用羟基碳酸镧治疗高磷酸盐血症的方法

专利名称：用羟基碳酸镧治疗高磷酸盐血症的方法
技术领域：
本申请涉及通过口服施用含有治疗有效量羟基碳酸镧(La(OH)CO3)的药物组合物对处于患慢性肾病(CKD)的危险中、患有第一至第五阶段CKD、患有高磷酸盐血症、易感于或者患有与CKD有关的软组织钙化或者易感于或者患有甲状旁腺功能亢进的个体的治疗。
背景技术：
慢性肾病(CKD)是遍及世界的公共健康问题。根据National Healthand Nutrition Examination Survey(NHANES)，在美国的CKD个体数目将从2004年的大约两千六百万增加至2020年的大约四千万。CKD的一种主要并发症是由于肾不能通过尿排泻从机体中除去磷酸盐而导致的血液磷酸盐水平升高。血液中磷酸盐水平过高使得CKD个体罹患高磷酸盐血症。在美国，具有高磷酸盐血症的CKD个体数目将从2005年的大约一百万增加至2020年的大约二百八十万。
高磷酸盐血症是使用透析装置的慢性肾功能不全患者和约70％终末期肾疾病(ESRD)患者的一种特定问题。该病症可导致严重的骨骼问题和主要器官的转移性钙化，并且与显著的发病率和死亡率相关。常规透析不能降低血液中的磷酸盐水平，从而使得磷酸盐水平如期升高。用膳食限制和磷酸盐结合剂的联合治疗磷酸盐水平升高。
目前，食品和药品管理局(FDA)已将使用磷酸盐结合剂的高磷酸盐血症的治疗局限于患有“终末期肾疾病”(ESRD)即第五阶段CKD的个体。这种CKD个体亚群仅代表总CKD个体群的1％。
ESRD个体的高磷酸盐血症可以用基于钙的磷酸盐结合剂——司维拉姆(sevelamer，即可以以例如RenagelTablets(盐酸司维拉姆)得自Genzyme，Cambridge，MA的荷正电聚合物)和基于铝的结合剂来控制。如果不超越其所推荐的钙日摄取量，接受基于钙的结合剂的个体常常不能获得所需的磷酸盐水平，并且因必须服用的药物量而负重。此外，如下所述，基于钙的结合剂可能会造成高钙血症并加重异位钙化。由于这种药物的效力不足，所以按处方使用司维拉姆的个体还需要承受难以控制的大药丸负担。基于铝的结合剂虽然高效且有效，但当长期使用时，与中枢神经系统和骨毒性相关。
慢性肾功能不全患者的另一个问题是继发性甲状旁腺功能亢进。避免并治疗继发性甲状旁腺功能亢进对于慢性肾功能不全患者也很重要。
某些形式的碳酸镧已被用来治疗肾衰患者的高磷酸盐血症(参见例如JP 1876384)。Shire Pharmaceuticals的US专利5,968,976公开了一种用于治疗ESRD个体的高磷酸盐血症的药物组合物，其包含具有式La2(CO3)3·xH2O的碳酸镧水合物，其中x具有3至6的值。还描述了制备该组合物的方法和用这种组合物治疗ESRD个体的高磷酸盐血症的方法。
咀嚼片形式的碳酸镧四水合物(可得自Shire Pharmaceuticals，Wayne，PA的Fosrenol)也已被FDA批准用于治疗ESRD个体的高磷酸盐血症。与其他有争议的磷酸盐结合剂不同，基于碳酸镧的结合剂是有效的，其具有可控的给药方案、不会造成高钙血症并且长期应用时无毒。
专利申请WO 02/085348和US 2002/155168(稀土化合物用于预防肾结石疾病的应用，Abrams等人)涉及一种通过施用稀土金属盐如镧盐以结合膳食草酸盐并防止其被吸收到胃肠道中来预防或治疗尿石病(肾结石病)的方法。
专利申请US2002/0051822涉及施用镧化合物来增强骨形成、抑制破骨细胞分化和/或激活破骨细胞分化从而控制、治疗或获得骨疾病的预防。
发明概述需要一种活性剂，其可用于治疗患有许多临床病症的患者如肾衰患者或骨病症患者的上述病症，其中，例如患者血清中磷酸盐的水平可以被维持在体内稳态水平，同时预防、降低或消除高磷酸盐血症的发生率。
本发明涉及治疗(1)处于患CKD危险中、(2)具有第一阶段至第五阶段CKD或(3)易感于或患有与CKD有关的软组织钙化的个体的方法，其包括口服施用含有治疗有效量羟基碳酸镧(La(OH)CO3)作为活性成分的药物组合物。
