乙酯中。将有机相用30cm3蒸馏水洗涤三次，用50cm3饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥并根据上述条件蒸发。通过硅胶柱(粒度70～200μm，直径2.5cm)色谱纯化所得油状物，用氯仿/乙酸乙酯(体积比90/10)混合物洗脱，收集10cm3流分。合并含有预期产物的流分，然后在40℃下减压(2kPa)减压蒸发。得到0.52g无色粘稠油状物(±)-4-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-2-吗啉羧酸甲酯(对映体A与B的消旋混合物)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))1.40～1.60(mt1H)；1.73(mt3H)；2.01(d，J＝11Hz1H)；2.12(裂t，J＝11和3.5Hz1H)；2.50～2.60(mt2H)；2.64(宽d，J＝11Hz1H)；3.06(mt2H)；3.10(t，J＝7Hz2H)；3.17(宽d，J＝11Hz1H)；3.59(s3H)；3.64(极宽d，J＝7Hz1H)；3.81(裂t，J＝11和3Hz1H)；3.97(s3H)；7.65(mt1H)；7.20～7.35(mt2H)；7.36(d，J＝3Hz1H)；7.40(dd，J＝9和3Hz1H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.68(宽s1H)。
1-[(2-溴乙基)硫基]-(2，5-二氟)苯根据专利申请WO 02/40474中描述的方法制备。
从以上得到的对映体A与B的消旋混合物起始，通过HPLC分离各对映体。
两种对映体A与B的分离如下进行从0.52g上述混合物A、B开始，在固定相Chiracel OD TM C18上进行，粒度20μm，直径80mm且长度350mm，固定相质量1200g，流动相由己烷/乙醇/三乙胺(体积比95/05/0.05)混合物组成，流速为110cm3/min，UV检测器的波长设置为265nm。合并含有第一个被洗脱下来的第一对映体(对映体A)的流分，在40℃下减压(2kPa)蒸发，得到0.224g无色油状物。合并含有第二个被洗脱下来的第二对映体(对映体B)的流分，在40℃下减压(2kPa)蒸发，得到236g无色油状物。
对映体A1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))1.40～1.60(mt1H)；1.73(mt3H)；2.01(d，J＝11Hz1H)；2.12(裂t，J＝11和3.5Hz1H)；2.50～2.60(mt2H)；2.64(宽d，J＝11Hz1H)；3.05(mt2H)；3.10(t，J＝7Hz2H)；3.17(宽d，J＝11Hz1H)；3.59(s3H)；3.64(极宽d，J＝11Hz1H)；3.81(裂t，J＝11和3Hz1H)；3.97(s3H)；7.05(mt1H)；7.20～7.35(mt2H)；7.36(d，J＝3Hz1H)；7.40(dd，J＝9和3Hz1H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.68(宽s1H)；[α]D20＝-17.5°+/-在DMSO中，0.6％。
对映体B1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))1.40～1.60(mt1H)；1.73(mt3H)；2.01(d，J＝11Hz1H)；2.12(裂t，J＝11和3.5Hz1H)；2.50～2.60(mt2H)；2.64(宽d，J＝11Hz1H)；3.06(mt2H)；3.10(t，J＝7Hz2H)；3.17(宽d，J＝11Hz1H)；3.59(s3H)；3.64(极宽d，J＝11Hz1H)；3.81(裂t，J＝11和3Hz1H)；3.97(s3H)；7.05(mt1H)；7.20～7.35(mt2H)；7.36(d，J＝3Hz1H)；7.40(dd，J＝9和3Hz1H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.68(宽s1H)；[α]D20＝+24.1+/-0.9在DMSO中，0.5％。
(±)-2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-2-吗啉羧酸甲酯将17.3cm34N盐酸二噁烷加入3.2g 4-(1，1-二甲基乙基)和2-甲基(±)-2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-2，4-吗啉二羧酸酯在70cm3二噁烷中的溶液中，然后将介质在20℃下搅拌16小时。然后将反应介质减压(5kPa，45℃)蒸发至干。将残余物置于30cm3乙酸乙酯和20cm3蒸馏水中，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤然后在40℃下减压(2kPa)蒸发至干。通过硅胶柱(粒度70～200μm，直径2.5cm)色谱纯化所得残余物，用氯仿/甲醇(体积比95/5)洗脱，收集10cm3流分。合并含有预期产物的流分，然后根据上述条件蒸发。得到1.8g棕色粘稠油状物(±)-2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-2-吗啉羧酸甲酯。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))1.35～1.60(mt1H)；1.69(mt3H)；2.55～2.70(mt1H)；3.04(mt2H)；3.19(mt2H)；3.30～3.35(mt1H)；3.55(极宽d，J＝11Hz1H)；3.60(s3H)；3.70(mt1H)；3.97(s3H)；7.36(d，J＝3Hz1H)；7.40(dd，J＝9，3Hz1H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.68(宽s1H)。
4-(1，1-二甲基乙基)和2-甲基(±)-2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-2，4-吗啉二羧酸酯在冷却至-10℃后，在搅拌和惰性气氛下，向3.9g 4-(1，1-二甲基乙基)和2-甲基(±)-2-(2-丙烯基)-2，4-吗啉二羧酸酯在40cm3四氢呋喃中的溶液中滴加32cm39-硼二环[3.3.1]壬烷在四氢呋喃中的0.5M溶液。然后将反应混合物达到20℃同时继续搅拌4小时。在45分钟内加入4.35g 4-碘-3-氯-6-甲氧基喹啉在30cm3四氢呋喃中的溶液，然后加入260mg二苯膦基二茂铁氯化钯，最后加入7.54g磷酸钾。将反应混合物加热回流15小时，然后趁热在烧结玻璃上过滤。四次将滤液置于20cm3乙酸乙酯中，并减压(5kPa，40℃)蒸发至干。然后将残余物置于250cm3乙酸乙酯和200cm3水中。通过倾析分离有机相，用50cm3蒸馏水洗涤三次，然后用100cm3饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤然后减压(5kPa，45℃)浓缩。通过硅胶柱(粒度70～200μm，直径2.8cm)色谱纯化残余物，用二氯甲烷然后用二氯甲烷/乙酸乙酯(体积比90/10)洗脱，收集200cm3流分。合并含有产物的流分，然后减压(5kPa，40℃)浓缩。得到3.22g黄色粘稠油状物4-(1，1-二甲基乙基)和2-甲基(±)-2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-2，4-吗啉二羧酸酯。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))1.35-1.85(mt4H)；1.38(s9H)；2.85～3.05(mt1H)；3.07(mt2H)；3.61(s3H)；3.67(mt4H)；3.97(s3H)；4.17(d，J＝13.5Hz1H)；7.35～7.45(mt2H)；7.97(d，J＝9Hz1H)；8.69(宽s1H)。
4-(1，1-二甲基乙基)和2-甲基(±)-2-(2-丙烯基)-2，4-吗啉二羧酸酯(消旋体)在冷却至-70℃后，在搅拌和惰性气氛下，向3.7cm3二异丙胺在50cm3四氢呋喃中的溶液中滴加15cm3丁基锂在己烷中的1.6M溶液。将混合物在该温度下搅拌70分钟。在40分钟内滴加5g4-(1，1-二甲基乙基)和2-甲基-2，4-吗啉二羧酸酯在40cm3四氢呋喃中的溶液。将混合物在该温度下搅拌40分钟。在25分钟内滴加3.2g 2-丙烯溴在10cm3THF中的溶液。将混合物在该温度下搅拌70分钟。然后使混合物的温度达到20℃，同时继续搅拌2小时。滴加15cm3饱和氯化铵溶液。升温至25℃。通过倾析分离有机相，用50cm3蒸馏水洗涤一次，用100cm3饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤然后减压(5kPa，45℃)浓缩。通过硅胶柱(粒度70～200μm，直径2.8cm)色谱纯化残余物，用二氯甲烷洗脱，收集50cm3流分。合并含有产物的流分，然后减压(5kPa，45℃)浓缩。得到3.5g无色油状物4-(1，1-二甲基乙基)和2-甲基(±)-2-(丙烯基)-2，4-吗啉二羧酸酯。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))1.40(s9H)；2.38(d，J＝7.5Hz2H)；2.80～3.05(mt2H)；3.55～3.80(mt3H)；3.66(s3H)；4.20(d，J＝13Hz1H)；5.00～5.20(mt2H)；5.70(mt1H)。4-(1，1-二甲基乙基)和2-甲基(±)-2，4-吗啉二羧酸酯在20℃下，在搅拌和惰性气氛下，向10g 4-(1，1-二甲基乙基)-2，4-吗啉二羧酸酯在200cm3乙腈中的溶液中加入13.5cm3碘甲烷，然后加入7g碳酸铯。将混合物在该温度下搅拌24小时。然后将混合物在Celite上过滤，并将滤液减压(5kPa，45℃)浓缩至干。然后将残余物置于250cm3二氯甲烷和200cm3水中。通过倾析分离有机相，用50cm3水洗涤三次，用100cm3饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤然后减压(5kPa，35℃)浓缩。得到5g黄色粘稠油状物4-(1，1-二甲基乙基)和2-甲基2，4-吗啉二羧酸酯，其缓慢结晶。熔点为68℃。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO d6，温度373K，δ(ppm))1.45(s9H)；3.18(裂dd，J＝13.5-9和3Hz1H)；3.28(dd，J＝13.5和8Hz1H)；3.53(mt2H)；3.71(s3H)；3.80(dd，J＝13.5和3Hz1H)；3.89(dt，J＝11和4Hz1H)；4.17(dd，J＝8和3Hz1H)。
实施例94-[3-[(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-2-吗啉羧酸的对映体A(绝对构型未测)在搅拌和惰性气氛下，将0.21g 4-[3-[(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-2-吗啉羧酸甲酯的对映体A在10cm31，4-二噁烷、10cm3甲醇和1.22cm35N氢氧化钠的混合物中的溶液在80℃下加热12小时。冷却至约20℃后，将反应介质减压(2kPa，45℃)蒸发，得到类白色硬壳状物。将残余物置于25cm3二氯甲烷中，然后置于10cm3蒸馏水中，然后用1.23cm35N盐酸中和。用硫酸镁干燥有机相，过滤然后在30℃下减压(2kPa)蒸发至干。通过硅胶柱(粒度70～200μm，直径2cm)色谱纯化所得残余物，用氯仿/甲醇/氨水(28％)(体积比12/3/0.5)洗脱，收集10cm3流分。合并含有预期产物的流分然后根据上述条件蒸发。得到0.13g黄色釉状物4-[3-[(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-2-吗啉羧酸的对映体A。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))1.45～1.60(mt1H)；1.65～1.90(mt3H)；1.95(d，J＝11Hz1H)；2.09(裂t，J＝11和3.5Hz1H)；2.63(宽d，J＝11Hz1H)；2.95～3.15(mt4H)；3.17(宽d，J＝11Hz1H)；3.63(极宽d，J＝11Hz1H)；3.90(极宽d，J＝11Hz1H)；3.96(s3H)；6.41(dt，J＝7和16.5Hz1H)；6.62(宽d，J＝16.5Hz1H)；7.13(mt1H)；7.24(裂t，J＝10和4.5Hz1H)；7.39(mt2H)；7.48(mt1H)；7.96(d，J＝10Hz1H)；8.68(s1H)；[α]D20＝-12.6°+/-0.7在甲醇中，0.5％。
实施例104-[3-[(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-2-吗啉羧酸的对映体B(绝对构型未测)在搅拌和惰性气氛下，将0.21g 4-[3-[(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-2-吗啉羧酸甲酯的对映体B在10cm31，4-二噁烷、10cm3甲醇和1.22cm35N氢氧化钠的混合物中的溶液在80℃下加热12小时。冷却至约20℃后，将反应介质减压(2kPa，45℃)蒸发，得到类白色硬壳状物。将残余物置于25cm3二氯甲烷和10cm3蒸馏水中，然后用1.2cm35N盐酸中和。用硫酸镁干燥有机相，过滤然后在30℃下减压(2kPa)蒸发至干。通过硅胶柱(粒度70～200μm，直径2cm)色谱纯化所得残余物，用氯仿/甲醇/氨水(28％)(体积比12/3/0.5)洗脱，收集10cm3流分。合并含有预期产物的流分，然后根据上述条件蒸发。得到0.14g橙色粘稠油状物4-[3-[(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-2-吗啉羧酸的对映体B。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))1.45～1.60(mt1H)；1.65～1.85(mt3H)；1.95(d，J＝11Hz1H)；2.09(裂t，J＝11和2.5Hz1H)；2.62(宽d，J＝11Hz1H)；2.95～3.15(mt4H)；3.17(宽d，J＝11Hz1H)；3.62(宽d，J＝11Hz1H)；3.91(极宽t，J＝11Hz1H)；3.96(s3H)；6.40(dt，J＝16和7Hz1H)；6.62(宽d，J＝16Hz1H)；7.13(mt1H)；7.24(裂t，J＝10和5Hz1H)；7.39(mt2H)；7.48(mt1H)；7.96(d，J＝10Hz1H)；8.68(宽s1H)；[α]D20＝+12.4+/-0.6在甲醇中，0.5％。
4-[3-[(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-2-吗啉羧酸甲酯的对映体A与B的制备在23℃下，在搅拌和惰性气氛下，向0.7g 2，5-二氟肉桂醇在90cm3氯仿中的溶液中加入0.62g苯并三唑和0.62g亚硫酰氯在30cm3氯仿中的溶液。然后将混合物在该温度下搅拌2小时。将反应混合物置于75cm3饱和碳酸氢钠溶液后，然后用75cm3蒸馏水洗涤，最后用硫酸镁干燥，得到黄色溶液S。向1.1g2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-2-吗啉羧酸、0.5g碘化钾和2.1g碳酸钾在150cm3乙腈中的溶液中加入该溶液S，然后在搅拌和惰性气氛下整体在75℃下加热20小时。冷却至20℃后，将反应介质过滤，将不溶物用10cm3乙腈洗涤两次。将滤液在40℃下减压(2kPa)蒸发。将蒸发残余物置于50cm3蒸馏水与100cm3乙酸乙酯中。将有机相用30cm3蒸馏水洗涤三次，用50cm3饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，并根据上述条件蒸发。通过硅胶柱(粒度70～200μm，直径2.5cm)色谱纯化所得油状物，用二氯甲烷/乙酸乙酯(体积比80/20)洗脱，收集10cm3流分。合并含有预期产物的流分，然后在40℃下减压(2kPa)蒸发。得到0.48g棕色胶状物4-[3-[(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-2-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-2-吗啉羧酸甲酯(对映体A与B的消旋混合物)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))1.40～1.60(mt1H)；1.73(mt3H)；1.99(d，J＝11Hz1H)；2.12(裂t，J＝11和3.5Hz1H)；2.64(宽d，J＝11Hz1H)；3.05(mt2H)；3.05～3.15(mt2H)；3.18(宽d，J＝11Hz1H)；3.61(s，3H)；3.67(极宽d，J＝11Hz1H)；3.83(裂t，J＝11和2.5Hz1H)；3.96(s3H)；6.39(dt，J＝16.5和7Hz1H)；6.61(宽d，J＝16.5Hz1H)；7.13(mt1H)；7.24(裂t，J＝10和5Hz1H)；7.36(d，J＝3Hz1H)；7.40(dd，J＝9和3Hz1H)；7.49(mt1H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.68(宽s1H)。
