专利名称：用作11β－羟基类固醇脱氢酶－1抑制剂的三唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作酶11-β-羟基类固醇脱氢酶I型(11β-HSD-1或HSD-1)抑制剂的三唑衍生物和使用该化合物治疗某些疾病的方法。本发明的化合物用于治疗糖尿病，例如非胰岛素依赖的II型糖尿病(NIDDM)、耐胰岛素、肥胖、脂质疾病、高血压和其它疾病和症状。
背景技术：
糖尿病由多种因素引起，最简单的是由在空腹状态下血浆葡萄糖的高含量(高血糖)表征。存在两种通常认识形式的糖尿病I型糖尿病或胰岛素依赖的糖尿病(IDDM)，其中患者产生少量或不产生胰岛素，激素调节葡萄糖的利用，和II型糖尿病或非胰岛素依赖的糖尿病(NIDDM)，其中患者产生胰岛素，甚至显示高胰岛素血(与非糖尿病患者相比血浆胰岛素含量相同或甚至提高)，而同时显示高血糖症。I型糖尿病通常经注射外来胰岛素给药治疗，然而，II型胰岛素通常发展“耐胰岛素”，使得胰岛素在主要胰岛素敏感组织，即肌肉、肝和脂肪组织中刺激葡萄糖和脂质代谢的效果下降。耐胰岛素但非糖尿病的患者有高的胰岛素含量，这补偿了其耐胰岛素，因而血清葡萄糖含量不高。在NIDDM患者中，血浆胰岛素含量，甚至在升高时，不足以克服显著的耐胰岛素，导致高血糖。
耐胰岛素主要是由于目前还不完全理解的受体结合缺陷引起的，耐胰岛素导致在肌肉中葡萄糖摄取的不充分活化、葡萄糖的降低氧化和肝糖的贮存、在脂肪组织中脂解作用的不适当胰岛素抑制和肝产生和分泌不充分的葡萄糖。
在糖尿病中发生的持久或不受控制的高血糖与增加的发病率和过早的死亡率有关。不正常的葡萄糖动态平衡还直接和间接地与肥胖、高血压和脂质改变、脂蛋白和阿朴脂蛋白代谢有关。II型糖尿病有增加的发展为心血管并发症，例如动脉硬化、冠心病、中风、末梢血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病的风险。因此，葡萄糖动态平衡、脂质代谢、肥胖和高血压的治疗控制在糖尿病的临床处理和治疗中是十分重要的。
许多耐胰岛素但非发展为II型糖尿病的患者还有发展称为“综合症X”或“代谢综合症”的综合症的风险。综合症X或代谢综合症以耐胰岛素为特征，并且附带腹部肥胖、高胰岛素血、高血压、低HDL和高VLDL。这些患者，无论是否发展为明显的糖尿病，均有增加的发展为上述心血管并发症的风险。
II型糖尿病的治疗通常包括身体锻练和饮食。通过给药磺酰基脲(例如甲糖宁和格列吡嗪)或氯茴苯酸增加血浆胰岛素含量，它们刺激胰腺β-细胞以分泌更多胰岛素和/或在磺酰基脲或氯茴苯酸变得无效时，通过注射胰岛素可导致胰岛素浓度足够的高以刺激耐胰岛素组织。然而，会导致危险的低血浆葡萄糖含量，最终会出现耐胰岛素的增加的含量。
双胍增加胰岛素敏感性，产生高血糖的某些校正，然而，许多双胍，例如苯乙双胍和甲福明二甲双胍，导致乳糖过多、反胃和腹泻。
格列酮类(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)构成具有有效减轻高血糖和其它II型糖尿病综合症的化合物的新种类。这些药物明显增加在肌肉、肝和脂肪组织中的胰岛素敏感性，导致高葡萄糖血浆含量部分或完全校正，基本上没有导致低血糖。目前上市的格列酮类是过氧物酶体增生活化受体(PPAR)γ亚型的激动剂。PPAR-γ激动通常被认为造成使用格列酮所观察到的改善的胰岛素敏感化的原因。开发用于治疗II型糖尿病和/或脂血异常的PPAR激动剂是PPARα、γ和δ亚型的一种或多种激动剂。对于胰岛素敏感药物和其它用于治疗II型糖尿病的机理，参见M.Tadayyon和S.A.Smith，“Insulin sensitisation inthe treatment of type2 diabetes，”Expert Opin.Investig.Drugs，12307-324(2003)。
人们持续需要新的治疗糖尿病和相关症状，例如代谢综合症的方法，本发明满足了此项和其它需求。
发明概述本发明涉及结构式I的双环[2.2.2]-辛-1-基-1，2，4-三唑。
这些双环[2.2.2]-辛基三唑衍生物是有效的11β-羟基类固醇脱氢酶I型(11β-HSD1)抑制剂，因此它们用于治疗、控制或预防响应于11β-HSD1，例如II型糖尿病、脂质疾病、肥胖、动脉硬化和代谢综合症抑制的症状。
本发明还涉及药物组合物，其含有本发明的化合物和可药用的载体。
本发明还涉及在需要的患者中治疗、控制或预防响应于11β-HSD1抑制的症状、疾病或情况的方法，其包括给药本发明的化合物和药物组合物。
本发明还涉及治疗或控制II型糖尿病、肥胖、脂质疾病、动脉硬化和代谢综合症的方法，其包括给药本发明的化合物和药物组合物。
本发明还涉及治疗肥胖的方法，其包括给药与治疗有效量的已知用于该症状的另一种药物结合的本发明化合物。
本发明还涉及治疗II型糖尿病的方法，其包括给药与治疗有效量的已知用于该症状的另一种药物结合的本发明化合物。
本发明还涉及治疗动脉硬化的方法，其包括给药与治疗有效量的已知用于该症状的另一种药物结合的本发明化合物。
本发明还涉及治疗脂质疾病的方法，其包括给药与治疗有效量的已知用于该症状的另一种药物结合的本发明化合物。
本发明还涉及治疗代谢综合症的方法，其包括给药与治疗有效量的已知用于该症状的另一种药物结合的本发明化合物。
发明的详细描述本发明涉及用作11β-HSD1抑制剂的双环[2.2.2]-辛-1-基-1，2，4-三唑衍生物。本发明的化合物包括式I化合物
以及可药用的盐和溶剂化物；其中每个p分别是0、1或2；每个n分别是0、1或2；X选自单键、O、S(O)p、NR6、 R1和R2分别选自C1-8烷基、C2-6烯基和(CH2)n-C3-6-环烷基，其中烷基、烯基和环烷基是未取代的或被1-3个分别选自R8或氧代的取代基取代；或R1和R2和与它们相连的原子一起形成稠合7-11元非芳香杂环，它任选与苯并环系稠合，并任选含有选自O、S和N的附加杂原子；或R1和R2和与它们相连的原子一起形成稠合4-氮杂三环[4.3.1.13，8]十一碳烷环；所述稠合环系是未取代的或被1-3个选自H、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；每个R4分别选自H、卤素、羟基、氧代、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R3选自H、C1-10烷基、C2-10烯基、(CH2)n-C3-6-环烷基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基和(CH2)n-杂环基；其中芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被1-3个分别选自R5的取代基取代；和烷基、烯基和环烷基是未取代或被1-5个分别选自R8和氧代的基团取代；R5和R8分别选自H、甲酰基、C1-6烷基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-杂环基、(CH2)n-C3-7环烷基、卤素、OR7、(CH2)nN(R7)2、氰基、(CH2)nCO2R7、NO2、(CH2)nNR7SO2R6、(CH2)nSO2N(R7)2、(CH2)nS(O)pR6、(CH2)nSO2OR7、(CH2)nNR7C(O)N(R7)2、(CH2)nC(O)N(R7)2、(CH2)nNR6C(O)R6、(CH2)nNR6CO2R7、O(CH2)nC(O)N(R7)2、CF3、CH2CF3、OCF3、OCHCF2和OCH2CF3；其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环基是未取代的或被1-3个分别选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-4烷氧基的取代基取代；或两个R5取代基和与它们相连的原子一起形成任选含有1-2个分别选自O、S和N的杂原子的5-8元环；和其中在R5和R8中任何亚甲基(CH2)碳原子是未取代的或被1-2个分别选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团取代；或在同一亚甲基(CH2)碳原子上的两个取代基和与它们相连的碳原子一起形成环丙基；每个R6分别选自C1-8烷基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基和(CH2)n-C3-7环烷基；其中烷基和环烷基是未取代的或被1-5个分别选自卤素、氧代、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基和氨基的取代基取代；和芳基和杂芳基是未取代的或被1-3个分别选自氰基、卤素、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；或两个R6基团和与它们相连的原子一起形成任选含有选自O、S和NC0-4烷基的附加杂原子的5-8元单-或双环环系；和每个R7是H或R6。