本发明还涉及控制或治疗患者的高磷酸盐血症的方法，其包括施用治疗有效量的羟基碳酸镧。
本发明还提供用于施用于胃肠道以治疗高磷酸盐血症形式的包含所述羟基碳酸镧并混有或联合有可药用稀释剂或载体的药物组合物。
本发明还可表述为治疗肾衰患者的高磷酸盐血症的方法，其包括将有效剂量的所述羟基碳酸镧施用于胃肠道中。
本发明涉及控制或治疗患者的高磷酸盐血症的方法，其包括施用治疗有效量的羟基碳酸镧制剂，所述制剂可获得所需低镧血浆水平。
本发明还可表述为治疗慢性肾功能不全患者的甲状旁腺功能亢进的方法，其包括施用治疗有效量的羟基碳酸镧。
附图简要说明

图1比较了羟基碳酸镧四水合物和碳酸镧的体外磷结合能力。
本发明的详细描述根据本发明，提供了治疗(1)处于CKD危险中、(2)患有第一阶段至第五阶段CKD、(3)易感于或者患有与CKD有关的软组织钙化或者(4)易感于或者患有甲状旁腺功能亢进的个体的方法，其包括口服施用含有治疗有效量的羟基碳酸镧(La(OH)CO3)作为活性成分的药物组合物。如下文所示，本发明可用于治疗表现出一种或多种功能性或结构性异常的个体，所述异常指示任意第一阶段至第五阶段CKD、与该类CKD有关的软组织钙化或甲状旁腺功能亢进的风险或者对所述疾病的易感性或提供所述疾病的诊断信息。当将羟基碳酸镧施用于该类个体时，如果没有阻止CKD、与CKD有关的软组织钙化和/或甲状旁腺功能亢进的进程，其也可以降低这些情况的进程。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗肾衰患者、包括但不限于接受透析的患者和/或终末期肾疾病(ESRD)患者的高磷酸盐血症的方法，其包括施用治疗有效量的羟基碳酸镧。
在另一个实施方案中，镧化合物的制剂包含羟基碳酸镧、稀释剂、掺合剂/流动剂和润滑剂。
在另一个实施方案中，镧化合物的制剂包含如下表所示的各种片剂剂量
在另一个实施方案中，本发明涉及通过施用羟基碳酸镧治疗甲状旁腺功能亢进或高钙血症患者(例如潜在的基于钙的高磷酸盐血症治疗，同上)。
在另一个实施方案中，施用羟基碳酸镧导致低的镧血浆水平，至少与施用碳酸镧四水合物所得水平一样低。镧需要在胃肠道中局部利用，在那里其可以有效结合磷酸盐，例如，血浆水平至少与如下浓度曲线所提供血浆水平一样低，在所述浓度曲线中，对于3g/天(例如一天三次，一次1g)的剂量，Cmax、Tmax和AUC分别优选低于1.5ng/ml、约12小时和低于50ng·hr/ml，如现有技术中碳酸镧四水合物所获得的水平。在一个更优选的实施方案中，在该剂量下，Cmax和AUC为低于1.1ng/ml和低于32ng·hr/ml，在一个最优选的实施方案中，在该剂量下，Cmax和AUC为低于0.5ng/ml和低于20ng·hr/ml。Tmax值基本不受剂量的影响并且Cmax和AUC值随着剂量而发生线性变化。
这里所用的术语“AUC”指的是用梯形法则计算的整个给药间隔、例如24-小时间隔内的血浆浓度-时间曲线下面积。
这里所用的术语“Cmax”是在给药间隔内达得的药物的最高血浆浓度。
这里所用的术语“Tmax”是在施用剂型后药物的血浆浓度达到给药间隔内的Cmax所消耗的时间。
“可药用的”，如在“可药用的载体”中的“可药用的”在这里指的是在生物学或其他方面均不是不可取的物质，即可以掺入施用于患者的药物组合物中同时不会造成任何不希望的生物学作用或者不会以有害方式与其被包含于其中的组合物的其他组分发生相互作用的物质。
这里所用的“载体”或“基质”指的是适于药物施用的常规可药用载体，包括现有技术中已知无毒并且不会以有害方式与药物组合物或药物递送系统中的其他组分发生相互作用的任何该类物质。
术语药物或药理学活性剂的“有效量”和“治疗有效量”是同义词并且指的是无毒但是足以提供所需作用的药物或活性剂的量。在本发明的联合治疗中，组合的一种组分的“有效量”是当与该组合的其他组分联用时可有效提供所需作用的该组分的量。该“有效”量将随着个体的不同而不同，其取决于个体的年龄和一般情况、特定的一种或多种活性剂等。因此，不是总能给出确切的“有效量”。但是，在任何独立情况中的适合“有效”量可以由本领域普通技术人员使用常规实验来确定。