从以上得到的对映体A与B的消旋混合物起始，通过HPLC分离各对映体。
两种对映体A与B的分离如下进行从0.52g上述混合物A、B开始，在固定相Chiracel OD TM C18上进行，粒度20μm，直径80mm且长度350mm，固定相质量1200g，流动相由己烷/甲醇/丙醇(体积比95/01/04)组成，流速为100cm3/min，UV检测器的波长设置为254nm。
合并含有第一个被洗脱下来的第一对映体(称为对映体A)的流分该对映体为左旋，在40℃下减压(2kPa)蒸发，得到0.217g无色油状物。
合并含有第二个被洗脱下来的第二对映体(称为对映体B)的流分，该对映体为右旋，在40℃下减压(2kPa)蒸发，得到0.212g无色油状物。
对映体A1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))1.40～1.60(mt1H)；1.73(mt3H)；1.99(d，J＝11Hz1H)；2.12(裂t，J＝11和3.5Hz1H)；2.64(宽d，J＝11Hz1H)；3.05(mt2H)；3.05～3.15(mt2H)；3.18(d，J＝11Hz1H)；3.61(s3H)；3.67(极宽d，J＝11Hz1H)；3.83(裂t，J＝11和2.5Hz1H)；3.96(s3H)；6.39(dt，J＝16和6.5Hz1H)；6.61(宽d，J＝16Hz1H)；7.13(mt1H)；7.24(裂t，J＝10和4.5Hz1H)；7.36(d，J＝3Hz1H)；7.40(dd，J＝9和3Hz1H)；7.49(mt1H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.68(s1H)。
对映体B1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))1.40～1.60(mt1H)；1.73(mt3H)；1.99(d，J＝11Hz1H)；2.12(裂t，J＝11和3.5Hz1H)；2.64(宽d，J＝11Hz1H)；3.05(mt2H)；3.05～3.15(mt2H)；3.18(宽d，J＝11Hz1H)；3.61(s3H)；3.67(极宽d，J＝11Hz1H)；3.83(裂t，J＝11和2.5Hz1H)；3.96(s3H)；6.39(dt，J＝16和7Hz1H)；6.61(宽d，J＝16Hz1H)；7.13(mt1H)；7.24(裂t，J＝10和5Hz1H)；7.36(d，J＝3Hz1H)；7.40(dd，J＝9和3Hz1H)；7.49(mt1H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.68(s1H)。
实施例111-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-氮杂环丁烷羧酸在20℃下，向614mg(1.267mmol)1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯在20cm3二噁烷中的溶液中加入5cm35N氢氧化钠水溶液。在回流下搅拌1.5小时后，再次加入6cm35N氢氧化钠水溶液，将介质再保持回流3小时；将反应介质冷却并补充4.5cm337％盐酸，然后减压(2.7kPa)浓缩至干，得到残余物，在200cm3细二氧化硅柱上对其进行闪蒸色谱[洗脱剂溶剂梯度(二氯甲烷/甲醇/28％氨水)(体积比100/0/0～72/24/4)]。合并含有产物的流分，并(2.7kPa)蒸发至干。将残余物(530mg)置于10cm3二氯甲烷中，用25cm3乙醚稀释，得到445mg淡粉色固体1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-氮杂环丁烷羧酸，熔点211℃。
1HNMR(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))1.60(mt2H)；1.99(mt2H)；2.95-3.55(mt2H)；3.09(d，J＝7Hz2H)；3.19(宽d，J＝5.5Hz2H)；3.37(d，J＝7Hz2H)；3.96(s3H)；6.35(dt，J＝16.5和5.5Hz1H)；6.57(宽d，J＝16.5Hz1H)；7.13(mt1H)；7.25(裂t，J＝9.5和5Hz1H)；7.35-7.45(mt2H)；7.49(ddd，J＝9.5-6和3Hz1H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.70(宽s1H)；CI质谱m/z 471(M+H)+(基峰)。
1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-氮杂环丁烷羧酸甲酯可以如实施例12中所述制备。
实施例121-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-氮杂环丁烷羧酸甲酯在20℃和氩气氛下，向1.18g(2.91mmol)3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-氮杂环丁烷羧酸甲酯二盐酸盐中加入2g碳酸钾、0.531g碘化钾，然后加入2-[(1E)-3-氯丙烯基]-1，4-二氟苯(3.8mmol)在70cm3乙腈中的新制溶液。在回流下搅拌3小时后，将反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干，得到残余物，将其置于100cm3水中，用100cm3二氯甲烷萃取六次，将其减压(2.7kPa)浓缩至干，得到1.546g棕色油状物，通过在240ml细二氧化硅柱上进行闪蒸色谱纯化之[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯梯度(体积比50/50～40/60)]。减压浓缩流分后，得到0.799g黄色油状物1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))1.57(mt2H)；2.00(mt2H)；3.00～3.15(mt2H)；3.10(d，J＝7.5Hz2H)；3.17(宽d，J＝6Hz2H)；3.38(d，J＝6Hz2H)；3.60(s3H)；3.96(s3H)；6.35(dt，J＝16.5和6Hz1H)；6.55(宽d，J＝16.5Hz1H)；7.12(mt1H)；7.24(裂t，J＝9.5和5Hz1H)；7.30～7.45(mt2H)；7.48(ddd，J＝9.5-6和3Hz1H)；7.96(d，J＝9Hz1H)；8.70(d，J＝1Hz1H)；EI质谱m/z 484(M+)，m/z 191(基峰)。
2-[(1E)-3-氯-1-丙烯基]-1，4-二氟苯(3.8mmol)在乙腈中的溶液可以通过以下方法制备在20℃和氩气氛下，向0.646g(3.8mmol)2，5-二氟肉桂醇在40cm3二氯甲烷中的溶液中加入0.34cm3(4.66mmol)亚硫酰氯和0.555g(4.66mmol)苯并三唑在40cm3二氯甲烷中的溶液。搅拌10分钟后，将反应混合物在3号烧结玻璃上过滤，将固体残余物用10cm3二氯甲烷洗涤两次。将滤液用30cm3水洗涤三次。用硫酸镁干燥有机相，过滤，得到2-[(1E)-3-氯-1-丙烯基]-1，4-二氟苯(3.8mmol)的溶液，然后在20℃下减压(2.7kPa)浓缩至干，然后溶于乙腈中。
3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-氮杂环丁烷羧酸甲酯二盐酸盐可以通过以下方法制备在20℃下，向1.325g(3.06mmol)1-(1，1-二甲基乙基)和3-甲基-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙烯基]-1，3-氮杂环丁烷二羧酸酯在10cm3甲醇中的溶液中加入10cm34N盐酸的二噁烷溶液。在20℃下搅拌4小时后，将反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干，得到1.19g浅黄色泡沫3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-氮杂环丁烷羧酸甲酯二盐酸盐。
EI质谱m/z 332(M+)，m/z 304，204(基峰)，和191。
1-(1，1-二甲基乙基)和3-甲基3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1，3-氮杂环丁烷二羧酸酯可以通过以下方法制备在3℃和氩气氛下，向12cm3(6mmol)0.5M的9-BBN(9-硼二环[3.3.1]壬烷)/四氢呋喃溶液中加入1.021g(4mmol)1-(1，1-二甲基乙基)和3-甲基3-(2-丙烯基)-1，3-氮杂环丁烷二羧酸酯在15cm3四氢呋喃中的溶液。将反应混合物加热至20℃然后在20℃下搅拌3小时后，依次加入2.34g(4.4mmol)3-氟-4-碘-6-甲氧基喹啉在35cm3四氢呋喃中的悬浮液和2.55g(12mmol)磷酸钾及0.09g(0.123mmol)PdCl2dppf(1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯)。在回流温度下搅拌19小时后，冷却反应混合物然后在烧结玻璃上过滤，用四氢呋喃和乙酸乙酯充分洗涤烧结玻璃。然后将滤液减压(2.7kPa)浓缩至干，得到3.09g黑色油状物，通过在300cm3细二氧化硅上进行闪蒸色谱纯化之[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯梯度(体积比75/25～60/40)]。减压浓缩流分后，得到1.334g黄色油状物1-(1，1-二甲基乙基)和3-甲基3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1，3-氮杂环丁烷二羧酸酯。
CI质谱m/z 433(M+H+)(基峰)。
1-(1，1-二甲基乙基)和3-甲基3-(2-丙烯基)-1，3-氮杂环丁烷二羧酸酯可以通过以下方法制备在-78℃和氩气氛下，向3.601g(16.73mmol)1-(1，1-二甲基乙基)和3-甲基-1，3-氮杂环丁烷二羧酸酯在40cm3四氢呋喃中的溶液中滴加20cm3(20mmol)二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在四氢呋喃中的1M溶液。在-78℃下搅拌10分钟后，加入2.2cm3(25.4mmol)2-丙烯基溴，然后使温度从-78℃升至20℃，在该温度下再将介质搅拌17小时。然后将反应介质减压(2.7kPa)浓缩至干。将残余物置于50cm3水中，并用50cm3乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸镁干燥，过滤然后减压(2.7kPa)浓缩至干，得到3.525g黄色油状物，通过闪蒸色谱纯化之[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯梯度(体积比90/10～80/20)]。减压浓缩流分后，得到2.75g无色油状物1-(1，1-二甲基乙基)和3-甲基3-(2-丙烯基)-1，3-氮杂环丁烷二羧酸酯。
CI质谱m/z 256(M+H+)，233(M+NH4+)(基峰)。
1-(1，1-二甲基乙基)和3-甲基1，3-氮杂环丁烷二羧酸酯可以通过以下方法制备向3.513g(17.46mmol)1-(1，1-二甲基乙基)1，3-氮杂环丁烷二羧酸酯在30cm3甲醇中的溶液中加入0.9cm3(0.9mmol)四丁基氟化铵的摩尔溶液；将介质冷却至5℃，然后在5分钟内倾入10cm3(20mmol)三甲基甲硅烷基二氮杂甲烷在己烷中的2M溶液，然后在30分钟后倾入15cm3(30mmol)三甲基甲硅烷基二氮杂甲烷在己烷中的2M溶液。脱色后，减压(2.7kPa)蒸发溶剂，得到4.205g棕色液体，通过在320m1细二氧化硅上进行闪蒸色谱纯化之[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(体积比80/20)]。减压浓缩流分后，得到3.456g无色液体1-(1，1-二甲基乙基)和3-甲基1，3-氮杂环丁烷二羧酸酯。
CI质谱m/z 216(M+H+)，233(M+NH4+)(基峰)。
实施例133-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)]丙基]-1-[2-(2-噻吩硫基)乙基]-3-氮杂环丁烷羧酸的钠盐过程与实施例11同样地进行，但从512.4mg(1.08mmol)3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩硫基)乙基]氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯、20cm3二噁烷和10cm35N氢氧化钠水溶液开始，回流1.5小时。将介质冷却，然后加入5cm3盐酸，然后加入氨水以达到pH＞8。然后减压(2.7kPa)蒸发溶剂，不蒸发至干。将介质置于20cm3水中并静置，然后过滤，用水洗涤，用乙醚洗涤。这样得到473mg白色粉末3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)]丙基]-1-[2-(2-噻吩硫基)乙基]-3-氮杂环丁烷羧酸的钠盐，熔点约67℃。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))1.57(mt2H)；1.96(mt2H)；2.57(宽t，J＝7Hz2H)；2.74(宽t，J＝7Hz2H)；2.95～3.10(mt2H)；3.05(宽d，J＝7Hz2H)；3.32(宽d，J＝7Hz2H)；3.97(s3H)；7.04(dd，J＝5.5和3.5Hz1H)；7.17(宽d，J＝3.5Hz1H)；7.38(mt1H)；7.40(dd，J＝9和3Hz1H)；7.60(宽d，J＝5.5Hz1H)；7.97(d，J＝9Hz1H)；8.70(宽s1H)；EI质谱m/z 460(M+)，m/z 331(基峰)。
实施例143-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩硫基)乙基]-3-氮杂环丁烷羧酸甲酯在20℃下，向508mg(1.35mmol)3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(2-羟基乙基)-3-氮杂环丁烷羧酸甲酯、314mg(2.7mmol)2-噻吩硫醇和708mg(2.7mmol)三苯基膦在5cm3四氢呋喃中的溶液中加入0.53cm3(2.7mmol)二异丙基碳二亚胺在5cm3四氢呋喃中的溶液，将介质在20℃下搅拌22小时。
然后向反应介质中加入30cm3乙醚，用30cm3补充有0.5cm3浓甲磺酸的水萃取两次，然后用30cm3水萃取两次。合并这些酸性水相，用30cm3乙醚洗涤，然后碱化至pH＞11；将介质用50cm3二氯甲烷萃取五次，然后减压(2.7kPa)蒸发至干。通过在150cm3细二氧化硅上进行闪蒸色谱纯化残余物(693mg)[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(体积比1/1)]。减压浓缩流分后，得到340mg几乎无色的油状物3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩硫基)乙基]-3-氮杂环丁烷羧酸甲酯。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO d6，δ(ppm))1.53(mt2H)；1.97(mt2H)；2.56(t，J＝7Hz2H)；2.74(t，J＝7Hz2H)；3.00～3.15(mt2H)；3.06(d，J＝7Hz2H)；3.33(d，J＝7Hz2H)；3.59(s3H)；3.97(s3H)；7.04(dd，J＝5.5和3.5Hz1H)；7.17(dd，J＝3.5和1Hz1H)；7.37(宽d，J＝3Hz1H)；7.41(宽dd，J＝9和3Hz1H)；7.60(dd，J＝5.5和1Hz1H)；7.97(d，J＝9Hz1H)；8.70(d，J＝1Hz1H)；EI质谱m/z 474(M+)，m/z 345(基峰)。