在本发明的化合物的一项实施方案中，R1和R2和与它们相连的原子一起形成稠合7-9元非芳香杂环，其是未取代的或被1-3个分别选自卤素、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代。在一类该实施方案中，R4是H。
在本发明化合物的第二实施方案中，R1和R2和与它们相连的原子一起形成稠合8元非芳香杂环，其是未取代的或被1-3个分别选自卤素、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代。在一类该实施方案中，R4是H。
在本发明化合物的第三实施方案中，R1是C2-5烷基或(CH2)n环丙基，其中烷基和环丙基是未取代的或被1-3个分别选自氟、C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷氧基和C1-3烷硫基的取代基取代。在一类该实施方案中，R2是环丙基、C1-3烷基或C2-3烯基，其中烷基和环丙基是未取代的或被1-3个选自氟、C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷氧基和C1-3烷硫基的取代基取代。在此类的亚类中，R4是氢。
用作11-β-羟基类固醇脱氢酶I型抑制剂的本发明的化合物的举例，但非限制的实例如下
和 或其可药用的盐或溶剂化物。
在用于本文时，可适用如下定义。
“烷基”以及带有前辍“烷”的其它基团，如烷氧基和烷酰基是指碳链，它们可以是直链或支链的或其组合，除非碳链另有定义。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基等。在具体说明碳原子的数目允许时，例如C3-10，术语烷基还包括环烷基和与环烷基结构结合的直链或支链烷基链。当没有具体说明碳原子数时，是指C1-6。
“烯基”是指碳链，它们含有至少一个碳-碳双键，可以是直链或支链或其组合，除非另外定义碳链。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯等。在具体说明碳原子的数目允许时，例如C5-10，术语烯基还包括环烯基和直链、支链和环结构的结合。当没有具体说明碳原子数时，是指C2-6。
“炔基”是指碳链，其含有至少一个碳-碳叁键，可以是直链或支链或其组合。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“环烷基”是烷基的子集，是指含有特定碳原子数目的饱和碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。环烷基是饱和的，除非另有说明。
术语“烷氧基”是指特定碳原子数目的直链或支链醇化物(例如C1-6烷氧基)或在该范围内的任何数目[即甲氧基(MeO-)、乙氧基、异丙氧基等]。
术语“烷硫基”是指特定碳原子数目的直链或支链烷基硫化物(例如C1-6烷硫基)或在该范围内的任何数目[即甲硫基(MeS-)、乙硫基、异丙硫基等]。
术语“烷基氨基”是指特定碳原子数目的直链或支链烷基胺(例如C1-6烷基氨基)或在该范围内的任何数目[即甲氨基、乙氨基、异丙氨基、叔丁基氨基等]。
术语“烷基磺酰基”是指特定碳原子数目的直链或支链烷基砜(例如C1-6烷基磺酰基)或在该范围内的任何数目[即甲基磺酰基(MeSO2-)、乙基磺酰基、异丙基磺酰基等]。
术语“烷基亚硫酰基”是指特定碳原子数目的直链或支链烷基亚砜(例如C1-6烷基亚硫酰基)或在该范围内的任何数目[即甲基亚硫酰基(MeSO-)、乙基亚硫酰基、异丙基亚硫酰基等]。
术语“烷氧基羰基”是指特定碳原子数目的本发明羧酸衍生物的直链或支链酯(例如C1-6烷氧基羰基)或在该范围内的任何数目[即甲氧基羰基(MeOCO-)、乙氧基羰基或异丙氧基羰基]。
“芳基”是指含有碳环原子的单或多环芳香环系，优选的芳基是单环或双环6-10元芳香环系。苯基和萘基是优选芳基，最优选芳基是苯基。
“杂环”和“杂环基”是指含有至少一个选自O、S和N的杂原子的饱和或不饱和非芳香环或环系，其还含有硫的氧化形式，即SO和SO2。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二噁烷、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、oxathiolane、dithiolane、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、氧杂噻烷、硫代吗啉等。
“杂芳基”是指芳香或部分芳香杂环，其含有至少一个选自O、S和N的环杂原子。因此，杂芳基包括稠合于其它种类环，例如芳基、环烷基和非芳香的杂环的杂芳基的杂芳基。杂芳基的实例包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、中氮茚基、肉啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并二氧戊环基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、异苄基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基等。对于杂环基和杂芳基，包括含有3-15个原子的环和环系，包括1-3个环。
稠合4-氮杂三环[4.3.1.13，8]十一碳烷是指具有如下结构的稠环 “卤素”是指氟、氯、溴和碘，氯和氟通常是优选的，在卤素在烷基或烷氧基上取代时氟是最优选的(例如CF3O和CF3CH2O)。
在药物组合物中术语“组合物”是指包含产物，其含有活性成份和构成载体的惰性成份，以及任何产物，它由任何两种或多种成份的组合、络合或聚集或由一种或多种成份的分解或由其它类型的一种或多种成份的反应或相互作用直接或间接产物。因此，本发明的药物组合物包含通过混合本发明的化合物和可药用的载体制备的任何组合物。
术语“给药(administration of)”和“给药(administering a)”化合物应理解为向所需要的个体提供本发明的化合物或本发明的化合物的前药。
结构式I的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可产生外消旋体和外消旋混合物、单一的对映体、非对映体混合物和单个的非对映体。本发明用意包括结构式I的化合物的所有异构形式。
本文描述的某些化合物含有烯属双键，除非另有说明，是指包括E和Z几何异构体。
本文描述的某些化合物可存在互变异构体，例如酮-烯醇互变异构体，单个的互变异构体以及它们的混合物包括在结构式I的化合物中。
结构式I的化合物可通过，例如由合适的溶剂，例如甲醇或乙酸乙酯或它们的混合物分馏结晶，或经手性色谱法，使用旋光固定相分离其单个非对映体。绝对立体化学可用结晶产物或将被衍生的结晶中间体的X-射线结晶学测定，如果需要，使用含有已知完全构型的不对称中心的试剂。
非此即彼，一般结构式I的化合物的任何立体异构体可使用旋光纯原料或已知完全构型的试剂通过立体特异合成得到。
在本发明的不同方面，提出药物组合物，其含有与可药用的载体结合的结构式I的化合物或其可药用的盐或溶剂化物。术语“溶剂化物”是指水合物、醇化物或结晶的其它溶剂化物。
在本发明的另一方面，提出在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗高血糖症、糖尿病或耐胰岛素的方法，其包括向所述患者给药有效量的结构式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
在本发明的另一方面，公开了在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗非胰岛素依赖的糖尿病的方法，其包括向患者给药抗糖尿病有效量的结构式I的化合物。
在本发明的另一方面，公开了在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗肥胖的方法，其包括向患者给药治疗肥胖有效量的结构式I的化合物。
在本发明的另一方面，公开了在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗代谢综合症(综合症X)的方法，其包括向患者给药治疗所述症状有效量的结构式I的化合物。
在本发明的另一方面，公开了在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗异常脂血、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL的方法，其包括向患者给药治疗所述脂质疾病有效量的结构式I的化合物。
在本发明的另一方面，公开了在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗动脉硬化的方法，其包括向患者给药治疗所述脂质疾病有效量的结构式I的化合物。