这里所用的术语“治疗”指的是降低症状的严重程度和/或频率、消除症状和/或潜在原因、预防症状的发生和/或其潜在原因和改善或补救损害。因此，例如，“治疗”患者包括预防易感个体的特定病症或不利生理学事件以及治疗临床上表现出症状的个体。在本发明的上下文中，治疗特别是指施用有效量羟基碳酸镧治疗高磷酸盐血症或甲状旁腺功能亢进。例如，治疗处危或患有第一阶段至第五阶段CKD之一的个体可意指降低异常高的血清磷酸盐水平；预防软组织钙化；或降低异常升高的甲状旁腺激素(PTH)水平。
在定义羟基碳酸镧与一种或多种另外的药学活性剂的用途时的术语“联合治疗”包括按照提供药物组合的有益作用的方案以顺序方式施用各活性剂，并且还包括以基本同时的方式共同施用药学活性剂，例如以具有固定比例的活性成分的单一胶囊(即单位剂量)或者以多个各药学活性剂独立胶囊的形式施用。
这里所用的术语“羟基碳酸镧”表示能够结合磷酸盐的任何药理学可接受的羟基碳酸镧化合物。
术语处危或患有CKD、与CKD有关的软组织钙化或继发性甲状旁腺功能亢进的患者的“症状”可以是个体所经历的并且表明本文所述肾机能障碍的任何功能性或结构性异常。例如，一种或多种以下症状可能表明CKD的风险或者存在肌酸酐浓度高于约1.6mg/dL、血尿素氮(BUN)高于约20mg/dL、血磷酸盐水平高于约4.5mg/dL、尿中任何可探测量的血、尿蛋白浓度高于约100mg/dL、尿白蛋白浓度高于约100mg/dL、血中完整甲状旁腺激素(PTH)浓度高于约150pg/mL或者肾小球滤过率(GFR)低于约90mL/min/1.73m2。
美国国家肾脏基金会-肾病预后及生活质量倡议(在这里被称为“NKF-K/DOQI”或“K/DOQI”)已将慢性肾病(CKD)定义为(1)在3个月或更长的时间内具有由肾的结构性或功能性异常所定义的肾损害，伴有或不伴有肾小球滤过率(GFR)降低，或(2)在3个月或更长的时间内GFR低于60mL/min/1.73m2，伴有或不伴有肾损害。
肾损害标志的实例包括血浆肌酸酐浓度高于约1.6mg/dL和血尿素氮(BUN)浓度高于约20mg/dL。通常，在CKD个体中，这些标记物均升高。肾损害的另外的标志可包括血尿(即在尿中任何可探测量的血)、蛋白尿(即尿中的蛋白浓度高于约100mg/dL)、白蛋白尿(即尿中的白蛋白浓度高于约100mg/dL)、血中完整甲状旁腺激素(PTH)浓度高于约150pg/mL或血磷酸盐水平高于约4.5mg/dL。肾疾病的一种特定标志为GFR率高于正常(即GFR高于约90mL/min/1.73m2)，但是低于正常的GFR也表明患有CKD。
K/DOQI已公开了定义CKD五个不同阶段的方针(Am J Kidney Dis.2001，37(增刊1)S1-S238)。下表提供了CKD五个阶段的各阶段和各阶段GFR范围以及表征处危CKD个体的GFR率的描述。
慢性肾病(CKD)的五个阶段
CKD个体的高磷酸盐血症具有严重的继发效应。当个体患有高磷酸盐血症时，过量的血清磷酸盐沉淀出血清钙，造成广泛的异位骨骼外钙化。多余的钙沉积可发生于心血管组织中，导致心血管并发症的风险增加，常常导致死亡。此外，血清磷酸盐的增加还降低了肠的钙吸收。这两种机理同时起作用以降低血清钙水平。
血清钙水平降低可有助于增加甲状旁腺激素(PTH)的产生和形成继发性甲状旁腺功能亢进。此外，最近的研究表明高磷酸盐水平可直接刺激PTH产生并导致继发性甲状旁腺功能亢进。PTH分泌的连续刺激诱导甲状旁腺的增生并且可能导致有必要行甲状旁腺切除术。
据信，在易感于或患有第一至第五阶段CKD的任何阶段的个体中，涉及施用羟基碳酸镧的本发明方法不仅降低血浆磷酸盐水平，而且改善CKD的作用，包括高磷酸盐血症、ESRD、异位骨骼外钙化、血清低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进。但是，应当理解，本发明并不限于任何特定的生物化学或生理学机理。
