专利名称：11-β-羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及ll-β-羟留类脱氢酶I型酶抑制剂的化合物。此外，本发明涉及ll-β-羟留类脱氢酶I型酶的抑制剂用于治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱(lipid disorders)、代谢综合征以及由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和状况的应用。
背景技术：
胰岛素是一种调节葡萄糖和脂类代谢的激素。胰岛素的损伤作用(即，胰岛素抗性)导致胰岛素诱导的葡萄糖吸收、氧化和存储降低、从脂肪组织中释放脂肪酸(即，脂解)的胰岛素依赖性抑制降低和肝葡萄糖产生和分泌的胰岛素介导的抑制的降低。胰岛素抗性经常发生在导致增加和过早发病率和死亡率的疾病中。糖尿病的特征为在禁食状态或在葡萄糖耐量试验期间给予葡萄糖后血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)。虽然这种疾病可能由若干潜在的因素所引起，但是它通常被分为两种类型，I型和II型糖尿病。I型糖尿病，也称为胰岛素依赖型糖尿病("IDDM")，是由胰岛素的产生和分泌减少引起。在II型糖尿病中，也称为非胰岛素依赖型糖尿病，或NIDDM，胰岛素抗性是一种在高血糖 症的发展过程中重要的致病因素。典型地，在II型糖尿病患者中，胰岛素水平是升高的(即，高胰岛素血症)，但是这种补偿性增加不足以克服胰岛素抗性。I型和II型糖尿病中的持续性或非受控性高血糖症与大血管和/或微血管并发症，包括动脉粥样硬化、冠心病、外周血管疾病、中风、肾病、神经病和视网膜病的发病率增加有关。胰岛素抗性，即使在没有极重度高血糖症的情况下，也是代谢综合征的一个组元。最近，已经确定了代谢综合征的诊断标准。为了鉴定患者是否具有代谢综合征，必须满足下列五个标准中的三个:血压高于130/85mmHg,空腹血糖高于110mg/dl,腹部肥胖症高于40”(男人)或35”(女人)腰围以及血脂改变如甘油三酯增加至高于150mg/dl或HDL胆固醇减少至小于40mg/dl (男人)或50mg/dl (女人)。目前,仅在美国，估计约有5千万的成人满足这些标准。这群人，不管他们是否已经发展成显性糖尿病，发展成上述II型糖尿病的大血管和微血管并发症的风险正不断增加。已经认识到对于II型糖尿病的可用治疗具有局限性。在II型糖尿病患者中饮食和体育锻炼可以具有深远的益处，但是顺应性差。即使在具有良好顺应性的患者中，也可能需要其它形式的治疗以进一步改善葡萄糖和脂类代谢。一种治疗策略是增加胰岛素水平以克服胰岛素抗性。这可以通过直接注射胰岛素或通过刺激胰腺细胞中内源性胰岛素分泌来实现。磺酰脲类(例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氯茴苯酸是刺激胰岛素分泌的药物的实例(即，胰岛素促泌剂)，由此增加循环胰岛素浓度至足够高以刺激胰岛素抵抗性组织。然而，胰岛素和胰岛素促泌剂可能导致危险的低葡萄糖浓度(即，低血糖)。此外，胰岛素促泌剂随时间经常会失去治疗效力。两种双胍，二甲双胍和苯乙双胍，可以改善糖尿病患者的胰岛素敏感性和葡萄糖代谢作用。然而，该作用机理还不完全清楚。这两种化合物可以导致乳酸酸中毒和胃肠道副作用(例如，恶心或腹泻)。a-葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖)可以延迟餐后碳水化合物由肠吸收，这又可以降低血糖水平，特别是在餐后时间。例如双胍，这些化合物也可以引起胃肠道副作用。格列酮类(即，5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)是较新一类用于治疗II型糖尿病的化合物。这些药物可以在多个组织中降低胰岛素抗性，因此降低血糖。还可以避免低血糖的风险。格列酮类化合物改变过氧化物酶体增殖剂激活的受体("PPAR" ) Y亚型的活性。目前，PPAR被认为是主要的治疗靶标，是这些化合物的有益效果的主要作用机理。目前，正在开发蛋白的PPAR家族的其它调节剂以治疗II型糖尿病和/或血脂异常(dyslipidemia)。市售的格列酮类有副作用，包括体重增加和外周性水肿。在糖尿病患者中，需要其它治疗以正常化血糖水平。其它治疗策略正在研究中。例如，涉及胰高血糖素样肽1(" GLP-1 ")类似物和增加胰岛素分泌的二肽基肽酶IV(" DPP-1V")抑制剂的研究正在进行。其它实例包括:涉及肝葡萄糖产生和分泌的关键酶的抑制剂(例如，果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂)和涉及胰岛素信号酶(例如，蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B，或"PTP-1B")的直接调节。治疗或预防性治疗糖尿病的另一种方法包括使用ll-β-羟留类脱氢酶I型(11 β -HSDI)的抑制剂。这样的方法在 J.R.Seckl 等，Endocrinology，142:1371-1376，2001及其中引用的文献中有论述。糖皮质激素是留类激素，其是葡萄糖和脂类代谢的有效调节齐U。过度的糖皮质激素作用可以导致胰岛素抗性、II型糖尿病、血脂异常、增加腹部的肥胖症和高血压。糖皮质激素在血液中以激活型(即，氢化可的松在人类中)和非激活型(即，可的松在人类中)循环。11 β-HSDl，其在肝和脂肪组织中高度表达，将可的松转化为氢化可的松，从而导致氢化可的松的更高局部浓度。抑制11 β-HSDl可预防或降低糖皮质激素作用的组织特定性放大，因此对血压和葡萄糖和脂质代谢赋予益处。因此，抑制11 β -HSDl对患有非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合征以及由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和状况的患者有好处。发明概述在说明书中引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用被全文引入本文。本发明的一个方面涉及式(I)的化合物
权利要求