在本发明的另一方面，公开了在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗如下症状的方法，所述症状选自(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)耐胰岛素、(4)肥胖、(5)脂质疾病、(6)异常脂血、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL含量、(11)高LDL含量、(12)动脉硬化和其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神经变应性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)代谢综合症、(21)高血压和其中耐胰岛素是组成部分的其它症状和疾病，其包括向患者给药治疗所述症状有效量的结构式I的化合物。
在本发明的另一方面，公开了在需要该治疗的哺乳动物患者中延缓如下症状发作的方法，所述症状选自(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)耐胰岛素、(4)肥胖、(5)脂质疾病、(6)异常脂血、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL含量、(11)高LDL含量、(12)动脉硬化和其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神经变应性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)代谢综合症、(21)高血压和其中耐胰岛素是组成部分的其它症状和疾病，其包括向患者给药延缓所述症状发作的有效量的结构式I的化合物。
在本发明的另一方面，公开了在需要该治疗的哺乳动物患者中降低如下症状发展风险的方法，所述症状选自(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)耐胰岛素、(4)肥胖、(5)脂质疾病、(6)异常脂血、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL含量、(11)高LDL含量、(12)动脉硬化和其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神经变应性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)代谢综合症、(21)高血压和其中耐胰岛素是组成部分的其它症状和疾病，其包括向患者给药降低所述症状发展风险的有效量的结构式I的化合物。
在本发明的另一方面，公开了在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗如下症状的方法，所述症状选自(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)耐胰岛素、(4)肥胖、(5)脂质疾病、(6)异常脂血、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL含量、(11)高LDL含量、(12)动脉硬化和其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神经变应性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)代谢综合症、(21)高血压和其中耐胰岛素是组成部分的其它症状和疾病，其包括向患者给药有效量的结构式I定义的化合物和选自如下的化合物(a)二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制剂；(b)胰岛素敏感药物，其选自(i)PPARγ激动剂、(ii)PPARα激动剂、(iii)PPARα/γ双激动剂和(iv)双胍；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰基脲和其它胰岛素促分泌素；(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂；(f)胰高血糖素受体拮抗剂；(g)GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂；(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；(j)胆固醇降低药物，其选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)螯合剂、(iii)烟碱醇、烟碱酸或其盐、(iv)胆固醇吸收抑制剂、(v)酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制剂和(vi)抗氧化剂；(k)PPARδ激动剂；(l)抗肥胖化合物；(m)回肠胆汁酸转移抑制剂；(n)除糖皮质激素外的消炎剂；(o)蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；和(p)抗高血压药，包括作用于血管紧缩素或高血压蛋白原酶体系，例如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或高血压蛋白原酶抑制剂，例如卡托普利、西拉普利、依那普利、福森普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦、cilexetil、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；所述化合物以有效治疗所述症状的数量向患者给药。
可与结构式I化合物结合的二肽基肽酶-IV抑制剂包括在WO03/004498(2003年1月16日)、WO03/004496(2003年1月16日)、EP 1258476(2002年11月20日)、WO02/083128(2002年10月24日)、WO02/062764(2002年8月15日)、WO03/000250(2003年1月3日)、WO03/002530(2003年1月9日)、WO03/002531(2003年1月9日)、WO03/002553(2003年1月9日)、WO03/002593(2003年1月9日)、WO03/000180(2003年1月3日)和WO03/000181(2003年1月3日)中公开的那些。具体的DP-IV抑制剂化合物包括异亮氨酸thiazolidide、NVP-DPP728、P32/98和LAF237。
可与结构式I化合物结合的抗肥胖化合物包括芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、大麻素CB1受体拮抗剂或反激动剂、黑肾上腺皮质激素受体激动剂，尤其是黑肾上腺皮质激素-4受体激动剂、ghrelin拮抗剂和黑色素浓缩激素(MCH)受体拮抗剂。对于可与结构式I化合物结合的抗肥胖化合物参见S.Chaki等，“Recent advances in feeding suppressing agentspotential therapeutic strategy for the treatment ofobesity，”Expert Opin.Ther.Patents，111677-1692(2001)和D.Spanswick和K.Lee，“Emerging antiobesity drugs，”ExpertOpin.Emerging Drugs，8217-237(2003)。
可与结构式I化合物结合的神经肽Y5拮抗剂包括在US6,335,345(2002年1月1日)和WO01/14376(2001年3月1日)中公开的那些物质；和如GW 59884A、GW569180A、LY366377和CGP-71683A中确认的具体化合物。
可以结构式I化合物结合的大麻素CB1受体拮抗剂包括在PCT公开WO03/007887、US5,624,941，例如rimonabant、PCT公开WO02/076949，例如SLV-319、US6,028,084、PCT公开WO98/41519、PCT公开WO00/10968、PCT公开WO99/02499、US5,532,237和US5,292,736中公开的物质。
可与结构式I化合物结合的黑肾上腺皮质激素受体激动剂包括在WO03/009847(2003年2月6日)；WO02/068388(2002年9月6日)；WO99/64002(1999年12月16日)；WO00/74679(2000年12月14日)；WO01/70708(2001年9月27日)和WO01/70337(2001年9月27日)中公开的物质以及在J.D.Speake等，“Recent advances in thedevelopment of melanocortin-4 receptor agonists，Expert Opin.Ther.Patents，121631-1638(2002)中公开的物质。
在本发明的另一方面，公开了在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗选自高胆固醇血症、动脉硬化、低HDL含量、高LDL含量、高脂血症、高甘油三酯血症和异常脂血的症状的方法，其包括向患者给药治疗有效量的结构式I定义的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