本发明的一个实施方案是治疗具有慢性肾病(CKD)的一种或多种症状的个体的方法，其包括向所述个体施用含有作为活性成分的治疗有效量的羟基碳酸镧的药物组合物。如上所示，所治疗的个体可以是如上所定义的处危CKD或患有任意第一至第五阶段CKD的个体。可以治疗的处危CKD或者患有任意第一至第五阶段CKD的个体可具有一种或多种以下症状血磷酸盐水平高于约4.5mg/dL、血浆肌酸酐浓度高于约1.6mg/dL、BUN高于约20mg/dL、尿中任何可探测量的血、尿蛋白浓度高于约100mg/dL、尿白蛋白浓度高于约100mg/dL、血中完整甲状旁腺激素浓度高于约150pg/mL、异常GFR或其组合。
本发明的方法可用于阻止肾病变的进程，例如，通过治疗表现出一种或多种第一阶段CKD症状的个体以防止所述个体形成CKD，或者通过治疗患有第一阶段CKD的个体以防止所述疾病发展成第二阶段CKD等。
本发明人已令人惊讶地发现与碳酸镧四水合物相比，当以相同的镧元素水平给药时，羟基碳酸镧具有提高的体外磷酸盐结合率。在pH为1时，羟基碳酸镧在体外的磷酸盐结合效率高大约50％。甚至在相同的镧元素水平下，羟基碳酸镧具有更低的分子量，较碳酸镧四水合物低18.5％，即因为分子量差异，必须给予约1.2g碳酸镧四水合物以获得与1g羟基碳酸镧相同的元素镧水平。磷酸盐结合的改善和分子量更低这些方面均使得与碳酸镧四水合物相比，当使用羟基碳酸镧时，片剂大小可减少约20-50％。这是因为不仅由于较低的分子量和相对于活性镧元素的强结合效率而使得活性成分的重量降低，而且由于存在较少的活性成分因此可降低赋形剂的重量。片剂大小减少对于患者的顺从性而言具有极大的益处并且还使得可以制备甚至更高剂量的片剂。增加每片片剂中镧元素的剂量还使得可以降低所服用片剂的数量，其对于患者而言也是有益的。此外，羟基碳酸镧与碳酸镧四水合物相比较低的分子量还意味着可以制备更小的片剂以获得相同的剂量。更小的片剂具有片剂破碎可能性显著降低的益处。必要时，咀嚼片制备得较常规吞咽片更软，如果它们又大又重，这使得它们因在制造或运输过程中彼此撞击或者与硬表面撞击而易于破碎。片剂越小、越轻，其破碎的趋势就越低，这意味着片剂的外观质量得到改善。
羟基碳酸镧还不具有缔合水的水合作用，因此不需要受控的冗长干燥。碳酸镧四水合物由碳酸镧八水合物制得，必需以受控的方式干燥数小时以获得四水合物状态。羟基碳酸镧不需要水合状态，因此制备更加容易和迅速。
羟基碳酸镧可以通过本领域技术人员已知的方法合成，包括(1)在热液条件下由水合碳酸镧(III)合成，如Haschke，J.，Journal of Solid StateChemistry，12(1975)115-121所公开；(2)由用二氧化碳处理的LaBr(OH)2或者由碳酸镧水解合成，如Sun，J.；Kyotani，T.；Tomita，A.J.Solid StateChem.，65(1986)94所公开；(3)用脲或硫脲处理硝酸镧(III)，如Han等人，Inorganic Chemistry Communications，6(2003)117-1121所公开；(4)用脲或硫脲处理氯化镧(III)，如Han等人，Journal of Solid State Chemistry，177(2004)3709-3714所公开；(5)用三氟乙酸处理氯化镧(III)，如Wakita，H等人，Bulletin of the Chemical Society of Japan，52(1979)428-432所公开；或者(6)用碳酸钠处理氯化镧(III)，如Nagashima，K等人，Bulletin of theChemical Society of Japan，46(1973)152-156所公开。
为了评估羟基碳酸镧的毒性而进行了一项研究。给大鼠口服给予羟基碳酸镧(103或1030mg镧/kg/天)、碳酸镧四水合物(103或1030mg镧/kg/天)或基质，给药4周。
接受羟基碳酸盐和碳酸盐的各组的镧血浆暴露水平相似。这项研究表明镧的羟基碳酸盐具有与碳酸盐十分相似的毒性。