1.化合物，其选自 E-4- [ (2-甲基-2- {[4-(三氟甲基)苄基]氧基}丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺； E-4-({2-甲基-2-[(2-甲基环己基)氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸； E-4- {[2-(环庚氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸； E-4-{[2-(环己基甲氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸； E-4- {[2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸； E-4-{ [2-(4-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺； E-4-({2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺； E-4-({2-甲基-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺； 4- ({[ ((E) -4- {[2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸基]氨基} -1-金刚烧基)擬基]氨基}甲基)苯甲酸； 4-(2-{[ (E) -5-(氨基擬基)-2-金刚烧基]氨基} -1，1- 二甲基_2_氧代乙氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯； E-4- {[2- (4-羟基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺； ((E) -4- {[2- (4-氯苯氧基 )-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)乙酸； N- [ (E) -5- (2-氨基-2-氧代乙基)-2-金刚烷基]-2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺； 2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(2H-四唑_5_基甲基)_2_金刚烷基]丙酰胺； N- {(E) -5-[(氨基磺酰基)甲基]-2-金刚烷基} -2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺； N-{(E)-5-[(Z)-氨基(肟基)甲基]-2-金刚烷基}-2-(4_氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺； E-4-({2-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；E-4-[(2-{4-氯-2-[(二乙氨基)磺酰基]苯氧基}-2_甲基丙酰基)氨基]金刚烧-1-羧酰胺； 2- (2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N- [ (E) -5-(甲基磺酰基)_2_金刚烷基]丙酰胺； 2- (2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N- [ (E) -5-(甲基亚磺酰基)_2_金刚烷基]丙酰胺； N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺； Ε-4-({[1-(4-氯苯氧基)环丁基]羰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺； 4- [ ({[ ((E) -4- {[2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)甲基]磺酰基}氨基)甲基]苯甲酸； (2E) -3- ((E) -4- {[2- (4-氯苯氧基)_2_甲基丙酰基]氨基}-1-金刚烷基)丙烯酸；(E)-4-[(2-甲基-2-{[5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氧基}丙酰基)氨基]金刚烧-1-羧酰胺；和 N-[(E) _5_(氨基磺酰基)-2_金刚烧基]-2_(2_氯-4-氟苯氧基)_2_甲基丙酰胺。
2.权利要求1的化合物在制备用于抑制ll-β-羟甾类脱氢酶I型酶的药物中的应用。
3.权利要求1的化合物在制备用于在哺乳动物中通过抑制ll-β-羟留类脱氢酶I型酶来治疗疾病的药物中的应用。
4.权利要求1的化合物在制备用于在哺乳动物中通过抑制ll-β-羟留类脱氢酶I型酶来治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病的药物中的应用。
5.权利要求1的化合物在制备用于在哺乳动物中通过抑制ll-β-羟留类脱氢酶I型酶来治疗胰岛素抗性的药物中的应用。
6.权利要求1的化合物在制备用于在哺乳动物中通过抑制ll-β-羟留类脱氢酶I型酶来治疗肥胖症的药物中的应用。
7.权利要求1的化合物在制备用于在哺乳动物中通过抑制ll-β-羟留类脱氢酶I型酶来治疗脂质紊乱的药物中的应用。
8.权利要求1的化合物在制备用于在哺乳动物中通过抑制ll-β-羟留类脱氢酶I型酶来治疗代谢综合征的药物中的应用。
9.权利要求1的化合物在制备用于在哺乳动物中通过抑制ll-β-羟留类脱氢酶I型酶来治疗由过度糖皮质激素作用介导的疾病和状况的药物中的应用。
10.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及药学上合适的载体。
11.化合物，其选自 Ε-4-[ (2-甲基-2-苯氧丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺； Ε-4-({2-甲基-2-[(3-甲基环己基)氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸； Ε-4- {[2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺； Ε-4-({2-甲基-2-[(4-甲基环己基)氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺； Ε-4- [ (2-苯氧基丙酰基)氨基]金刚烷-1-羧酰胺； Ε-4- {[2-甲基-2- (2-甲基苯氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸； Ε-4- {[2-甲基-2- (4-甲基苯氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸； Ε-4- {[2- (2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸； Ε-4-{[2-(2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺； E-4-{[2-(3-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺； E-2- (4-氯-苯氧基)-N- (5-羟基-金刚烷-2-基)-2-甲基-丙酰胺； E- {[2-甲基-2- (4-甲基苯氧基)丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺； E-4- {[2- (3-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺； E-4- {[2- (3-溴苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸； E-4- {[2- (2，3- 二甲基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酸； E-N-[4-(氨基擬基)节基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸基]氨基}金刚烧-1-羧酰胺； E-N-[4-(氨基羰基)甲基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烧-1-羧酰胺； 3-({[ ((E) -4- {[2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基} -1-金刚烧基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸； E-4-({2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺； E-4- {[2- (2-氰基苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烷-1-羧酰胺； E-N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-4-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}金刚烧-1-羧酰胺； E-4- {[2- (4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基]氨基} -N- (4- {[(甲基磺酰基)氨基]羰基}苄基)金刚烷-1-羧酰胺； E-4- ({2- [ (4-氯苯基)硫基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酸；E-4-({2-[(4-甲氧基苯基)亚磺酰基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；E-4-({2-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；E-4-({2-[4-氯-2-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)金刚烧-1-羧酰胺； E-4-({2-甲基-2-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；E-4-({2-甲基-2-[2-(甲基磺酰基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺；E-4-({2-甲基-2-[4-(批咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]丙酰基}氨基)金刚烷-1-羧酰胺； 2- (2-氯-4-氟苯氧基)-N- [ (E) -5-羟基-2-金刚烷基]-2-甲基丙酰胺； 2-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N-[(E)-5-(2H-四唑-5-基)-2-金刚烷基]丙酰胺； 2- (2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲基-N- [ (E) -5-(甲硫基)~2~金刚烷基]丙酰胺； 2- (4-氯苯氧基)-N- [ (E) -5- (1H-咪唑-2-基)-2-金刚烷基]-2-甲基丙酰胺； 2-(4-氯苯氧基)-N-[(E)-5-异SI唑-5-基-2-金刚烷基]_2_甲基丙酰胺； 2- (4-氯苯氧基)-2-甲基-N- {(E) -5- [ (2-吗啉-4-基乙氧基)甲基]_2_金刚烷基}丙酰胺； N- [ (E) -5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2- (2-氯苯氧基)-2-甲基丙酰胺； N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-(2-甲基苯氧基)丙酰胺； N-[(E)-5-(氨基磺酰基·)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-(4-甲基苯氧基)丙酰胺； N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基_2-[2-(三氟甲基)苯氧基]丙酰胺； N-[(E)-5-(氨基磺酰基)-2-金刚烷基]-2-甲基-2-[2-(三氟甲氧基)苯氧基]丙酰胺；和 E_4_{ [2-(2-氯苯氧基)-2_甲基-3-苯基丙酰基]氨基}金刚烧-1-羧酰胺。
全文摘要
本发明涉及为11-β-羟甾类脱氢酶1型酶抑制剂的化合物。此外，本发明涉及将11-β-羟甾类脱氢酶1型酶抑制剂用于治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合征以及由过度糖皮质激素作用介导的其它疾病和状况的用途。
文档编号C07C317/30GK103242192SQ20131004403
公开日2013年8月14日 申请日期2006年1月5日 优先权日2005年1月5日
发明者J.R.佩特尔, Q.帅, J.T.林克, J.J.罗德, J.丁格斯, B.K.索伦森, M.温, H.雍, V.S.叶 申请人:Abbvie 公司