更具体地，在本发明的另一方面，公开了在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗选自高胆固醇血症、动脉硬化、低HDL含量、高LDL含量、高脂血症、高甘油三酯血症和异常脂血的症状的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀。
更具体地，在本发明的另一方面，公开了在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗选自高胆固醇血症、动脉硬化、低HDL含量、高LDL含量、高脂血症、高甘油三酯血症和异常脂血的症状的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀，其选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、依它伐他汀(itavastatin)和娄苏伐他汀(rosuvastatin)。
在本发明的另一方面，公开了降低选自高胆固醇血症、动脉硬化、低HDL含量、高LDL含量、高脂血症、高甘油三酯血症和异常脂血的症状和该症状的后遗症发展风险的方法，其包括向需要该治疗的哺乳动物患者给药治疗有效量的结构式I定义的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
在本发明的另一方面，公开了在需要该治疗的人体患者中延缓动脉硬化发作或降低其发展风险的方法，其包括向所述患者给药有效量的结构式I定义的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
更具体地，公开了在需要该治疗的人体患者中延缓动脉硬化发作或降低其发展风险的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀。
更具体地，公开了在需要该治疗的人体患者中延缓动脉硬化发作或降低其发展风险的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀，其选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、依它伐他汀和娄苏伐他汀。
更具体地，公开了在需要该治疗的人体患者中延缓动脉硬化发作或降低其发展风险的方法，其中他汀是辛伐他汀。
在另一方面，公开了在需要该治疗的人体患者中延缓动脉硬化发作或降低其发展风险的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀，还包括给药胆固醇吸收抑制剂。
更具体地，在发明的另一方面，公开了在需要该治疗的人体患者中延缓动脉硬化发作或降低其发展风险的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀，胆固醇吸收抑制剂是ezetimibe。
在发明的另一方面，公开的药物组合物，其含有(1)结构式I的化合物、(2)选自如下的化合物(a)DP-IV抑制剂；(b)胰岛素敏感药物，其选自(i)PPARγ激动剂、(ii)PPARα激动剂、(iii)PPARα/γ双激动剂和(iv)双胍；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰基脲和其它胰岛素促分泌素；(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂；(f)胰高血糖素受体拮抗剂；(g)GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂；(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；(j)胆固醇降低药物，其选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)螯合剂、(iii)烟碱醇、烟碱酸或其盐、(iv)胆固醇吸收抑制剂、(v)酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制剂和(vi)抗氧化剂；(k)PPARδ激动剂；(l)抗肥胖化合物；(m)回肠胆汁酸转移抑制剂；(n)除糖皮质激素外的消炎剂；(o)蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；和(p)抗高血压药，包括作用于血管紧缩素或高血压蛋白原酶体系，例如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或高血压蛋白原酶抑制剂，例如卡托普利、西拉普利、依那普利、福森普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦、cilexetil、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；和(3)可药用的载体。
本发明的化合物可以可药用的盐形式给药，术语“可药用的盐”是拽由可药用的无毒碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。包括在术语“可药用的盐”中的碱性化合物的盐是指本发明化合物的无毒盐，其通常通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应制备。本发明碱性化合物的代表性盐包括，但不限于，如下乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、clavulanate、柠檬酸盐、二盐酸化物、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基酯硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、hexylresorcinate、hydrabamine、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸酯盐、甲基硫酸酯盐、粘酸盐、乙苯磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、多半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、triethiodide和戊酸盐。此外，当本发明化合物带有酸性基团时，其合适的可药用的盐包括，但不限于，由无机碱产生的盐，包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等。尤其优选铵、钙、镁、钾和钠盐。由可药用的有机无毒碱产生的盐包括伯、仲和叔胺、环胺、和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、hydrabamine、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙基胺、氨丁三醇等的盐。
同样，在本发明的化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基团情况下，可采用羧酸衍生物的可药用酯，例如甲基、乙基或新戊酰基氧基甲基或醇的酰基衍生物，例如，乙酸酯或马来酸酯。包括这些现有技术中已知的酯和酰基以改进溶解性或水解特性以用作延迟释放或前药配方。
应理解，在用于本文时，提及结构式I化合物意味着还包括可药用的盐，和在作为前体用于游离化合物或其可药用的盐时或在其它合成步骤中不是可药用的盐。
结构式I的化合物的溶剂化物，尤其是水合物本身包括在本发明中。
本文描述的化合物是11β-HSD1酶的选择性抑制剂，因此，本发明涉及11β-HSD1抑制剂用于抑制11β-羟基类固醇脱氢酶的还原酶活性的用途，所述酶用于将可的松转化为氢化可的松。过量氢化可的松与许多疾病相关，包括NIDDM、肥胖、异常脂血、耐胰岛素和高血压。给药本发明的化合物降低了在目标组织中氢化可的松和其它11β-羟基类固醇的含量，从而降低了过量氢化可的松和其它11β-羟基类固醇的作用。11β-HSD1的抑制可用于治疗和控制由异常高含量的氢化可的松和其它11β-羟基类固醇传递的疾病，例如NIDDM、肥胖、高血压和异常脂血。抑制大脑中11β-HSD1活性，例如至较低氢化可的松含量还可用于治疗或降低焦虑、压抑和其它认知损害。
本发明包括通过给药有效量的结构式I的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，11β-HSD1抑制剂用于本文描述的通过在哺乳动物患者，尤其是人体中氢化可的松的过量或非控制数量和/或其它皮质类固醇传递的疾病和症状的治疗、控制、减缓、预防、发作延缓或降低发展风险的用途。11β-HSD1酶的抑制限制通常是惰性的可的松的转化为氢化可的松，如果以过量存在，它会导致或影响于这些疾病和症状的征兆。
NIDDM和高血压本发明的化合物是对11β-HSD1超过11β-HSD2的选择性抑制剂。而11β-HSD1的抑制用于降低氢化可的松含量，治疗与其相关的疾病，11β-HSD2的抑制与严重的副作用，例如高血压有关。