在另一个实施方案中，本发明涉及除去个体的草酸盐的方法，该方法包括向所述个体的胃肠道施用有效量的羟基碳酸镧。
在另一个实施方案中，本发明涉及抑制个体的肾结石形成的方法，该方法包括向所述个体的胃肠道施用有效量的羟基碳酸镧。
当用本发明的组合物从胃肠道中除去草酸盐时，这些组合物优选地被施用于上消化道，最方便通过口服施用。化合物在这些部位中的pH范围有效，所述范围从胃中的pH1至其下游区域pH8。本发明的组合物在高pH值下不会经历降解，因此不需要采取特殊的预防措施，如对于口服施用提供肠包衣。
特征为肾结石的病症被认为与从肠道不适当地吸收草酸盐有关；抑制该类吸收显然可用于控制这种病症。虽然不希望受到任何理论的束缚，但是在受到自胃肠道过量吸收草酸盐影响的病症中，申请人特别地包括肾结石。此外，自胃肠道不适当吸收草酸盐本身也是一种需要治疗的病症。该类不适当吸收的后遗症包括肾结石的症状，还包括其它器官中可能形成草酸盐的其它沉积，或者血流中草酸盐的水平本身可能是有害的。因此，表现出血液或血清中草酸盐水平高于正常水平的任何个体也是本发明方法的治疗候选人。测定膳食和血流或血清中草酸盐水平的方法在现有技术中是已知的。
羟基碳酸镧可以以与其它镧化合物基本相同的方式配制和使用。在有利的方面，给定单位剂量的口服片剂可能比包含水合水的镧化合物的片剂更小并且更轻，例如1.5-3.5倍，或者更低或更高的值。
镧是一种原子数为57的稀土元素。镧的性质使得其是有用磷酸盐结合剂的良好候选物。其具有高的磷结合亲合力。此外，其磷酸盐结合性独立于pH，基于其LD50，其具有低毒性，其适口、储量丰富并且对血清电解质浓度的影响有限(Hutchison，AJ等人(1998)Peril.Dial.Int.18(增刊2)S38)。
本发明的镧化合物可以以包含所述活性成分并混合或联合有可药用载体或赋形剂的药物组合物的形式施用。活性成分可以被配制成适于通过任何方便的途径施用的组合物的形式，优选口服施用。但是，应当理解，本发明包括使镧可局部利用的所有可药用的施周形式。
如果需要，口服施用的组合物可以含有一种或多种生理学可相容的载体和/或赋形剂并且可以是固体或液体。所述组合物可采取任何方便的形式，包括例如片剂、包衣片、胶囊、锭剂、混悬液、乳液、糖浆、酏剂和适于在使用前用水或其它适宜液体重构的干产品。组合物可有利地制备成剂量单位形式。如果需要，本发明的片剂和胶囊可含有常规成分，如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、葡萄糖结合剂、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂/稀释剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；润滑剂和/或助流剂，例如硬脂酸镁、精制滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅(例如无水胶态二氧化硅)；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂如月桂基硫酸钠。按照现有技术中众所周知的方法可以对片剂进行包衣。在一个优选的实施方案中，羟基碳酸镧以片剂口服施用。在另一个实施方案中，所述片剂是咀嚼片。用于制备制剂的赋形剂和方法在现有技术中是众所周知的，例如参见Lieberman等人，Pharmaceutical DosageForms，Marcel Dekker，Inc，纽约，e Ed.第1-3卷(1990)。
液体组合物可以含有常规添加剂，如悬浮剂，例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化可食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性基质，其可以包括可食用油，例如植物油如花生油、杏仁油、分级椰子油、中链甘油三酯、鱼肝油、油性酯类如聚山梨醇酯80、丙二醇或乙醇；和防腐剂，例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。液体组合物可以被方便地包封于例如明胶中从而得到剂量单位形式的产品。