3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(2-羟基乙基)-3-氮杂环丁烷羧酸甲酯落通过以下方法制备向2.57g(6.347mmol)3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-氮杂环丁烷羧酸甲酯二盐酸盐和0.75cm3(9.6mmol)2-碘乙烷在100cm3乙腈中的溶液中加入3.51g(24.4mmol)碳酸钾，并将介质在20℃下搅拌20小时，然后加热回流1.25小时，并减压蒸发溶剂。将残余物置于100cm3水中并用100cm3二氯甲烷萃取三次，减压(2.7kPa)浓缩之。得到2.88g粉色油状物，通过在300ml细二氧化硅上进行闪蒸色谱纯化该油[洗脱剂二氯甲烷/甲醇/28％氨水梯度(体积比100/0/0～86/12/2)]。减压浓缩流分后，得到1.748g粉色油状物3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-(2-羟基乙基)-3-氮杂环丁烷羧酸甲酯。
EI质谱m/z 376(M+)，m/z 345(基峰)。
实施例15(±)-3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)]丙基]-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸的钠盐通过根据实施例1中所述的方法进行该过程，但从4-溴-3-氯-6-甲氧基喹啉(其可以根据专利WO200240474-A2中所述的方法制备)开始，得到固体(±)-3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)]丙基]-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸的钠盐，熔点77℃。
EI质谱m/z＝500M+，m/z＝153C9H7F2+基峰；红外光谱(KBr)2936；1621；1504；1491；1230；1117；831；743；728cm-1。
实施例16(±)-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(6-甲氧基喹啉-4-基)]丙基]-3-吡咯烷羧酸的钠盐通过根据实施例1中所述的方法进行该过程，但从4-溴-6-甲氧基喹啉开始，得到固体(±)-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(6-甲氧基喹啉-4-基)]丙基]-3-吡咯烷羧酸的钠盐，熔点约109～112℃。
CI质谱m/z＝467MH+基峰；红外光谱(KBr)2941；1621；1591；1509；1490；1242；1228；1031；845和728cm-1。
实施例173-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)]丙基]-1-[2-(2-噻吩硫基)乙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(左旋)(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从(±)-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)]丙基]-1-[2-(2-噻吩硫基)乙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯开始，得到白色固体3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)]丙基]-1-[2-(2-噻吩硫基)乙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(左旋)(绝对构型未测)，熔点160℃。D20＝-36.3+/-0.8[二氯甲烷(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)2937；1620；1508；1228；1031；847；832；809；785；708和452cm-1；EI质谱m/z 474(M+)，345(M-C5H5S2)+基峰。
(±)-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)]丙基]-1-[2-(2-噻酚硫基)乙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯可如实施例2中所述制备，但从2-[(2-溴乙基)硫基]噻吩开始。得到黄色油状物。
EI质谱m/z 488(M+)。
2-[(2-溴乙基)硫基]噻吩可以根据专利WO2002/40474-A2中所述的方法制备。
实施例183-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)]丙基]-1-[2-(2-噻吩硫基)乙基]-3-吡咯烷羧酸对映体B(右旋)(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从(±)-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)]丙基]-1-[2-(2-噻吩硫基)乙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯开始，得到白色固体3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)]丙基]-1-[2-(2-噻吩硫基)乙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(右旋)(绝对构型未测)，熔点172℃。D20＝+36.3+/-0.8[二氯甲烷(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)2937；1620；1508；1228；1031；847；832；809；785；708和452cm-1；EI质谱m/z＝474(M+)，345(M-C5H5S2)+基峰。
实施例191-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸钠盐的对映体A(右旋)(绝对构型未测)通过根据实施例中所述的方法进行该过程3，以(±)-1-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯开始，得到白色固体1-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸钠盐的对映体A(右旋)(绝对构型未测)。D20＝+15.3+/-0.8[二氯甲烷(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)2934；1620；1509；1483；1361；1230；1187；1030；909；831和757cm-1；CI质谱m/z＝505(MH)+基峰。
(±)-1-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯的可以如实施例2中所述制备，从2-[(2-溴乙基)硫基]-1，4-二氟苯开始。得到浅黄色油状物。
EI质谱m/z 518(M+)。
2-[(2-溴乙基)硫基]-1．4-二氟苯可以根据专利WO200240474-A2中所述的方法制备。
实施例201-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸钠盐的对映体B(左旋)(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从(±)-1-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯开始，得到白色固体1-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸钠盐的对映体B(左旋)(绝对构型未测)。D20＝-17.5+/-0.7[二氯甲烷(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)2934；1620；1509；1483；1361；1230；1187；1030；909；831和757cm-1；CI质谱m/z＝505(MH)+基峰。
实施例211-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(左旋)(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从(±)-1-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯开始，得到白色漆状物1-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(左旋)(绝对构型未测)。D20＝-18.9+/-0.7[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(CCl4)2929；1621；1507；1499；1477；1292；1231；1031；1008；908和832cm-1；
CI质谱m/z＝489(MH)+基峰。
(±)-1-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯可以如实施例2中所述制备，但从2-[(2-溴乙氧基)-1，3-二氟苯开始。得到黄色油状物。
EI质谱m/z 502(M+)。
2-[(2-溴乙氧基)]-1，，3-二氟苯可以根据专利WO200240474-A2中所述的方法制备。
实施例221-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(右旋)(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从(±)-1-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯开始，得到白色漆状物1-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(右旋)(绝对构型未测)。D20＝+18.3+/-0.7[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(CCl4)2929；1621；1507；1499；1477；1292；1231；1031；1008；908和832cm-1；CI质谱m/z＝489(MH)+基峰。
实施例231-[3-(2，5-二氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)在20℃下，向0.49g(0.987mmol)1-[3-(2，5-二氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯的对映体A在30cm3二噁烷中的溶液中加入8.3cm35N氢氧化钠水溶液。在回流下搅拌16小时后，将反应混合物减压(2.7kPa)浓缩，然后将其置于75cm3蒸馏水中。然后将黄色澄清溶液用20cm32N盐酸水溶液酸化至pH 5，然后用75cm3二氯甲烷萃取，再用50cm3二氯甲烷萃取两次。通过倾析分离有机相，用硫酸镁干燥，然后减压(2.7kPa)浓缩至干，得到0.29g残余物，将其在5cm3异丙醚中研磨，然后干燥。将该操作重复两次。得到0.28g奶油色固体1-[3-(2，5-二氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)。
EI质谱m/z＝482M+，m/z＝151 C9H5F2+基峰；红外光谱(KBr)2943；1621；1509；1496；1231；1170；1031；830；767和595cm-1；[α]D20＝-37.5+/-1[二氯甲烷(c＝0.3)，589nm]。
1-[3-(2，5-二氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯的对映体A可以通过以下方法制备将1.68g(±)-1-(2-丙炔基)-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯(消旋体)、75mg二碘化铜、0.67g 2，5-二氟溴苯和0.24g四三苯基膦在17cm3三乙胺中的溶液在80℃下加热1小时，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物用100cm3乙酸乙酯稀释，然后过滤，将有机相用50cm3蒸馏水洗涤三次，然后用100cm32N盐酸溶液萃取。通过加入碳酸钾使水相达到pH 8～9，然后用100cm3乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用50cm3蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压(2.7kPa)浓缩至干，得到1.83g棕色粘稠油状物，通过闪蒸色谱纯化该油状物[洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(体积比1/1)]。减压浓缩流分后，得到1.46g浅黄色粘稠油状物。
1-[3-(2，5-二氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯的两种对映体A和B的手性HPLC分离根据实施例5和6中所述的方法进行。
对映体A[α]D20＝-21.4+/-0.5[甲醇(c＝0.5)，589nm]；EI质谱m/z＝496(M+)。
对映体B[α]D20＝+19.2+/-0.7[甲醇(c＝0.5)，589nm]；EI质谱m/z＝496(M+)。
(±)-1-(2-丙炔基)-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯(消旋体)可以通过以下方法制备在室温下，向6.23g(±)-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯二盐酸盐在62cm3二甲基甲酰胺中的溶液中滴加6.7cm3三乙胺，然后滴加2.4cm3炔丙基溴。将溶液在室温下搅拌1小时，然后将反应混合物倾入180g碎冰和350cm3蒸馏水中。将水相用350cm3乙醚萃取三次，合并有机相，用350cm3蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压(2.7kPa)浓缩至干，得到3.2g橙色油状物。
EI质谱m/z＝384(M+)。
实施例241-[3-(2，5-二氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)通过根据实施例23中所述的方法进行该过程，但从1-[3-(2，5-二氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯的对映体B开始，得到固体1-[3-(2，5-二氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)。
EI质谱m/z＝482M+，m/z＝151C9H5F2+基峰；红外光谱(KBr)2943；1621；1509；1496；1231；1170；1031；830；767和595cm-1；[α]D20＝+24.7+/-0.7[甲醇(c＝0.3)，589nm]。
实施例253-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从(±)-3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸甲酯开始，得到固体3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A。
EI质谱m/z＝500M+，m/z＝153 C9H7F2+基峰；红外光谱(KBr)2965；2936；1621；1591；1504；1491；1423；1230；1117；831；743和728cm-1；[α]D20＝-7.4+/-0.6[二氯甲烷(c＝0.5)，589nm]。
(±)-3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸甲酯根据实施例1中所述的方法制备，但从4-溴-3-氯-6-甲氧基喹啉开始。
EI质谱m/z＝515(M+)。
实施例263-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从(±)-3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸甲酯开始，得到固体3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B。