氢化可的松是重要的，充分认识到的消炎激素，它还用于在肝中胰岛素作用的拮抗剂，从而降低胰岛素敏感性，导致肝增加的糖质新生和提高的葡萄糖含量。已削弱葡萄糖耐量的患者在不正常的高含量氢化可的松存在下有发展II型糖尿病的较大可能性。在存在盐皮质激素受体的组织中的高含量氢化可的松通常导致高血压。11β-HSD1的抑制转变在特定组织中氢化可的松与可的松的比率有利于可的松。给药有效量的11β-HSD1抑制剂在治疗、控制和减缓NIDDM症状中是有效的，在正常基础上给药治疗有效量的11β-HSD1抑制剂尤其在人体中延缓或预防NIDDM的发作。
库欣综合症氢化可的松高含量的结果还在患有库欣综合症的患者中被观察到，库欣综合症是以血流中高含量氢化可的松为特征的代谢疾病，带有库欣综合症的患者通常发展为NIDDM。
肥胖、代谢综合症、异常脂血过量含量的氢化可的松还与肥胖有关，可能是由于增加的肝糖质新生。腹部肥胖与葡萄糖不耐症、高胰岛素血、高甘油三酯血和代谢综合症的其它因素，例如高血压、高VLDL和低HDL密切相关，Montague等，Diabetes，2000，49883-888。因此，给药有效量的11β-HSD1抑制剂用于治疗或控制肥胖。长期用11β-HSD1抑制剂治疗还用于迟缓或预防肥胖的发作，尤其是如果患者与控制饮食和锻炼结合使用11β-HSD1抑制剂。
通常降低耐胰岛素和保持血清葡萄糖在正常浓度，本发明的化合物还用于治疗和预防伴随II型糖尿病和耐胰岛素的症状，包括代谢综合症或综合症X、肥胖、反应性低血糖和糖尿病异常脂血。
认识和痴呆在大脑中氢化可的松的过量含量还会导致神经元损失或通过神经毒素增强的官能障碍，认知损害还与年龄、大脑中的过量氢化可的松有关。参见J.R.Seckl and B.R.Walker，Endocrinology，2001，1421371-1376和其中引用的参考文献。给药有效量的11β-HSD1抑制剂导致与年龄和神经元官能障碍有关的认知损害的降低、减缓、控制或预防。
动脉硬化如上所述，11β-HSD1活性的抑制和氢化可的松量的降低有利于治疗或控制高血压。由于高血压和异常脂血促进动脉硬化的发展，给药治疗有效量的本发明的11β-HSD1抑制剂将尤其有利于治疗、控制、延缓发作或预防动脉硬化。
对胰腺的作用在分离的鼠科胰腺细胞中11β-HSD1活性的抑制改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌(B.Davani等，J.Biol.Chem.，2000，27534841-34844)。糖皮质激素还在体内显示降低胰岛素分泌。(B.Billaudel等，Horm.Metab.Res.，1979，11555-560)。
降低眼内压最近的数据暗示了糖皮质激素靶受体含量和11β-HSD酶和对青光眼的易感性间的联系(J.Stokes等，Invest.Ophthamol.，2000，411629-1638)，因此，11β-HSD1活性的抑制用于在青光眼治疗中降低眼内压。
免疫调节在某些疾病状态中，例如肺结核、牛皮癣，并且甚至在过度压力条件下，在细胞基响应将更有利于患者的情况下，糖皮质激素转变免疫响应为体液响应。11β-HSD1活性抑制和伴随的糖皮质激素含量的下降将免疫响应转变成细胞基响应。参见D.Mason，Immunology Today.1991，1257-60和G.A.W.Rook，Bailler′s Clin.Endocrinol.Metab.，1999，13576-581。
骨质疏松症糖皮质激素可抑制骨形成，会导致净骨损失，11β-HSD1具有骨吸收的作用，抑制11β-HSD1有益于预防由于骨质疏松引起的骨损失。参见C.H.Kim等，J.Endocrinol.，1999，162371-379、C.G.Bellows等，Bone，1998，23119-125和M.S.Cooper等，Bone，2000，27375-381。
其它应用通过用本发明化合物治疗，可治疗、控制、预防或延缓如下疾病、症状和状态(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐量、(3)耐胰岛素、(4)肥胖、(5)脂质疾病、(6)异常脂血、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL含量、(11)高LDL含量、(12)动脉硬化和其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖、(16)神经变应性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)代谢综合症、(21)高血压和其中耐胰岛素是组成部分的其它症状。
上述疾病或症状可用结构式I的化合物治疗或可给药化合物以预防或降低发展本文所述疾病和症状的风险。由于现有11β-HSD1的抑制会有有害的副作用或事实上会在需要降低氢化可的松的靶组织中增加氢化可的松的数量，因此，具有少量或没有11β-HSD2抑制的11β-HSD1选择性抑制剂是合乎需要的。
结构式I的11β-HSD1抑制剂通常有低于约500nM，优选低于约100nM的抑制常数IC50，通常化合物的11β-HSD2与11β-HSD1的IC50比率为至少约2或以上，优选约10或以上。更优选的是具有11β-HSD2与11β-HSD1的IC50比率大于约100或以上的化合物。例如，本发明的化合物理想地显示大于约1000nM的对11β-HSD2的抑制常数IC50，优选大于5000nM。
结构式I的化合物可与一种或多种其它药物结合用于治疗、预防、压制或减轻结构式I化合物或其它药物所应用的疾病或症状。
通常药物的结合比单独的药物是更安全或更有效的，或结合是比基于单个药物的附加性质所预期的更安全或更有效。该其它药物可以通过途径和以通常使用的数量与结构式I化合物同时或依次给药。
当结构式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选含有该其它药物和结构式I化合物的结合产物。然而，结合治疗还包括其中结构式I化合物和一种或多种其它药物以不同重叠的时间表给药的治疗。可以预期，当与其它活性成份结合使用时，本发明的化合物或其它活性成份或两者可以比单独使用时更低的剂量有效地使用。因此，本发明的药物组合物包括了除结构式I化合物外，含有一种或多种其它活性成份的药物组合物。
可与结构式I化合物结合给药，单独或者在同一药物组合物中给药的其它活性成份的实例包括，但不限于(a)二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制剂；(b)胰岛素敏感药物，包括(i)PPARγ激动剂，例如格列酮类(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮等)和其它PPAR配体，包括PPARα/γ双激动剂，例如KRP-297和PPARα激动剂，例如吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特，和(ii)双胍，例如甲福明二甲双胍和苯乙双胍；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰基脲和其它胰岛素促分泌素，例如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、meglitinide和相关物质；(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；(f)胰高血糖素受体拮抗剂，例如在WO 98/04528、WO99/01423、WO 00/39088和WO00/69810中公开的物质；(g)GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂，例如在WO00/42026和WO00/59887中公开的物质；(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂，例如在WO00/58360中公开的物质和GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂，例如在WO01/23420公开的物质；(j)胆固醇降低药物，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、依它伐他汀、娄苏伐他汀和其它他汀)、(ii)胆汁酸螯合剂(消胆胺、考来替泊和交联葡聚的二烷基氨基烷基衍生物)、(iii)烟碱醇、烟碱酸或其盐、(iv)胆固醇吸收抑制剂，例如ezetimibe和β-谷甾醇、(v)酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制剂，例如avasimibe和(vi)抗氧化剂，例如普罗布考；(k)PPARδ激动剂，例如在WO97/28149中公开的物质；(1)抗肥胖化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y1或Y5拮抗剂、CB1受体反激动剂和拮抗剂、β3肾上腺素受体激动剂、黑肾上腺皮质激素受体激动剂，尤其是黑肾上腺皮质激素-4受体激动剂、ghrelin拮抗剂和黑色素浓缩激素(MCH)受体拮抗剂；(m)回肠胆汁酸转移抑制剂；(n)除糖皮质激素外的用于炎症的药物，例如阿斯匹林、非类固醇消炎药、水杨酰偶氮碘胺吡啶和选择性环氧酶-2抑制剂；(o)蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；和(p)抗高血压药，包括作用于血管紧缩素或高血压蛋白原酶体系，例如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或高血压蛋白原酶抑制剂，例如卡托普利、西拉普利、依那普利、福森普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦、cilexetil、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦。