可以有利地向本发明的组合物中掺入抗氧剂，例如抗坏血酸、丁基化羟基茴香醚或氢醌，以增强其储存期限。
应当理解，本发明组合物的剂量和施用持续时间将随着特定个体的需要而异。精确的剂量方案将由主治医师或兽医医师来确定，他们将特别考虑如体重、年龄和症状(如果有的话)等因素。如果需要，组合物可包括一种或多种另外的活性成分。
在给药方案过程中，每天可进行一次或多次施用，例如每天一次、两次、三次或四次。
本发明还提供了用于治疗高血钙症的施用形式的药物组合物，其包含羟基碳酸镧并混合或联合有可药用稀释剂或载体。
对于治疗剂而言，预期本领域从业者将使用临床医学中业已确定的方法根据各病例对剂量进行调整。尽管如此，以下有关羟基碳酸镧的一般性指导可能是有帮助的。
并非限制本发明的范围，对成人而言，羟基碳酸镧的通常剂量可为例如每天约715至约8586mg，其相当于约375至约4500mg元素镧。该剂量可以被分割并且与膳食服用，例如约125至约1500mg元素镧/餐(例如一天三次)。可以每周监测血清血浆水平，通常直至达到最佳血清磷酸盐水平。施用可以以不间断的方案进行；该方案可以是治疗慢性病症的长期方案，例如永久性方案。
羟基碳酸镧可以与用于治疗许多临床病症、包括但不限于心血管疾病的其它药物相继施用。羟基碳酸镧化合物可以每天一次连续施用若干天，继之以施用其它药物。也可以先施用其它药物，如地高辛、华法林或美托洛尔，继之以施用羟基碳酸镧。也可以用常规用于该活性剂的任何方案施用其它所施用的活性剂。如果在联合治疗中一起使用两种或多种活性剂，还必需考虑各活性剂的效力以及将其联合所获得的相互作用影响。这些因素的考虑恰好处于确定治疗有效剂量或预防有效剂量的普通技能临床医生的能力范围内。
由于实际剂量必须由主治医师根据各患者独特的临床因素仔细选择并调整，故这里所述的剂量方案仅仅是指导方针。最佳的日剂量将通过本领域已知的方法来确定并且将受诸如患者的年龄、疾病状态、与所施用特定活性剂有关的副作用以及其它临床相关因素等因素的影响。在一些情况中，患者在开始治疗时已经在服用药物。在患者未报告有不可接受的不利副作用的前提下，可以继续使用这些药物。
患有CKD症状的个体常常也缺乏维生素D，因为他(或她)的肾不能再将维生素D激素原代谢成维生素D的活性代谢物；并且据信在CKD个体内发现的磷酸盐水平的升高抑制了维生素D活性代谢物的产生。在本发明的另一个实施方案中，将羟基碳酸镧与维生素D或维生素D类似物的组合施用于患有CKD症状的个体以减轻维生素D缺乏。
可以如此在本发明中与羟基碳酸镧并行施用的维生素D源的实例包括1，25-二羟基-维生素D、维生素D的活性代谢物(骨化三醇，rocalcitrol)。适合的维生素D类似物的实例包括1-α-羟基维生素D2(doxercalciferol)(Hectorol，可得自Bone Care International，Middleton，WI)、paricalcitol(Zemplar，可得自Abbott Laboratories，Abbott Park，IL)。
用如上所述的途径可以配制和施用维生素D。维生素D可以与羟基碳酸镧合并在同一制剂中或者可以在与羟基碳酸镧不同的制剂中给予。如上对于羟基碳酸镧所述，维生素D的精确剂量方案将由主治医师或兽医来确定，他们将尤其考虑诸如体重、年龄和特定症状等因素。主治医师或兽医可以调节施用于个体的维生素D剂量以确定正确的治疗剂量。
在一个特定的实施方案中，向需要治疗的个体每天一次施用100 USP单位的维生素D和每天三次施用羟基碳酸镧。
如上所述，CKD个体常常患有低钙血症(即血钙浓度低于约8.5mg/dL)。在本发明另一个实施方案中，将羟基碳酸镧与钙源联合施用于患有CKD症状的个体。应注意到，一些高磷酸盐血症患者由于之前施用基于钙的治疗而可能患有高钙血症。因此，应该基于患者的血钙浓度慎重考虑钙源与羟基碳酸镧的施用。