EI质谱m/z＝500M+，m/z＝153C9H7F2+基峰；红外光谱(KBr)2965；2936；1621；1591；1504；1491；1423；1230；1117；831；743和728cm-1；[α]D20＝+5.5+/-0.5[二氯甲烷(c＝0.5)，589nm]。
实施例271-[3-(2，6-二氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)通过根据实施例23中所述的方法进行该过程，但从2，6-二氟溴苯开始，得到固体1-[3-(2，6-二氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)。
EI质谱m/z＝482M+，m/z＝151(C9H5F2+基峰；红外光谱(KBr)2941；1707；1622；1509；1469；1231；1145；1030；1004；830；785和719cm-1；[α]D20＝-31+/-0.7[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例281-[3-(2，6-二氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)通过根据实施例23中所述的方法进行该过程，但从2，6-二氟溴苯开始，得到固体1-[3-(2，6-二氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)；EI质谱m/z＝482M+，m/z＝151 C9H5F2+基峰；红外光谱(KBr)2941；1707；1622；1509；1469；1231；1145；1030；1004；830；785和719cm-1；[α]D20＝+31.7+/-0.9[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例291-[2-(2，5-二氟苯氧基)乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(左旋)(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从(±)-1-[2-(2，5-二氟苯氧基)乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯开始，得到白色泡沫1-[2-(2，5-二氟苯氧基)乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(左旋)(绝对构型未测)。D20＝-17.5+/-0.7[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)2930；1709；1622；1514；1231；1205；1159；1029；832和793cm-1；CI质谱m/z＝489MH+基峰。
(±)-1-[2-(2，5-二氟苯氧基)乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯可以如实施例2中所述制备，但从2-(2-溴乙氧基-1，4-二氟苯开始。得到黄色油状物。
EI质谱m/z＝502(M+)。
2-(2-溴乙氧基)-1，4-二氟苯可以根据专利WO200240474-A2中所述的方法制备。
实施例301-[2-(2，5-二氟苯氧基)乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(右旋)(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从(±)-1-[2-(2，5-二氟苯氧基)乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯开始，得到白色固体1-[2-(2，5-二氟苯氧基)乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(右旋)(绝对构型未测)。D20＝+22.6+/-0.7[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)2930；1709；1622；1514；1231；1205；1159；1029；832和793cm-1；EI质谱m/z＝488(M+)，345(M-C7H5OF2)+基峰。
实施例313-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩硫基)乙基]-3-吡咯烷羧酸钠盐的对映体A(右旋)(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从(±)-3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩硫基)乙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯开始，得到白色固体3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩硫基)乙基]-3-吡咯烷羧酸钠盐的对映体A(右旋)(绝对构型未测)，熔点265～270℃。D20＝+7.1+/-0.6[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)2952；2815；1621；1558；1506；1412；1229；1125；1028；828；744和705cm-1；ES质谱m/z＝491(MH)+基峰。
(±)-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩硫基)乙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯可以如实施例2中所述制备，但从3-氯-4-溴-6-甲氧基喹啉和2-[(2-溴乙基)硫基]噻吩开始。得到无色油状物。
EI质谱m/z＝504(M+)。
3-氯-4-溴-6-甲氧基喹啉可以如专利WO200240474-A2中所述制备。
实施例323-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩硫基)乙基]-3-吡咯烷羧酸钠盐的对映体B(左旋)(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从(±)-3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩硫基)乙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯开始，得到白色固体3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-(2-噻吩硫基)乙基]-3-吡咯烷羧酸钠盐的对映体B(左旋)(绝对构型未测)，熔点269～271℃。D20＝-3.3+/-0.5[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)2952；2815；1621；1558；1506；1412；1229；1125；1028；828；744和705cm-1；ES质谱m/z＝491(MH)+基峰。
实施例333-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(右旋)(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从(±)-3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯开始，得到白色固体3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(右旋)(绝对构型未测)，熔点146℃。D20＝+25.8+/-0.8[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(CH2Cl2)2940；1732；1622；1504；1484；1230；1118；1119和834cm-1；CI质谱m/z＝521(MH)+基峰。
(±)-3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯可以如实施例2中所述制备，但从3-氯-4-溴-6-甲氧基喹啉和2-[(2-溴乙基)硫基]-1，4-二氟苯开始。得到赭色油状物。
EI质谱m/z＝534(M+)。
实施例343-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(左旋)(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从(±)-3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯开始，得到白色固体3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(左旋)(绝对构型未测)，熔点146℃。D20＝-20.4+/-0.8[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)2953；1707；1620；1504；1483；1231；1188；1118；829和744cm-1；CI质谱m/z＝521(MH)+基峰。
实施例351-[(2E)-3-[(2，5-二氯苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从2-[(2E)-3-氯-2-丙烯基]-1，4-二氯苯开始，得到固体1-[(2E)-3-[(2，5-二氯苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)。
EI质谱m/z＝516M+，m/z＝481(M-Cl)+基峰；红外光谱(KBr)2938；1709；1621；1508；1464；1360；1230；1097；1030；969；830；811和785cm-1；[α]D20＝21.2+/-0.6[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例361-[(2E)-3-[(2，5-二氯苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从2-[(2E)-3-氯-2-丙烯基]-1，4-二氯苯开始，得到固体1-[(2E)-3-[(2，5-二氯苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)，熔点102℃。
EI质谱m/z＝516M+，m/z＝481(M-Cl)+基峰；红外光谱(KBr)2938；1709；1621；1508；1464；1360；1230；1097；1030；969；830；811和785cm-1；[α]D20＝+22[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例371-[(2E)-3-[(3，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸钠盐的对映体A(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从2-[(2E)-3-氯-2-丙烯基]-3，5-二氟苯开始，得到固体1-[(2E)-3-[(3，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸钠盐的对映体A钠盐(绝对构型未测)。
EI质谱m/z＝484M+，m/z＝153C9H7F2+基峰；红外光谱(KBr)2928；1706；1621；1591；1509；1469；1322；1231；1119；1030；984和831cm-1；[α]D20＝-25.6+/-0.8[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例381-[(2E)-3-[(3，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从2-[(2E)-3-氯-2-丙烯基]-3，5-二氟苯开始，得到固体1-[(2E)-3-[(3，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)。
EI质谱m/z＝484M+，m/z＝153C9H7F2+基峰；红外光谱(KBr)2928；1706；1621；1591；1509；1469；1322；1231；1119；1030；984和831cm-1；[α]D20＝+28.2+/-0.8[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例391-[3-[(5-氯-2-氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)通过根据实施例23中所述的方法进行该过程，但从2-氟-5-氯-溴苯开始，得到固体1-[3-[(5-氯-2-氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)。
CI质谱m/z＝499MH+基峰；红外光谱(CCl4)2936；1704；1622；1508；1487；1469；1259；1232；1218和832cm-1；[α]D20＝-27.3+/-0.9[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例401-[3-[(5-氯-2-氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)通过根据实施例23中所述的方法进行该过程，但从2-氟-5-氯-溴苯开始，得到固体1-[3-[(5-氯-2-氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)。
CI质谱m/z＝499MH+基峰；红外光谱(KBr)2942；1707；1621；1509；1486；1469；1260；1231；1145；1085；1030和830cm-1；[α]D20＝+29.6+/-1[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例413-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[(2E)-3-[(2，6-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸盐酸盐的对映体A(绝对构型未测)
通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从2-[(2E)-3-氯-2-丙烯基]-2，6-二氟苯开始，得到固体3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[(2E)-3-[(2，6-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸盐酸盐的对映体A(绝对构型未测)，熔点96℃。
EI质谱m/z＝484M+，m/z＝153 C9H7F2+基峰；红外光谱(KBr)2942；2459；1715；1621；1509；1468；1361；1266；1232；990；830和782cm-1；[α]D20＝-22.3+/-0.8[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例423-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[(2E)-3-(2，6-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从2-[(2E)-3-氯-2-丙烯基]-2，6-二氟苯开始，得到固体3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[(2E)-3-(2，6-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)，熔点88℃。
CI质谱m/z＝485MH+基峰；红外光谱(KBr)2941；1710；1621；1508；1467；1360；1266；1231；1144；989；830和782cm-1；[α]D20＝+23.7+/-0.7[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例433-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3，4，5-三氟苯基)-2-丙炔基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)通过根据实施例23中所述的方法进行该过程，但从3，4，5-三氟溴苯开始，得到固体3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-[(3，4，5-三氟苯基)-2-丙炔基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)。