上述组合包括结构式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物与一种或多种其它活性成份。非限制实例包括结构式I化合物与两种或多种选自双胍、磺酰基脲、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR激动剂、PTP-1B拮抗剂、DP-IV拮抗剂和抗肥胖化合物的活性化合物的结合。
任何合适的给药途径可用于向哺乳动物，尤其是人提供有效剂量的本发明化合物，例如可采用口服、直肠、局部、肠胃外、眼部、肺部、直肠等。剂量形式包括片剂、药片、分散液、悬浮液、溶液、胶囊、乳液、软膏、喷雾剂等。结构式I化合物优选口服给药。
活性成份的有效剂量根据所采用的具体化合物、给药模式、所治疗的症状和症状的严重程度变化，该剂量可由本领域技术人员容易地确定。
在治疗或预防本文描述的疾病和症状时，对所述结构式I化合物，在本发明化合物以每千克体重约0.1-约100mg(mpk)的日剂量给药时得到令人满意的结果，优选以单一日剂量或一天约2-6次分开的剂量给药。因此，总日剂量为约0.1mg-约1000mg，优选约1mg-约50mg。在典型70kg成人情况下，总日剂量将为约7mg-约350mg，剂量可调节以提供最佳治疗响应。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其含有与可药用的载体结合的结构式I的化合物或其可药用的或溶剂化物。
组合物包括适用于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉骨)或鼻内给药的组合物，虽然在任何情况下最合适的途径将取决于所治疗的症状的性质和严重程度和活性成份。它们可方便地以单位剂量形式存在，通过制药领域已知的任何方法制备。
结构式I的化合物可与根据常规药物结合技术与药物载体混合，载体可采取各种形式，例如用于口服液体组合物的载体包括，水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂和其它用于生产口服液体悬浮液、酏剂和溶液的组分。载体，例如淀粉、蔗糖和单晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等用于制备口服固体剂型，例如粉剂、硬和软胶囊和片剂，固体口服制剂优选于口服液体。
口服固体剂型还可含有粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或凝胶；赋形剂，例如磷酸氢二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；和增甜剂，例如蔗糖、乳糖或糖精。胶囊还可含有液体载体，例如脂肪油。
各种其它材料可存在以用作涂层或以改进剂量单位的物理形式，例如片剂可用虫漆、蔗糖或两者涂覆。
片剂可用标准含水或非水技术涂覆，当然，在这些组合物中活性化合物的典型百分数基于w/w基准可由约2％-约60％变化。因此，片剂以低至约0.1mg-高达约1.5g，优选低至约1.0mg-高达约500mg，更优选低至约10mg-高达约100mg的数量含有结构式I的化合物或其盐或水合物。
除活性成份外，口服液体，例如糖浆或酏剂可含有用作增甜剂的蔗糖、用作防腐剂的甲基和丙基对羟基苯甲酸酯、染料和香料，例如樱桃或橙子香料。
肠胃外制剂通常是溶液或悬浮液形式，通常用水制备，任选包括表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散液可在甘油、液体聚乙二醇和它们在油的混合物中制备。典型的稀释形式的制剂还含有防腐剂。
药物可注射剂型，包括水溶液和分散液和用于临时制备可注射溶液或分散液的粉末同样是无菌的，必须流动到存在注射能力的程度，它们在生产和贮存条件下必须是稳定的，通常作防腐处理。因此，载体包括溶液或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二酸和液体聚乙二醇)，它们合适的混合物和植物油。
试验抑制常数的测量试验化合物的体外酶活性经Scintillation ProximityAssay(SPA)评价。简言之，将含氚可的松基质、NADPH辅助因子和被测化合物用11β-HSD1酶在37℃培养使向氢化可的松的转化过程进行。在培养后，将与抗氢化可的松单克隆抗体预混合的蛋白质A涂覆的SPA珠和结构式I化合物的制剂加入每个孔中。混合物在15℃振荡，随后用适合于96孔板的液体闪烁计数器读取。抑制百分数相对于非抑制对照孔计算，得到IC50曲线。该试验同样地适用于11β-HSD2，含氚的氢化可的松和NAD分别用作基质和辅助因子。为开始试验，向96孔板上指定的孔中加入40μL基质(在50mMHEPES缓冲液中的25nM3H-可的松+1.25mM NADPH，pH 7.4)，将化合物以10mM溶解在DMSO中，在DMSO中依次50倍稀释。稀释的物质随后用4倍滴定7次，随后一式两份地在基质中分别加入1μL被测化合物。为开始反应，在每个孔中以合适的浓度加入10μL由CHO转染物得到的11β-HSD1微粒体以产生约10％的原料转化。为最终计算抑制百分数，加入一组用最小和最大试验表示的孔中一组含有基质，没有化合物或酶(对照)，另一组含有基质和酶，没有任何化合物(最大信号)。板在离心机中在低速下简单地离心以汇集反应物，用粘性胶带密封，缓慢混合，在37℃培养2小时。在培养后，在每个孔中加入45μL用抗氢化可的松单克隆抗体预悬浮的SPA珠和式I化合物，将板重新密封，在15℃缓和振荡1.5H。在板基液体闪烁计数器，例如Topcount中收集数据。为控制抗氢化可的松抗体/氢化可的松结合的抑制，将用1.25nM[3]H氢化可的松作内标的基质加入指定的单一孔中。在每个这样的孔中加入1μL的200μM化合物用10μL缓冲液代替酶。任何计算的抑制应归因于化合物对氢化可的松结合于SPA珠上的抗体的干涉。
试验体内抑制测量概括地说，将试验化合物向哺乳动物口服给药，等待预定的时间间隔，通常在1-24小时之间。静脉注射含氚的可的松，几分钟后收集血液。类固醇由分离的血清中提取，用HPLC分析。测定化合物和给药赋形剂的对照组的3H-可的松和其还原产物3H-氢化可的松的相对含量。由这些数值计算绝对转化以及抑制百分数。
具体地说，通过将化合物以所需浓度溶解在赋形剂(5％羟基丙基-β-环糊精v/vH2O或等价物)中制备化合物，使得剂量通常在10mg/kg。在整夜禁食后，溶液通过口服强饲法向ICR小鼠(由Charles River获得)给药，每个动物每次剂量0.5mL，每个试验组3只动物。
所需时间过去后，通常为1或4小时，由尾静脉注射0.2mL在dPBS中的3μM3H-可的松，动物关入笼中2分钟，随后在CO2室中安乐死。死亡后，取出小鼠，通过心脏穿刺收集血液，血液放置在血清分离管中在室温下不少于30分钟以进行足够的凝结。在培养时间后，血液通过在4℃以3000Xg离心10分钟分离成血清。
为分析血清中的类固醇，它们首先用有机溶剂提取。将0.2mL体积的血清转移到清洁微离心管中，向其中加入1.0mL体积乙酸乙酯，随后剧烈旋涡1分钟。在微离心机中快速旋转使含水血清蛋白质成小球，澄清有机上清液。将0.85mL上层有机相转移到新的微离心管中，干燥。将干燥的样品重新悬浮在0.250mL含有高浓度可的松和氢化可的松的DMSO中，用于HPLC分析。
将0.200mL样品注射入在30％甲醇中平衡的Metachem InertsilC-18色谱柱中，缓慢的线性梯度至50％分离目标类固醇，同时在254nm用UV监测在重新悬浮液中的冷标准，用作内标。用放射色谱法检测器收集氚信号，检测器上载数据至分析软件。3H-可的松向3H-氢化可的松的转化百分数作为氢化可的松的AUC对可的松和氢化可的松的结合AUC的比率计算。
本发明化合物的制备本发明的结构式I化合物可根据如下方案和实施例的方法，使用合适的原料制备，并用如下具体实施例进一步举例说明。然而，在实施例中说明的化合物并不构成被认为是发明的仅有种类，实施例进一步举例说明本发明制备方法的详细资料。本领域的技术人员容易理解如下制备方法的条件和过程的已知变化可用于这些化合物。本发明化合物通常以其中性形式分离，但三唑基团可通过溶解在有机溶剂中，随后加入合适的酸，随后蒸发、沉淀或结晶进一步转化为可药用的盐。所有温度是摄氏度，除非另有说明。质谱(MS)用电子喷雾离子质量光谱(ESMS)测量。