可以与羟基碳酸镧共同施用的钙形式的实例包括碳酸钙(例如可得自Glaxo SmithKline，Uxbridge，UK的Tums)、醋酸钙(例如可得自NabiBiopharmaceuticals，Boca Raton，FL的PhosLo)和CaCl2。
钙剂量(以元素钙表示)可以为1至1.5克/天。钙化合物可以与羟基碳酸镧合并在同一制剂中或者可以在与羟基碳酸镧不同的制剂中给予。无论在同一制剂中存在还是不存在羟基碳酸镧，都可以用如上所述的途径配制和施用钙化合物。钙的精确剂量方案将由主治医师或兽医来确定，他们将尤其考虑诸如体重、年龄和特定症状等因素。主治医师或兽医可以调节施用于个体的钙剂量以确定正确的治疗剂量。
在一个特定的实施方案中，每天三次各给予1-2片含有钙和羟基碳酸镧的片剂。
根据在本发明常规测定时可获得的超常或者出乎意料的结果，可以对任何给药途径和方案进行修改。
无需进一步详述，相信本领域技术人员可以利用前面的描述最大程度地利用本发明。因此，以下实施例应视为仅仅是说明性的，并不是要以任何方式限制本发明的范围。
实施例1镧化合物的体外磷结合评估为了评估羟基碳酸镧作为磷酸盐结合剂的功效，使用下述方法测定羟基碳酸镧和碳酸镧四水合物的体外磷结合在37℃，将相当于1g元素镧的羟基碳酸镧或碳酸镧四水合物加入到500mL 0.1N HCl中，并用包含300mg磷的HCl调至pH1。搅拌该制备物并以固定间隔取样。过滤样品，并用用于无机磷测定的Sigma诊断试剂盒测量滤液的磷含量。滤液中的磷损失代表了镧所结合和沉淀出来然后被保留在滤器上的磷的量。
结果如图1所示，其显示羟基碳酸镧与碳酸镧四水合物相比的磷酸盐结合能力。
通过对前面实施例所用的本发明一般和特定描述的反应物和/或操作条件进行替换，可以类似成功地重复以上实施例。
由前述描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的必要技术特征，并且在不脱离本发明主旨和范围的情况下，可以对本发明进行许多变化和修饰以使其适用于各种应用和情况。
除非特别说明，否则这里所用的技术术语和科学术语都具有本发明所属技术领域普通技术人员通常所理解的含义。这里所提及的所有公开物、专利申请以及其它参考资料在这里都被全部引入作为参考。在发生矛盾的情况中，包括定义在内的本发明将占主导。此外，所述物质、方法以及实施例仅仅是为了说明而不是要进行限制。
权利要求
1.治疗(1)处于患慢性肾病(CKD)的危险中、(2)患有第一阶段至第五阶段CKD或(3)易感于或者患有与CKD有关的软组织钙化的个体的方法，其包括向所述个体口服施用包含治疗有效量羟基碳酸镧作为活性成分的药物组合物。
2.权利要求1的方法，其中所述个体患有高磷酸盐血症。
3.权利要求1的方法，其中将羟基碳酸镧以715至8586mg的日剂量施用于所述个体。
4.权利要求1的方法，其中所述个体患有肾衰、接受透析或者患有终末期肾疾病。
5.治疗甲状旁腺功能亢进的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的羟基碳酸镧。
6.权利要求5的方法，其中将羟基碳酸镧以715至8586mg的日剂量施用于所述个体。
7.权利要求5的方法，其中所述患者患有肾衰、接受透析或患有终末期肾疾病。
8.包含羟基碳酸镧和可药用载体的药物组合物。
9.权利要求8的药物组合物，其中羟基碳酸镧的含量为以重量计约20至约60％。
全文摘要
本公开涉及通过口服施用含有治疗有效量羟基碳酸镧的药物组合物对个体进行的治疗，所述个体处于患慢性肾病(CKD)的危险中、患有第一至第五阶段CKD、患有高磷酸盐血症、易感于或者患有与CKD有关的软组织钙化或易感于或者患有甲状旁腺功能亢进。
文档编号A61K33/24GK101018555SQ200580030985
公开日2007年8月15日 申请日期2005年7月27日 优先权日2004年7月27日
发明者J·C·费迪南多, D·吉尔摩 申请人:夏尔制药公司