EI质谱m/z＝500M+，m/z＝169C9H4F3+基峰；红外光谱(KBr)2944；1709；1621；1612；1528；1429；1232；1048；858和830cm-1；[α]D20＝-17.5+/-0.5[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例443-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-(3，4，5-三氟苯基)-2-丙炔基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)通过根据实施例23中所述的方法进行该过程，但从3，4，5-三氟溴苯开始，得到固体3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[3-[(3，4，5-三氟苯基)-2-丙炔基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)。
EI质谱m/z＝500M+，m/z＝169C9H4F3+基峰；红外光谱(KBr)2944；1709；1621；1612；1528；1429；1232；1048；858和830cm-1；[α]D20＝+16.8+/-0.6[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例451-[(2E)-3-(5-氯-2-氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从2-[(2E)-3-氯-2-丙烯基]-2-氟-5-氯苯开始，得到固体1-[(2E)-3-(5-氯-2-氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)。
CI质谱m/z＝501MH+基峰；红外光谱(KBrCCl4)2936；1707；1621；1508；1482；1231；1033；972；832和649cm-1；[α]D20＝-17.46+/-0.6[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例461-[(2E)-3-(5-氯-2-氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从2-[(2E)-3-氯-2-丙烯基]-2-氟-5-氯苯开始，得到固体1-[(2E)-3-(5-氯-2-氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)。
EI质谱m/z＝500M+，m/z＝169C9H7ClF+基峰；红外光谱(CCl4)2936；1707；1621；1508；1482；1231；1033；972；832和649cm-1；[α]D20＝+18.3+/-0.6[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例471-[(2E)-3-(2，3-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从2-[(2E)-3-氯-2-丙烯基]-2，3-二氟苯开始，得到固体1-[(2E)-3-(2，3-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)。
CI质谱m/z＝485MH+基峰；红外光谱(CCl4)2936；1706；1622；1508；1484；1264；1231；1032；973；832和713cm-1；[α]D20＝-21.1+/-0.6[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例481-[(2E)-3-(2，3-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)
通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从2-[(2E)-3-氯-2-丙烯基]-2，3-二氟苯开始，得到固体1-[(2E)-3-(2，3-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)。
EI质谱m/z＝484M+基峰，m/z＝153C9H7F2+；红外光谱(CCl4)2936；1706；1622；1508；1484；1264；1231；1032；973；832和713cm-1；[α]D20＝+21.5+/-0.7[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例493-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从2-[(2E)-3-氯-2-丙烯基]-3，4，5-三氟苯开始，得到固体3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[(2E)-3-(3，4，5-三氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)，熔点110℃。
EI质谱m/z＝502M+，m/z＝171C9H6F3+基峰；红外光谱(KBr)2940；1620；1529；1509；1442；1359；1232；1042；970；831和790cm-1；[α]D20＝+28.1+/-0.8[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例503-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[(2E)-3-[(3，4，5-三氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从2-[(2E)-3氯-2-丙烯基]-3，4，5-三氟苯开始，得到固体3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1-[(2E)-3-[(3，4，5-三氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)，熔点148℃。
EI质谱m/z＝502M+，m/z＝171C9H6F3+基峰；红外光谱(KBr)2940；1620；1529；1509；1442；1359；1232；1042；970；831和790cm-1；[α]D20＝-19.4+/-0.6[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例511-[3-(2，3-二氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)通过根据实施例23中所述的方法进行该过程，但从2，3-二氟溴苯开始，得到固体1-[3-(2，3-二氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)。
CI质谱m/z＝483MH+基峰；红外光谱(KBr)2941；1706；1621；1584；1509；1489；1473；1231；1146；1030；831；784和716cm-1；[α]D20＝-25.1+/-0.8[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例521-[3-(2，3-二氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)通过根据实施例23中所述的方法进行该过程，但从2，3-二氟溴苯开始，得到固体1-[3-(2，3-二氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)。
EI质谱m/z＝482M+，m/z＝151 C9H5F2+基峰；红外光谱(KBr)2941；1706；1621；1584；1509；1489；1473；1231；1146；1030；831；784和716cm-1；[α]D20＝+27.2+/-0.9[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例531-[3-(3，5-二氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)通过根据实施例23中所述的方法进行该过程，但从3，5-二氟溴苯开始，得到固体1-[3-(3，5-二氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)。
EI质谱m/z＝482M+，m/z＝151C9H5F2+基峰；红外光谱(KBr)2937；1708；1619；1586；1509；1470；1430；1231；1122；1030；990；857；831和672cm-1；[α]D20＝-19.4+/-0.7[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例541-[3-(3，5-二氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)通过根据实施例23中所述的方法进行该过程，但从3，5-二氟溴苯开始，得到固体1-[3-(3，5-二氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)。
EI质谱m/z＝482M+，m/z＝151C9H5F2+基峰；红外光谱(KBr)2937；1708；1619；1586；1509；1470；1430；1231；1122；1030；990；857；831；672cm-1；[α]D20＝+27.7+/-1[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例551-[3-(2，5-二氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)通过根据实施例23中所述的方法进行该过程，但从2，5-二氯溴苯开始，得到固体1-[3-(2，5-二氟苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(绝对构型未测)。
CI质谱m/z＝515MH+基峰；红外光谱(KBr)2928；1709；1621；1509；1468；1231；1096；1031；830；786和600cm-1；[α]D20＝-22.5+/-0.9[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例561-[3-(2，5-二氯苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)通过根据实施例23中所述的方法进行该过程，但从2，5-二氯溴苯开始，得到固体1-[3-(2，5-二氯苯基)-2-丙炔基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(绝对构型未测)。
CI质谱m/z＝515MH+，m/z＝287 C17H20N2OF+基峰；红外光谱(KBr)2928；1709；1621；1509；1468；1231；1096；1031；830；786和600cm-1；[α]D20＝+27.5+/-0.9[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
实施例571-[2-[(2，6-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(右旋)(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从(±)-1-[2-[(2，6-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯开始，得到白色固体1-[2-[(2，6-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(右旋)(绝对构型未测)，熔点106℃。D20＝+29.1+/-0.7[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)2940；1704；1621；1606；1509；1463；1233；1144；990；830和785cm-1；EI质谱m/z＝504(M+)，345(M-C7H5F2S)+基峰。
(±)-1-[2-[(2，6-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯可以如实施例2所述制备，但从2-[(2-溴乙基)硫基]-1，3-二氟苯开始。得到浅黄色油状物。
EI质谱m/z＝518(M+)。
2-[(2-溴乙基)硫基]-1，3-二氟苯可以根据专利WO200240474-A2中所述的方法制备。
实施例581-[2-[(2，6-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(左旋)(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从(±)-1-[2-[(2，6-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯开始，得到白色固体1-[2-[(2，6-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(左旋)(绝对构型未测)，熔点86℃。D20＝-29.3+/-0.8[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)2940；1704；1621；1606；1509；1463；1233；1144；990；830和785cm-1；CI m/z＝505(MH+)基峰。
实施例591-[2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(右旋)(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从(±)-1-[2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯开始，得到白色固体1-[2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(右旋)(绝对构型未测)，熔点79℃。D20＝+22.3+/-0.7[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)2939；1706；1621；1569；1509；1450；1362；1230；1141；1095；1034；830；806和575cm-1；ES质谱m/z＝537(MH+)基峰。
(±)-1-[2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯可以如实施例2中所述制备，但从2-[(2-溴乙基)硫基]-1，4-二氯苯开始。得到浅黄色油状物。
EI质谱m/z＝550(M+)。
2-[(2-溴乙基)硫基]-1，4-二氯苯可以根据专利WO200240474-A2中所述的方法制备。
实施例601-[2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(左旋)(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从(±)-1-[2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯开始，得到白色固体1-[2-[(2，5-二氯苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(左旋)(绝对构型未测)，熔点67℃。D20＝-22.6+/-0.7[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)2939；1706；1621；1569；1509；1450；1362；1230；1141；1095；1034；830；806和575cm-1；CI质谱m/z＝537(MH+)基峰。
实施例61和621-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸钠盐的非对映体A(右旋)和C(左旋)(绝对构型未测)将1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸(绝对构型未测的两种非对映体A和C的混合物)(0.370g)注入直径6cm长30cm的柱中，该柱含有600g手性固定相CHIROBIOTIC TM，其粒度10μm。用流动相[水/THF/TEA/乙酸(体积比80/15/0.15/0.05)]进行洗脱，流速为100m1/min，在254nm处进行UV检测。