短语“标准肽偶合反应条件”是指用酸活化剂，例如EDC、DCC和BOP在惰性溶剂，例如二氯甲烷中在催化剂，例如HOBT存在下偶合羧酸和胺。对胺和羧酸官能团使用保护基团有利于所需反应并将不需要的反应降低至最少是文献充分记载的。除去保护基团的条件在标准课本中找到，例如Greene，T和Wuts，P.G.M.，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991。Cbz和BOC是在有机合成中常用的保护基团，它们的除去条件是本领域技术人员已知的。
用于描述本发明化合物制备方法描述中的缩写
反应方案1-5说明用于合成结构式I的本发明化合物的方法，所有取代基如上定义，除非另有说明。
反应方案1说明在合成本发明结构式I的新化合物中的关键步骤。如反应方案1中所示，仲酰胺(1-1)(N-Me或N-Et优选)可通过与纯甲基三氟甲磺酸酯一起加热被甲基化以得到亚氨基醚(1-2)。或者，其它甲基化试剂，例如甲基碘或甲基硫酸酯可纯的或在非亲核有机溶剂中使用。如方案1中所示，双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(1-3)用偶合试剂TFFH和肼在叔胺碱，例如三乙胺存在下转化为酰基酰肼(1-4)。或者，通常用于制备酰胺的其它偶合试剂可与肼一起用于该转变过程。或者，双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酯可与肼一起加热以制备酰基酰肼(1-4)，所制备的酰基酰肼(1-4)和亚氨基醚(1-2)可在惰性高沸点有机溶剂，例如甲苯中在叔胺碱，例如三乙胺存在下加热得到结构式I的双环[2.2.2]辛基三唑(1-5)。
方案1 或者，反应可以如反应方案2中所述的相反的方式进行。在该方法中，仲酰胺(2-1)由双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸用标准肽偶合反应制备，该化合物被甲基化以形成亚氨基醚(2-2)，如反应方案1所述与酰基酰肼反应得到结构式I的双环[2.2.2]辛基三唑(2-3)。
方案2
反应方案3描述了另一种形成结构式I化合物的合成方法。采用此方法，4-(双环[2.2.2]辛基)噁二唑(3-1)与甲胺，以纯净的甲基铵三氟乙酸酯的熔融物或在缓冲MeOH溶液中脱水缩合。这些反应最佳地在高温下在高压反应器中进行以防止甲胺的损失。
方案3 [2.2.2]双环辛基中间体的制备如下提供用于制备[2.2.2]双环辛基中间体的方法，该中间体用于制备本发明的化合物。
中间体方案1和2显示用于制备如结构式I给出的在R3位置带有杂芳基的双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸的优选方法，在R3位置的噁二唑可通过双环[2.2.2]辛基-1-羧酸与偕胺肟如中间体方案中所示缩合制备，用于该偶合的有用试剂是CDI。或者，可采用用于脱水或肽偶合反应的其它试剂。中间体方案2说明合成在R3位置带有三唑基团的结构式I化合物的中间体的优选方法。
中间体方案1 中间体方案2
中间体方案3-10显示在合成在R3位置带有各种烷基或烯基或取代的烷基的结构式I化合物的合成中用于双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸中间体的制备的优选方法。关键反应是如中间体方案3中所示的在双环[2.2.2]辛烷-1-醛上进行的Wittig反应。在该反应的产物中双键可氢化，如中间体方案4中所示，根据Wittig试剂产生可变长度和特性(它将变成结构式I中的R3取代基)的烷基。或者如中间体方案5中所示，双键可用于引入其它官能团，例如羟基或氟。如中间体方案6中所示，醛本身可用于提供在位置R3的二氟甲基基团。如中间体方案7所示，Wittig反应的烯产物可进行许多其它转变，例如环丙烷化。或者，如中间体方案8所示，Wittig试剂可含有遥远的官能团，例如缩醛，在Wittig/还原顺序后，该官能团可进行选择性官能团转变，例如如中间体方案8中所示，缩醛水解成酮，或如中间体方案9中所示，缩醛还原为醇。如中间体方案10中所示，可制备硫化物、亚砜和砜，按此方法，可得到带有不同R3取代基的结构式I的化合物。如下给出的具体实例用来说明一般原理，并不构成对R3取代基范围的限定。
中间体方案3 中间体方案4 中间体方案5 中间体方案6
中间体方案7 中间体方案8 中间体方案9 中间体方案10 提供如下实施例以说明本发明，但不以任何方式构成对本发明范围的限制。
实施例1 3-(4-戊基双环[2.2.2]辛-1-基)-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂环辛四烯(1-C) 步骤A将4-戊基双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(1-A)(0.500g，2.23mmol)在DMF(7.4mL)中的磁性搅拌的0.3M溶液中加入TFFH(氟-N，N，N’，N’-四甲基甲酰铵六氟磷酸盐，589mg，2.23mmol)。混合物搅拌5分钟，随后加入三乙胺(0.626mL，2.0eq)，再加入肼(0.135mL，1.25eq)。反应物在室温下搅拌30分钟，随后用LCMS分析显示反应完成。此溶液无需纯化直接用于下一步骤。
步骤B向0.700mL的4-戊基双环[2.2.2]辛烷-1-碳酰肼在DMF中的0.3M溶液(粗，如上述步骤A制备)中加入8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-六氢氮杂辛四烯(29.6mg，1eq)，反应物在130℃加热过夜。随后减压除去溶剂，残余物在C-18逆相(梯度90％水至100％乙腈，0.1％TFA)上进行色谱法。含有化合物馏分用LC MS测定，加入200mL二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠提取。有机层用硫酸镁干燥，减压蒸发，残余物由苯冻干得到3-(4-戊基双环[2.2.2]辛-1-基)-5，6，7，8，9，10-六氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂环辛四烯(1-C)；MS(ESI+)＝300.3(M+1)
1HNMR(600MHz，CDCl3)δ0.89ppm(3H，t，J＝7.3Hz)，1.12(2H，m)，1.22(4H，m)，1.30(2H，quint，7.3Hz)，1.40(2H，m)，1.49(8H，m)，1.85(4H，m)，2.01(6H，m)，2.90(2H，t，J＝6.1Hz)，4.16(2H，t，J＝6.0Hz)。
实施例2 3，4-二环丙基-5-(4-戊基双环[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑(2-B) 步骤A向环丙烷羧酸(1.00g，11.6mmol)和环丙基胺(0.995g，1.5eq)在8mL二氯甲烷中的磁性搅拌溶液中加入DMAP(4-二甲基氨基吡啶，2.13g，1.5eq)和EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，3.34g，1.5eq)。反应物在室温下搅拌2小时，随后用50mL二氯甲烷稀释，用0.5N含水HCl洗涤两次，随后用水、饱和含水碳酸氢钠和盐水洗涤。减压除去溶剂，残余物用硅胶色谱法纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到N-环丙基环丙烷碳酰胺(2-A)。
步骤B向N-环丙基环丙烷碳酰胺(2-A)(26mg，0.210mmol)在0.50ml甲苯中的溶液中加入甲基三氟甲磺酸酯(1.45mg，1eq)，反应物在100℃加热5-7分钟直至所有酰胺进入溶液。向此粗溶液中加入0.740mL的4-戊基双环[2.2.2]辛烷-1-碳酰肼在DMF中的0.3M溶液(1.1eq，粗，如上述步骤A制备)，然后加入三乙胺(0.059mL，2eq)，混合物在130℃加热4小时。随后减压除去溶剂，残余物在C-18逆相上(梯度90％水至100％乙腈，0.1％ TFA)进行色谱法。含有化合物馏分用LCMS测定，加入200mL二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠提取。有机层用硫酸镁干燥，减压蒸发，残余物由苯冻干得到3，4-二环丙基-5-(4-戊基双环[2.2.2]辛-1-基)-4H-1，2，4-三唑(2-B)；MS(ESI+)＝328.3(M+1)。