回收第一个被洗脱下来的绝对构型未测的非对映体A(右旋)，然后真空浓缩，得到0.150g白色粉末。然后在同一柱上纯化该粉末，用流动相[甲醇/TEA/乙酸(体积比100/0.05/0.05)]进行洗脱，流速为100ml/min。回收第一个被洗脱下来的绝对构型未测的非对映体A(右旋)，然后真空浓缩，得到0.060g白色泡沫。D20＝+54.5+/-1.2[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)3428；2959；1622；1591；1509；1491；1429；1355；1231；1148；1029；975；830和728cm-1；ES质谱m/z＝501(MH)+。
回收的二个被洗脱下来的绝对构型未测的非对映体C(左旋)，然后真空浓缩，得到0.080g白色泡沫。D20＝-24.6+/-0.8[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)3415；2955；1622；1591；1509；1491；1429；1355；1231；1199；1030；975；830和728cm-1；ES质谱m/z＝501(MH)+。
1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸(绝对构型未测的两种非对映体A和C的混合物)可以如实施例64和65中所述制备，但从1-(1，1-二甲基乙基)和甲基3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1，3-吡咯烷二羧酸酯的对映体A(绝对构型未测)开始，得到黄色油状物。
EI质谱m/z＝500(M+)。
实施例63和641-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸钠盐的非对映体B(右旋)和D(左旋)(绝对构型未测)通过根据实施例62和63中所述的方法进行该过程，但从1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸的钠盐(绝对构型未测的两种非对映体A和C的混合物)回收第一个被洗脱下来的绝对构型未测的非对映体B(右旋)，然后真空浓缩，得到0.130g白色泡沫。D20＝-53.1+/-1.0[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)3414；2938；1622；1591；1509；1491；1429；1354；1230；1198；1029；974；830和728cm-1；ES质谱m/z＝501(MH)+。
回收第二个被洗脱下来的绝对构型未测的非对映体D(右旋)，然后真空浓缩，得到0.100g白色泡沫。D20＝+24.8+/-0.7[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)3397；2958；1622；1591；1509；1491；1429；1355；1230；1199；1029；975；831和728cm-1；ES质谱m/z＝501(MH)+。
1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸钠盐(绝对构型未测的两种非对映体A和C的混合物)可以通过以下方法制备在20℃下，向0.56g(1.088mmol)1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯(绝对构型未测的两种非对映体A和C的混合物)在120cm3二噁烷中的溶液中加入9.14cm35N氢氧化钠水溶液。在回流下搅拌16小时后，冷却反应混合物，然后减压(2.7kPa)浓缩至干，得到残余物，将其置于50cm3水中。通过加入1N盐酸水溶液将pH调节至7。将水相减压(2.7kPa)浓缩至干，得到7g残余物，将其置于50cm3甲醇中。过滤除去悬浮液中的NaCl。将滤液减压(2.7kPa)浓缩至干，得到1.2g浅黄色固体，通过闪蒸色谱纯化之[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(体积比80/20)+0.5％NH4OH]。减压浓缩流分后，得到0.464g浅黄色泡沫1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸的钠盐(绝对构型未测的两种非对映体A和C的混合物)。
EI质谱m/z＝522(M+)。
1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯(绝对构型未测的两种非对映体A和C的混合物)可以如实施例71和72中所述制备，但从1-(1，1-二甲基乙基)和甲基3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1，3-吡咯烷二羧酸酯的对映体B(绝对构型未测)开始，得到黄色油状物，其固化。
EI质谱m/z＝500(M+)。
1-(1，1-二甲基乙基)和甲基3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1，3-吡咯烷二羧酸酯的对映体A和B(绝对构型未测)可以通过以下方法制备将1-(1，1-二甲基乙基)和甲基(±)-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1，3-吡咯烷二羧酸酯(2.55g)注入直径8cm长30cm的柱中，该柱含有1200g手性固定相WHELK OI，SS TM，其粒度10μm。用流动相[己烷/Mtbe/甲醇/乙醇/TEA(体积比76/20/2/2/0.1)进行系统，流速为140ml/min，在254nm处进行UV检测。
回收第一个被洗脱下来的绝对构型未测的对映体A(右旋)，然后真空浓缩，得到1.15g无色油状物。D20＝+23.6+/-0.9[甲醇(c＝0.5)，589nm]；EI质谱m/z＝460(M+)，359(M-C5H9O2)+，57(C4H9+)。
回收第二个被洗脱下来的绝对构型未测的对映体B(右旋)，然后真空浓缩，得到1.25g无色油状物。D20＝-21.4+/-0.8[甲醇(c＝0.5)，589nm]；EI质谱m/z＝460(M+)，359(M-C5H9O2)+，57(C4H9+)。
实施例651-[3-[(2，5-二氟苯基)硫基]丙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(左旋)(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从(±)-1-[3-[(2，5-二氟苯基)硫基]丙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯开始，得到白色固体1-[3-[(2，5-二氟苯基)硫基]丙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸钠盐的对映体A(左旋)(绝对构型未测)，熔点110～113℃。D20＝-17.8+/-0.6[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)2955；1620；1509；1483；1230；1188；1032；908；825；810；785和757cm-1；CI质谱m/z＝519(MH+)基峰。
(±)-1-[3-[(2，5-二氟苯基)硫基]丙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯可以如实施例2中所述制备，但从2-[(3-溴丙基)硫基]-1，4-二氟苯开始。得到橙色油状物。
EI质谱m/z＝532(M+)。
2-[(3-溴丙基)硫基]-1，4-二氟苯可以根据专利WO200240474-A2中所述的方法制备。
实施例661-[3-[(2，5-二氟苯基)硫基]丙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(右旋)(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从(±)-1-[3-[(2，5-二氟苯基)硫基]丙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯开始，得到白色固体1-[3-[(2，5-二氟苯基)硫基]丙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(右旋)(绝对构型未测)，熔点121～123℃。D20＝+18.8+/-0.8[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)2955；1620；1509；1483；1230；1188；1032；908；825；810；785和757cm-1；ES质谱m/z＝519(MH+)基峰。
实施例671-[2-[(2-吡啶基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸(绝对构型未测)通过根据实施例1和2中所述的方法进行该过程，但从2-[(2-溴乙基)硫基]吡啶开始，得到橙色油状物。
ES质谱m/z＝470(MH+)基峰。
2-[(2-溴乙基)硫基]吡啶可以根据专利WO200240474-A2中所述的方法制备。
实施例681-[2-[(2，5-二氟苯基)氨基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(右旋)(绝对构型未测)
通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从(±)-1-[2-[(2，5-二氟苯基)氨基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯开始，得到白色固体1-[2-[(2，5-二氟苯基)氨基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A(右旋)(绝对构型未测)。D20＝+28.5+/-0.7[二氯甲烷(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)2929；1635；1621；1531；1510；1231；1187；1030；830和786cm-1；ES质谱m/z＝488(MH+)基峰。
(±)-1-[2-[(2，5-二氟苯基)氨基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯可以通过以下方法制备在20℃和氩气氛下，向1.9g(2.77mmol)1-[2-[(2，5-二氟苯基)[(2-硝基苯基)磺酰]氨基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯在60cm3二甲基甲酰胺中的溶液中加入1.65cm31，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和1.16cm3巯基乙醇。在20℃下搅拌5小时后，将反应混合物倾入600cm3水中，然后用200cm3二氯甲烷萃取四次。合并有机相，用200cm3水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压(2.7kPa)浓缩至干，得到1.67g黄色油状物，通过闪蒸色谱纯化之[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(体积比95/5)]。减压浓缩流分后，得到1.58g黄色油状物，再次通过闪蒸色谱纯化该油状物[洗脱剂二氯甲烷/乙酸乙酯(体积比9/1)]。减压浓缩流分后，得到0.76g浅黄色油状物(±)-1-[2-[(2，5-二氟苯基)氨基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯。
EI质谱m/z＝501(M+)。
1-[2-(2，5-二氟苯基)[(2-硝基苯基)磺酰]氨基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯可以如实施例2中所述制备，但从N-(2-溴乙基)-N-(2，5-二氟苯基)-2-硝基苯磺酰胺开始。得到浅黄色油状物。
CI质谱m/z＝687(MH+)。
N-(2-溴乙基)-N-(2，5-二氟苯基)-2-硝基苯磺酰胺可以根据专利WO200240474-A2中所述的方法制备。
实施例691-[2-[(2，5-二氟苯基)氨基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(右旋)(绝对构型未测)通过根据实施例3中所述的方法进行该过程，但从(±)-1-[2-[(2，5-二氟苯基)氨基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸甲酯开始，得到白色固体1-[2-[(2，5-二氟苯基)氨基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B(右旋)(绝对构型未测)。D20＝-40.5+/-0.9[二氯甲烷(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)2929；1635；1621；1531；1510；1231；1187；1030；830和786cm-1；ES质谱m/z＝488(MH+)基峰。
实施例70和713-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸的非对映体A(右旋)和C(左旋)(绝对构型未测)将3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸(绝对构型未测的两种非对映体A和C的混合物)(0.367g)注入直径6cm长30cm的柱中，该柱含有600g手性固定相CHIROBIOTIC TM，其粒度10μm。用流动相[水/THF/TEA/乙酸(体积比85/15/0.1/0.1)进行洗脱，流速为90ml/min，在254nm处进行UV检测。
回收第一个被洗脱下来的绝对构型未测的非对映体A(右旋)，然后真空浓缩，得到0.161g无色油状物。D20＝+63.7+/-1.7[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(CH2Cl2)3593；1718；1621；1503；1491；1421；1355；1231；1185；1117；1068；1036；975和835cm-1；ES质谱m/z＝517(MH)+。
回收第二个被洗脱下来的绝对构型未测的非对映体C(左旋)，然后真空浓缩，得到0.0137g无色油状物。D20在甲醇中为负值[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(CH2Cl2)3587；1723；1621；1503；1491；1421；1355；1231；1117；975；897和836cm-1；ES质谱m/z＝517(MH)+。
3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-1-[3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸(绝对构型未测的两种非对映体A和C的混合物)可以通过以下方法制备在20℃和氩气氛下，向0.51g(1.165mmol)3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸二盐酸盐(绝对构型未测的两种非对映体A和C的混合物)在25cm3二氯甲烷中的溶液中加入0.354g三乙胺、0.74g三乙酰氧基硼氢化钠和0.294g(E)-3-(2，5-二氟苯基)丙烯醛溶液。在20℃下搅拌2小时后，将反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干，得到1.82g残余物，通过闪蒸色谱纯化之[洗脱剂氯仿/甲醇/28％氨水(体积比12/2.25/0.38)]。减压浓缩流分后，得到0.42g黄色油状物3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-1-[3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸(绝对构型未测的两种非对映体A和C的混合物)。
EI质谱m/z＝516(M+)。
3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸二盐酸盐(绝对构型未测的两种非对映体A和C的混合物)可以通过以下方法制备在20℃下，向0.604g(1.3mmol)1，1-二甲基乙基3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸酯(绝对构型未测的两种非对映体A和C的混合物)在20cm3二噁烷中的溶液中加入16cm34N盐酸的二噁烷溶液。在20℃下搅拌48小时后，将反应混合物减压(2.7kPa)浓缩至干，得到0.64g黄色固体，用10cm3乙醚研磨之。过滤，用10cm3乙醚洗涤固体，然后减压(2.7kPa)干燥，得到0.6g黄色固体3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸二盐酸盐(绝对构型未测的两种非对映体A和C的混合物)。
EI质谱m/z＝437(M+)。
1-(1，1-二甲基乙基)3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-1，3-吡咯烷二羧酸酯(绝对构型未测的两种非对映体A和C的混合物)可以通过以下方法制备在20℃下，向2.3g(5.12mmol)1-(1，1-二甲基乙基)3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-1，3-吡咯烷二羧酸酯的对映体A(绝对构型未测)在185cm3二甲基亚砜中的溶液中通氧气20分钟直至达到饱和。然后加入1.32g(11.87mmol)叔丁醇钾在84ml叔丁醇中的溶液。再次通氧气5小时。使反应混合物冷却至0℃。保持温度在20℃，滴加540cm3水，通过加入1.5cm3乙酸将pH调节至5～6，然后加入250cm3水。将反应混合物用250cm3二氯甲烷萃取四次。合并有机相，用250cm3水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压(2.7kPa)浓缩至干，得到3.14g浅黄色油状物，将其置于40cm3乙醚中。将乙醚相用20cm3水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压(2.7Kpa)浓缩至干，得到1.27g浅黄色泡沫1-(1，1-二甲基乙基)3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-1，3-吡咯烷二羧酸酯(绝对构型未测的两种非对映体A和C的混合物)。
EI质谱m/z＝464(M+)。
1-(1，1-二甲基乙基)3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-1，3-吡咯烷二羧酸酯的对映体A(绝对构型未测)可以通过以下方法制备在20℃下，向2.78g(6mmol)1-(1，1-二甲基乙基)和3-甲基3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-1，3-吡咯烷二羧酸酯的对映体A(绝对构型未测)在230cm3二噁烷中的溶液中加入50cm35N氢氧化钠水溶液。在回流下搅拌18小时后，冷却反应混合物，然后减压(2.7kPa)浓缩至干，得到残余物，将其置于700cm3水中。通过加入柠檬酸将pH调节至4。在20℃下保持4小时后，过滤悬浮液，将固体用50cm3异丙醚洗涤三次，然后在43℃下减压(2.7kPa)干燥，得到2.3g白色固体1-(1，1-二甲基乙基)3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-1，3-吡咯烷二羧酸酯的对映体A(绝对构型未测)。
EI质谱m/z＝448(M+)。
1-(1，1-二甲基乙基)和3-甲基3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1，3-吡咯烷二羧酸酯的对映体A和B(绝对构型未测)可以通过以下方法制备将1-(1，1-二甲基乙基)和3-甲基(±)-3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1，3-吡咯烷二羧酸酯(2.55g)注入直径6cm长30cm的柱中，该柱含有800g手性固定相WHELK OI，SS TM，其粒度10μm。用流动相[环己烷/MTBE/甲醇/异丙醇/TEA(体积比74/20/1/4/0.1)]进行洗脱，流速为120ml/min，在254nm处进行UV检测。
回收第一个被洗脱下来的绝对构型未测的对映体A(右旋)，然后真空浓缩，得到0.46g无色油状物。
EI质谱m/z＝462(M+)，361(M-C5H9O2)+，57(C4H9+)；[α]D20＝+18.8+/-0.6[甲醇(c＝0.5)，589nm]。
回收第二个被洗脱下来的绝对构型未测的对映体B(左旋)，然后真空浓缩，得到0.217g无色油状物。D20＝-18.4+/-0.8[甲醇(c＝0.5)，589nm]；EI质谱m/z＝462(M+)，361(M-C5H9O2)+，57(C4H9+)。
实施例72和733-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-1-[3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸的非对映体B(左旋)和D(右旋)(绝对构型未测)通过根据实施例70和71中所述的方法进行该过程，但从3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-1-[3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸(绝对构型未测的两种非对映体B和D的混合物)。
回收第一个被洗脱下来的绝对构型未测的非对映体B(左旋)，然后真空浓缩，得到0.192g无色油状物。D20＝-68.3+/-0.9[甲醇(c＝0.5)，589nm]；D20＝-48.3+/-0.9[DMSO(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)3431；1621；1503；1491；1231；1117和977cm-1；ES质谱m/z＝517(MH+)。
回收第二个被洗脱下来的绝对构型未测的非对映体D(右旋)，然后真空浓缩，得到0.198g无色油状物。D20＝+11.8+/-0.8[DMSO(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)3401；1715；1621；1503；1491；1456；1231；1116；973；832和728cm-1；ES质谱m/z＝517(MH)+。
3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸(绝对构型未测的两种非对映体B和D的混合物)可以如实施例71和72中所述制备，但从1-(1，1-二甲基乙基)和3-甲基3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-1，3-吡咯烷二羧酸酯的对映体B(绝对构型未测)开始，得到米色泡沫。
EI质谱m/z＝516(M+)。
实施例74和751-[3-(2，5-二氟苯基)丙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸的非对映体A(右旋)和C(左旋)(绝对构型未测)将1-[3-(2，5-二氟苯基)丙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸(绝对构型未测的两种非对映体A和C的混合物)(0.230g)注入直径6cm长30cm的柱中，该柱含有600g手性固定相CHIROBIOTIC TM，其粒度10μm。用流动相[水/THF/TEA/乙酸(体积比80/20/0.1/0.1)]进行洗脱，流速为100ml/min，在254nm处进行UV检测。
回收第一个被洗脱下来的绝对构型未测的非对映体A(右旋)，然后真空浓缩，得到0.072g白色泡沫。D20＝+48.9+/-1.0[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)3414；2927；2856；1715；1622；1598；1497；1427；1355；1263；1231；1198；1142；1030；831；813和789cm-1；EI质谱m/z＝502(M+)，361(M-C8H7F2)+，343(361-H2O)+。
回收第二个被洗脱下来的绝对构型未测的非对映体C(左旋)，然后真空浓缩，得到0.052g白色泡沫。D20＝-24.0+/-0.8[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)3420；2958；1717；1622；1598；1497；1427；1355；1263；1231；1198；1142；1031；831；812和789cm-1；EI质谱m/z＝502(M+)，361(M-C8H7F2)+，343(361-H2O)+。
1-[3-(2，5-二氟苯基)丙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸(绝对构型未测的两种非对映体A和C的混合物)可以通过以下方法制备
在室温和氩气氛下，向0.03g 10％钯碳中加入25cm3甲醇和0.3g(0.6mmol)1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸(绝对构型未测的两种非对映体A和C的混合物)。五次向反应介质中通氩气，然后在室温和2bar氢气压力下氢化24小时。将催化剂在Celite上过滤，将该Celite用25cm3甲醇洗涤三次，然后将滤液减压(2.7kPa)浓缩至干，得到0.26g黄色漆状物1-[3-(2，5-二氟苯基)丙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸(绝对构型未测的两种非对映体A和C的混合物)。
EI质谱m/z＝502(M+)。
实施例76和771-[3-(2，5-二氟苯基)丙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸的非对映体B(左旋)和D(右旋)(绝对构型未测)将1-[3-(2，5-二氟苯基)丙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸(绝对构型未测的两种非对映体B和D的混合物)(0.600g)注入直径6cm长30cm的色谱柱中，该柱含有600g手性固定相CHIROBIOTIC TM，其粒度10μm。用流动相[水/THF/TEA/乙酸(体积比80/20/0.1/0.1)]进行洗脱，流速为100ml/min，在254nm处进行UV检测。
回收第一个被洗脱下来的绝对构型未测的非对映体B(左旋)，然后真空浓缩，然后在水存在下结晶，得到0.472g白色粉末。D20在DMSO中为负值[DMSO(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)3431；2950；1622；1510；1497；1459；1427；1355；1266；1242；1230；1187；1144；1080；1031；832和817cm-1；EI质谱m/z＝502(M+)，361(M-C8H7F2)+，343(361-H2O)+。
回收第二个被洗脱下来的绝对构型未测的非对映体D(右旋)，然后真空浓缩，然后在水存在下结晶，得到0.113g白色泡沫。D20在DMSO中为正值[DMSO(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)3418；2953；1622；1593；1509；1497；1467；1427；1384；1355；1266；1231；1197；1142；1069；831和813cm-1；EI质谱m/z＝502(M+)，361(M-C8H7F2)+，343(361-H2O)+。
1-[3-(2，5-二氟苯基)丙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸(绝对构型未测的两种非对映体B和D的混合物)可以通过以下方法制备在室温和氩气保护下，向0.15g 10％钯碳中加入125cm3甲醇和1.5g(3mmol)1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸(绝对构型未测的两种非对映体B和D的混合物)。五次向反应介质中通氩气，然后在室温和2bar氢气压力下氢化24小时。将催化剂在Celite上过滤，将该Celite用100cm3甲醇洗涤三次，然后将滤液减压(2.7kPa)浓缩至干，得到1.31g米色泡沫1-[3-(2，5-二氟苯基)丙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸(绝对构型未测的两种非对映体B和D的混合物)。
EI质谱m/z＝502(M+)。
实施例78和791-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸的非对映体A(左旋)和C(右旋)(绝对构型未测)将1-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸(绝对构型未测的两种非对映体A和C的混合物)(0.170g)注入直径6cm长30cm的柱中，该柱含有600g手性固定相CHIROBIOTIC TM，其粒度10μm。用流动相[水/THF/TEA/乙酸(体积比80/20/0.1/0.1)]进行洗脱，流速为100ml/min，在254nm处进行UV检测。
回收第一个被洗脱下来的绝对构型未测的非对映体A(左旋)，然后真空浓缩，然后在水存在下结晶，得到0.057g白色泡沫。D20＝-45.6+/-0.9[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)3415；1717；1622；1509；1484；1355；1262；1231；1187；1082；1060；1030；908；830；804和757cm-1；CI质谱m/z＝521(MH)+，503(M+-H2O)。
回收第二个被洗脱下来的绝对构型未测的非对映体C(右旋)，然后真空浓缩，然后在水存在下结晶，得到0.059g白色泡沫。D20＝+19.9+/-0.7[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)3409；1716；1622；1509；1484；1355；1262；1231；1188；1081；1060；1030；908；830；805和757cm-1。
CI质谱m/z＝521(MH)+，503(M+-H2O)。
1-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸(绝对构型未测的两种非对映体A和C的混合物)可以如实施例70和71所述制备，但从1-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体B开始，得到米色固体。
EI m/z＝520(M+)。
实施例80和811-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸的非对映体B(右旋)和D(左旋)(绝对构型未测)将1-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸(绝对构型未测的两种非对映体B和D的混合物)(0.100g)注入直径6cm长30cm的柱中，该柱含有600g手性固定相CHIROBIOTIC TM，其粒度10μm。用流动相[水/THF/TEA/乙酸(体积比80/20/0.1/0.1)]进行洗脱，流速为100ml/min，在254nm处进行UV检测。
回收第一个被洗脱下来的绝对构型未测的非对映体B(右旋)，然后真空浓缩，然后在水存在下结晶，得到0.057g白色泡沫。D20＝-42.3+/-0.9[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)3414；1717；1622；1509；1484；1356；1261；1231；1188；1082；1060；1027；908；861；805和757cm-1；EI质谱m/z＝520(M)+，361(M-C7H5SF2)+，343(361-H2O)+。
回收第二个被洗脱下来的绝对构型未测的非对映体D(左旋)，然后真空浓缩，然后在水存在下结晶，得到0.059g白色泡沫。D20＝-20.5+/-0.7[甲醇(c＝0.5)，589nm]；红外光谱(KBr)3414；1717；1622；1509；1484；1355；1261；1231；1188；1082；1028；908；804和757cm-1；EI质谱m/z＝520(M+)，361(M-C7H5SF2)+，343(361-H2O)+。
1-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸(绝对构型未测的两种非对映体B和D的混合物)可以如实施例70和71所述制备，但从1-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸的对映体A开始，得到米色固体。
EI质谱m/z＝520(M+)。
权利要求