实施例3 3-(4-戊基双环[2.2.2]辛-1-基)-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-5，97，11-二亚甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]偶氮宁 步骤A向4-氮杂三环[4.3.1.13，8]十一烷-5-酮3-A(1.00g，6.05mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液中加入甲基三氟甲磺酸酯(2.98g，3eq)，反应物加热回流20分钟，随后减压除去所有挥发物质得到粗5-甲氧基-4-氮杂三环[4.3.1.13，8]十一碳-4-烯3-B，它无需进一步提纯，用于下一步骤。
步骤B向1.86mL的4-戊基双环[2.2.2]辛烷-1-碳酰肼1-B在DMF(如实施例1中所述制备)中的0.3M溶液中加入100mg(0.559mmol)粗5-甲氧基-4-氮杂三环[4.3.1.13，8]十一碳-4-烯3-B，反应物在密封管中在120℃下加热14小时。随后减压除去溶剂，残余物在C-18逆相(梯度90％水至100％乙腈0.1％TFA)上进行色谱法。含有化合物的馏分用LCMS检测，加入到200mL二氯甲烷中，用饱和含水碳酸氢钠提取。有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩，残余物由苯冻干得到3-(4-戊基双环[2.2.2]辛-1-基)-6，7，8，9，10，11-六氢-5H-5，97，11-二亚甲基[1，2，4]三唑并[4，3-a]偶氮宁(3-C)；MS(ESI+)＝368.5(M+1)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.9ppm(3H，t，J＝6.6Hz)，1.13(2H，m)，1.23(4H，m)，1，31(2H，m)，1.49(6H，m)，1.83(6H，m)，1.98(8H，m)，2.08(2H，m)，2.20(2H，m)，3.55(1H，m)，4.77(1H，m)实施例4-47根据类似于如上所述的方法，同样制备如下式II化合物
此外，根据类似于如上所述的方法，同样制备如下式III化合物
药物制剂实施例作为本发明化合物口服组合物的具体实施方案，用50mg实施例1的化合物与足够细粉碎的乳糖配制以得到总量580-590mg，以填充O型硬明胶胶囊。
虽然本发明参考其具体实施方案作了描述和说明，但本领域技术人员将理解，可进行各种变化、改性和替代而不违背本发明的精神和范围。例如，由于对具体症状所治疗的人的响应程度的变化而导致可采用除本文如上提供的优选剂量外的有效剂量。同样，所观察的药理学响应会根据和基于所选择的特定活性化合物或是否存在药物载体以及制剂和类型和所采用的给药方式变化，结果，该预期的变化或差异被本发明的目的和实践所预期。因此，本发明不仅限于如下权利要求的范围，权利要求被解释得到宽泛是合理的。
权利要求
1.式I化合物 以及可药用的盐和溶剂化物；其中每个p分别是0、1或2；每个n分别是0、1或2；X选自单键、O、S(O)p、NR6、 R1和R2分别选自C1-8烷基、C2-6烯基和(CH2)n-C3-6-环烷基，其中烷基、烯基和环烷基是未取代的或被1-3个分别选自R8或氧代的取代基取代；或R1和R2和与它们相连的原子一起形成稠合7-11-元非芳香杂环，它任选与苯并环系稠合，并任选含有选自O、S和N的附加杂原子；或R1和R2和与它们相连的原子一起形成稠合4-氮杂三环[4.3.1.13，8]十一碳烷环；所述稠合环系是未取代的或被1-3个选自H、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；每个R4分别选自H、卤素、羟基、氧代、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R3选自H、C1-10烷基、C2-10烯基、(CH2)n-C3-6-环烷基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基和(CH2)n-杂环基；其中芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或被1-3个分别选自R5的取代基取代；和烷基、烯基和环烷基是未取代或被1-5个分别选自R8和氧代的基团取代；R5和R8分别选自H、甲酰基、C1-6烷基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-杂环基、(CH2)n-C3-7环烷基、卤素、OR7、(CH2)nN(R7)2、氰基、(CH2)nCO2R7、NO2、(CH2)nNR7SO2R6、(CH2)nSO2N(R7)2、(CH2)nS(O)pR6、(CH2)nSO2OR7、(CH2)nNR7C(O)N(R7)2、(CH2)nC(O)N(R7)2、(CH2)nNR6C(O)R6、(CH2)nNR6CO2R7、O(CH2)nC(O)N(R7)2、CF3、CH2CF3、OCF3、OCHCF2和OCH2CF3；其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环基是未取代的或被1-3个分别选自卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-4烷氧基的取代基取代；或两个R5取代基和与它们相连的原子一起形成任选含有1-2个分别选自O、S和N的杂原子的5-8元环；和其中在R5和R8中任何亚甲基(CH2)碳原子是未取代的或被1-2个分别选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团取代；或在同一亚甲基(CH2)碳原子上的两个取代基和与它们相连的碳原子一起形成环丙基；每个R6分别选自C1-8烷基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基和(CH2)n-C3-7环烷基；其中烷基和环烷基是未取代的或被1-5个分别选自卤素、氧代、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基和氨基的取代基取代；和芳基和杂芳基是未取代的或被1-3个分别选自氰基、卤素、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；或两个R6基团和与它们相连的原子一起形成任选含有选自O、S和NC0-4烷基的附加杂原子的5-8元单-或双环环系；和每个R7是H或R6。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2和与它们相连的原子一起形成稠合7-9元非芳香杂环，其是未取代的或被1-3个分别选自卤素、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代。
3.权利要求2的化合物，其中R4是H。
4.权利要求1的化合物，其中R1和R2和与它们相连的原子一起形成稠合8元非芳香杂环，其是未取代的或被1-3个分别选自卤素、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代。
5.权利要求4的化合物，其中R4是H。
6.权利要求1的化合物，其中R1是C2-5烷基或(CH)n环丙基，其中烷基和环丙基是未取代的或被1-3个分别选自氟、C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷氧基和C1-3烷硫基的取代基取代。
7.权利要求6的化合物，其中R2是环丙基、C1-3烷基或C2-3烯基，其中烷基和环丙基是未取代的或被1-3个分别选自氟、C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷氧基和C1-3烷硫基的取代基取代。
8.权利要求7的化合物，其中R4是氢。
9.结构式II的权利要求1的化合物，其选自如下 结构式III的权利要求1的化合物，其选自如下
10.化合物，其选自如下 和 或其可药用的盐或溶剂化物。
11.药物组合物，其含有与可药用的载体结合的权利要求1的化合物。
12.在需要治疗的哺乳动物患者中治疗非胰岛素依赖型糖尿病的方法，其包括向患者给药治疗糖尿病有效量的权利要求1的化合物。
13.在需要治疗的哺乳动物患者中治疗肥胖的方法，其包括向患者给药治疗肥胖有效数量的权利要求1的化合物。
14.在需要治疗的哺乳动物患者中治疗综合症X的方法，其包括向患者给药治疗综合症X有效数量的权利要求1的化合物。
15.在需要治疗的哺乳动物患者中治疗动脉硬化的方法，其包括向患者给药治疗综合症X有效数量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明公开了结构式Ⅰ的三唑衍生物，它是11－β－羟基类固醇脱氢酶－1的选择性抑制剂，化合物用于治疗糖尿病，例如非胰岛素依赖的Ⅱ型糖尿病(NIDDM)、高血糖症、肥胖、耐胰岛素、脂血异常、高脂血症、高血压、代谢综合症和其它与NIDDM有关的综合症。
文档编号C07D413/08GK1795181SQ200480014216
公开日2006年6月28日 申请日期2004年5月26日 优先权日2003年5月29日
发明者S·T·沃德尔, G·M·桑托雷利, M·M·马莱蒂克, A·H·利曼, 顾新, D·W·格拉哈姆, J·M·巴尔科维克, S·D·阿斯特 申请人:麦克公司