1.4-取代喹啉衍生物及其盐，其特征在于其相应于如下通式 其中X1、X2、X3、X4和X5分别代表＞C-R’1至＞C-R’5，或者它们中至多一个代表氮原子；R1、R’1、R’2、R’3、R’4和R’5相同或不同，并代表氢原子或卤原子或烷基、环烷基、苯基、苯硫基、单环或双环杂芳基或杂芳硫基、羟基、巯基、烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、烷硫基、三氟甲硫基、环烷氧基、环烷硫基、酰基、酰氧基、酰硫基、氰基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、硝基、-NRaRb或-CONRaRb基(其中Ra和Rb可以代表氢、烷基、环烷基、苯基、单环或双环杂芳基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5或6员杂环，该杂环可以任选含有另一选自O、S或N的杂原子并且在适当时在氮原子上带有烷基、苯基或单环或双环杂芳基取代基，或者在适当时其中硫原子被氧化成亚磺酰基或磺酰基状态)，或者代表被氟、羟基、烷氧基、烷硫基、环烷氧基、环烷硫基、苯基、单环或双环杂芳基、羧基、烷氧羰基、环烷氧羰基、-NRaRb或-CONRaRb取代的亚甲基，其中Ra和Rb如上定义，或者代表苯氧基、杂环氧基、苄氧基、杂环基甲氧基，或者R1还可以代表二氟甲氧基或具有-CmF2m+1、-SCmF2m+1或-OCmF2m+1结构的基团，其中m是1～6的整数，或者R’5也可以代表三氟乙酰基；m等于1、2或3；n等于0、1或2；Y代表基团CHR、CO、CROH、CRNH2、CRF或CF2，R是氢原子或烷基(C1-6)；Z代表CH2，并且在这种情况下n等于0或1，或者Z代表氧原子、硫原子、SO基团或SO2基团，并且在这种情况下，n等于2；R2代表基团-CO2R、-CH2CO2R、-CH2-CH2CO2R、-CH2OH或-CH2-CH2OH，R如上定义；R3代表基团苯基、单环或双环杂芳基、alk-Ro3，其中alk为亚烷基而Ro3代表氢、卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、环烷氧基、环烷硫基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、环烷基氨基、N-环烷基-N-烷基氨基、-N-(环烷基)2、酰基、环烷基羰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯基氨基、N-烷基-N-苯基氨基、N-环烷基-N-苯基氨基、-N-(苯基)2、苯基烷氧基、苯基烷硫基、苯基烷基亚磺酰基、苯基烷基磺酰基、苯基烷基氨基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、N-环烷基-N-苯基烷基氨基、苯甲酰基、单环或双环杂芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基、N-环烷基-N-杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷硫基、杂芳基烷基亚磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烷基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基、N-环烷基-N-杂芳基氨基烷基(上述杂芳基部分为单环或双环)、羧基、烷氧羰基、-NRaRb或-CONRaRb，其中Ra和Rb各自代表氢、烷基、环烷基、苯基、单环或双环杂芳基，或者Ra与Rb中的一个代表羟基、烷氧基、环烷氧基，或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5或6员杂环，该杂环可以任选含有另一选自O、S和N的杂原子并且在适当时在氮原子上带有烷基、苯基或单环或双环杂芳基取代基，或者在适当时其中硫原子被氧化成亚磺酰基或磺酰基状态，或者Ro3代表-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a代表苯基、苯基烷基、其中杂芳基部分为单环或双环的杂芳基或杂芳基烷基、苯氧基烷基、苯硫基烷基、苯基亚磺酰基烷基、苯基磺酰基烷基、苯基氨基烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂芳基亚磺酰基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基(上述杂芳基部分为单环或双环)、苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基，其中R’b和R’c代表氢、烷基或环烷基，或者R3代表基团-C≡C-Rd，其中Rd为烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯硫基烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、单环或双环杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基(上述杂芳基部分为单环或双环)，或者Ro3代表基团-CF2-苯基或单环或双环-CF2-杂芳基；要理解上述苯基、苄基、苯甲酰基或杂芳基基团或部分任选在环上被1～4个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羧基、烷氧羰基、氰基、烷基氨基、其中Ra和Rb如上定义的-NRaRb、苯基、羟基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基的取代基取代，要理解(除非特别说明)烷基或酰基基团和部分含有直链或支链形式的1～10个碳原子，而环烷基含有3～6个碳原子，所述4-取代喹啉衍生物为其对映体形式或非对映体形式或这些形式的混合物，和/或在适当时为顺式形式或反式形式或它们的混合物。
2.权利要求1的通式(I)的衍生物及其盐，其特征在于X1、X2、X3、X4和X5如权利要求1中定义；R1、R’1、R’2、R’3、R’4和R’5相同或不同，代表氢原子或卤原子、烷基或烷氧基或被烷氧基取代的亚甲基；Y代表基团CH2、CHOH、CHF、CHNH2或C＝O；m等于1；n如权利要求1中定义；Z是CH2并且n等于0或1，或者Z是氧原子，并且在后一情况下，n等于2；R2如权利要求1中定义；且R3代表基团alk-Ro3，其中alk为亚烷基而Ro3代表烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷氧基、环烷硫基、环烷基氨基、N-环烷基-N-烷基氨基、-N-(环烷基)2、苯氧基、苯硫基、苯基氨基、N-烷基-N-苯基氨基、N-环烷基-N-苯基氨基、苯基烷氧基、苯基烷硫基、苯基烷基氨基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、N-环烷基-N-苯基烷基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基、N-环烷基-N-杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷硫基、杂芳基烷基氨基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基、N-环烷基-N-杂芳基氨基烷基、其中Ra和Rb如权利要求1中定义的-NRaRb或-CO-NRaRb，或者Ro3代表-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a代表苯基、苯基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、苯氧基烷基、苯硫基烷基、苯基氨基烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基、杂芳硫基或苯硫基，其中R’b和R’c代表氢、烷基或环烷基，或者Ro3代表基团-C≡C-Rd，其中Rd为烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯硫基烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、单环或双环杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂芳基氨基烷基、N-烷基-N-杂芳基氨基烷基，或者Ro3代表基团-CF2-苯基或-CF2-杂芳基；要理解上述苯基、苄基、苯甲酰基或杂芳基基团或部分如权利要求1中所述被任选取代，所述衍生物为其对映体形式或非对映体形式或这些形式的混合物，和/或在适当时为顺式形式或反式形式或它们的混合物。
3.权利要求1的通式(I)的衍生物及其盐，其特征在于X1、X2、X3、X4和X5分别代表＞C-R’1至＞C-R’5；R1、R’1、R’2、R’3、R’4和R’5相同或不同，并且代表氢原子或卤原子或烷基或烷氧基或被烷氧基取代的亚甲基；Y代表基团CH2、CHOH、CHF、CHNH2或C＝O；m等于1；n如权利要求1中定义；Z为CH2并且n等于0或1，或者Z为氧原子，并且在后一情况下，n等于2；R2如权利要求1中定义；且R3代表基团alk-Ro3，其中alk为亚烷基而Ro3代表环烷氧基、环烷硫基、苯氧基、苯硫基、苯基烷氧基、苯基烷硫基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷硫基，或者Ro3代表-CR’b＝CR’c-R’a，其中R’a代表苯基、苯基烷基、苯硫基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、苯氧基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳硫基烷基、杂芳硫基或苯硫基，其中R’b和R’c代表氢、烷基或环烷基，或者Ro3代表基团-C≡C-Rd，其中Rd为烷基、苯基、苯基烷基、苯氧基烷基、苯硫基烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、单环或双环杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳硫基烷基，上述杂芳基部分为单环或双环，要理解上述苯基、苄基、苯甲酰基或杂芳基基团或部分如权利要求1中所述被任选取代，所述衍生物为其对映体形式或非对映体形式或这些形式的混合物，和/或在适当时为顺式形式或反式形式或它们的混合物。
4.权利要求1的通式(I)的任一衍生物及其盐，所述衍生物名称如下·1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-羟基-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[2-(2，5-二氟苯氧基)乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]氮杂环丁烷-3-羧酸；·1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-羟基-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]氮杂环丁烷-3-羧酸；·1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-羟基-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[2-(2，5-二氟苯基硫烷基)乙基]-3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[2-(2，5-二氟苯氧基)乙基]-3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[2-(噻吩-2-基硫烷基)乙基]-3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)丙基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸；·3-[3-(3-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)]-3-羟基丙基]-1-[(2E)-3-(2，5-二氟苯基)-2-丙烯基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[3-(2，5-二氟苯基)丙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸；·1-[2-[(2，5-二氟苯基)硫基]乙基]-3-[3-(3-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)-3-羟基丙基]-3-吡咯烷羧酸；所述衍生物为其对映体形式或非对映体形式或这些形式的混合物，和/或在适当时为顺式形式或反式形式或它们的混合物。
5.权利要求1的通式(I)的衍生物的制备方法，其特征在于使权利要求1中定义的R3链与通式如下的4-取代喹啉衍生物缩合 其中X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、Y、Z、m和n如权利要求1中定义，R2当带有羧基时为被保护的，然后在适当时除去保护羧基的基团，任选地分离对映体形式或非对映体形式和/或在适当时分离顺式形式或反式形式，并任选将所得产物转化成盐。
6.权利要求5的方法，其特征在于R3链与杂环氮的缩合在通式如下的衍生物的作用下进行R3-X(IIa)其中R3如权利要求1中定义，而X代表卤原子、甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基。
7.权利要求5或6的方法，其特征在于当Ro3代表其中alk为烷基的基团alk-Ro3和Ro3代表其中Rd如权利要求1中定义的-C≡C-Rd时，反应如下进行缩合其中alk如上定义而X为卤原子的式HC≡C-alk-x的炔基卤，之后用适宜的基团Rd取代链。
8.权利要求5或6的方法，其特征在于当R3代表其中alk为烷基而Ro3代表苯氧基、苯硫基、苯基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基或杂芳基氨基的基团alk-Ro3时，反应如下进行首先缩合其中X为卤原子的链HO-alk-X，然后将所得羟基烷基链转化为卤烷基、甲磺酰基烷基或对甲苯磺酰基烷基链，最后使具有Ro3H或Ro3H2结构的芳族衍生物在碱性介质中作用，或者使芳族衍生物在脱水条件下直接作用。
9.权利要求5的方法，其特征在于通过使适宜的还原剂作用于其中R2为羧基或羧甲基或被保护的羧基或被保护的羧甲基的衍生物来制备其中R2为羟甲基或羟乙基的通式(I)的衍生物。
10.权利要求5的方法，其特征在于其中Y为基团CHR的通式(II)的衍生物如下制备使其中R1、X1、X2、X3、X4和X5如权利要求1中定义而Hal代表卤原子的通式如下的杂芳族衍生物 与通式如下的衍生物 缩合，其中P为保护基，而R、Z、m、n和R2如权利要求1中定义，或者如果R2代表或带有羧酸官能团则R2代表被保护的基团，然后除去保护基和/或通过后续操作转化这样得到的通式(II)的芳族双环的取代基，从而得到带有基团R1、R’1、R’2、R’3、R’4、R’5的预期衍生物，并且在适当时除去仍然存在于分子中的保护基。
11.权利要求10的方法，其特征在于其中R、Z、P、R2和n如权利要求10中定义而m等于2或3的通式(IV)的衍生物如下制备使其中n、Z和R2如权利要求1中定义而P如权利要求5中定义的通式如下的化合物 与通式如下的产物缩合Hal-(CH2)m-1-CH＝CHR(VI)其中Hal代表卤原子而n和R如权利要求1中定义。
12.权利要求10的方法，其特征在于其中R、Z、P、R2和n如权利要求10中定义而m等于1的通式(IV)的衍生物如下制备使权利要求11中定义的通式(V)的衍生物与其中R如上定义的通式如下的二溴乙烷型产物缩合BrCH2-CHRBr (VI’)然后从所得产物中除去氢溴酸盐。
13.权利要求5中定义的通式(II)的衍生物。
14.权利要求10中定义的通式(IV)的衍生物。
15.作为药物的权利要求1中定义的通式(I)的衍生物。
16.作为药物的权利要求2～4之任一项定义的通式(I)的衍生物。
17.一种药物组合物，其特征在于其单独含有至少一种权利要求1的衍生物或者还含有一种或多种相容且药学可接受的稀释剂和/或辅剂。
全文摘要
本发明涉及作为抗微生物剂的通式(Ⅰ)的4－取代喹啉衍生物以及它们的盐，其中X
文档编号C07D413/06GK1795191SQ200480014510
公开日2006年6月28日 申请日期2004年3月29日 优先权日2003年3月28日
发明者安东尼·比戈, 米歇尔·舍韦, 优素福·埃尔艾哈迈德, 让-吕克·马勒融, 让－保罗·马丁, 塞尔日·米格纳尼, 居伊·潘特尔, 巴蒂斯特·罗南, 米歇尔·塔巴尔, 法布里斯·维维亚尼 申请人:安万特制药股份公司