专利名称：高磷血症预防和/或治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明是关于高磷血症的预防和/或治疗剂，更详细讲，是关于将药学上允许的阴离子交换树脂作有效成分的高磷血症的预防和/或治疗剂。
肾功能障碍患者被认为是向尿中排泄磷产生了障碍。肾功能不全的初期阶段，为了保持磷的稳定性，补偿肾脏的机构起作用，暂时通过增加PTH(付甲状腺激素)抑制磷的再吸收以增加磷的排泄。然而，由于肾病变恶化、肾功能降低，保持稳定性是不可能的。结果，因磷排泄减少产生的高磷血症必然引起PTH的显著增加。蓄积的磷，直接作用使血清钙降低。促进了PTH的产生。分泌，异所性钙化，由于维生素D的活性被抑制，而引起肾营养不良症。另外，作为间接作用，通过高价的PTH，而显示出中枢。末梢神经产生障碍、心肌产生障碍、高血脂症、糖代谢异常、搔痒症、皮肤缺血性溃疡、贫血、腱断裂、性功能异常、肌肉障碍、发育迟缓、心传导障碍、肺扩散障碍、动脉硬化、免疫不全、进而也作为尿毒症物质的另一侧面可知，对于直接、间接的肾不良并发症都有关系(肾和透析，37，2321 1994)。
由于肾不全，即使转向透析疗法，只要不维持磷的稳定性，上述病症、并发症就会持续。因此，高磷血症的治疗，对于肾不全透析、未透析患者是必不可少的。现在对高磷血症的治疗主要是利用1)饮食疗法，2)口服磷吸附剂。
就饮食疗法，使用低蛋白食物，但长期摄取是很困难的，由于不可避免要摄取一定程度的蛋白质，未必能取得降低血中磷的效果。
口服磷吸附剂，目前主要使用以下3种类型。1)铝制剂(氢氧化铝)该剂带来的问题是由于铝的吸收而引起铝脑症、铝骨症等付作用。2)钙制剂(碳酸钙、醋酸钙)该剂带来的问题是，吸附能力低于铝，服用量就多，而且由于钙吸收而呈现高钙血症。3)镁制剂(碳酸镁)该剂的问题是和钙制剂一样，呈现高镁血症。
现行的高磷血症的治疗，无论哪种方法都有弊端，长期使用是不可能的。为此，到目前为止，更好的高磷血症治疗剂还没有出现。
在特开昭56-150017号、欧洲公开专利第98884号、美国专利第4777042号、欧洲公开专利第157410号公报中，记载了某种阴离子交换树脂具有降低胆固醇的作用。另外，市售的有从ブリストル.ヌィャ-ズ社的由阴离子交换树脂的降胆敏制成的胆固醇降低剂(商品名クェストラン)，ァップョン社的由阴离子交换树脂降胆邓(コレスチポ-ル)氯酸盐制成的胆固醇降低剂(商品名コレスチド)。然而，这些阴离子交换树脂，具有吸附磷酸离子作用，进而具有降低血液中磷浓度的作用和降低尿中磷排泄的作用，关于与此有关的报导，就本发明者们所知，到目前为止还没有。
本发明者们为解决上述课题，经过大量地研究，结果发现，药学上允许的阴离子交换树脂具有吸附磷酸作用，降低血中磷浓度的作用和降低尿中磷排泄的作用，正如上述的那样，作为目前高磷血症的预防和/或治疗剂，所使用的铝、钙、镁制剂中所到的，由于吸收而带来的弊端，得以克服，并完成了本发明。
即，本发明提供了一种高磷血症的预防方法和/或治疗剂，其特征是由药学上允许的阴离子交换树脂所制成。
根据本发明的最佳形式，所提供的是阴离子交换树脂为从2-甲基咪唑-表氯醇共聚物、降胆敏和降胆宁中选出的上述预防和/或治疗剂、阴离子交换树脂是从2-甲基咪唑-表氯醇共聚物和降胆敏中选出的上述预防和/或治疗剂、阴离子交换树脂是2-甲基咪唑-表氯醇共聚物的上述预防和/或治疗剂、基于降低血液中磷浓度的作用的上述预防和/或治疗剂、基于降低向尿中排泄磷的作用的上述预防和/或治疗剂、伴有肾功能障碍的高磷血症的上述预防和/或治疗剂、可口服的上述预防和/或治疗剂、阴离子交换树脂具有降低胆固醇作用的以此为特征的上述预防和/或治疗剂、由药学上允许的阴离子交换树脂形成的，以此为特征的磷酸离子吸附剂、阴离子交换树脂是从2-甲基咪唑-表氯醇共聚物、降胆敏和降胆宁中选出的上述磷酸离子吸附剂、阴离子交换树脂是从2-甲基咪唑-表氯醇共聚物和降胆敏中选出的上述磷酸离子吸附剂、阴离子交换树脂是2-甲基咪唑-表氯醇共聚物的上述磷酸离子吸附剂。
图1是表示本发明实施例1中磷酸和离子交换树脂的结合常数。结合容量(兰米尔式)的图。
图2是表示本发明实施例2中磷酸和离子交换树脂的结合时间变化图。
图3是表示本发明实施例3中，在其它离子存在下，离子交换树脂和磷酸的结合图。
图4是表示本发明实施例4中，经药物处理前后的血液中磷酸浓度图。
图5是表示本发明实施例4中，经药物处理前后的尿中磷排泄量图。图中*和**表示和控制的明显差距(分别为P＜0.05，和P＜0.01)。
图6是表示本发明实施例5中，在对摘除5/6的肾的老鼠，药物处理前后尿中磷酸排泄量的图。
图7是表示本发明实施例5中，对摘除5/6肾的老鼠，药物处理前后，尿中蛋白排泄量图。
本发明的高磷血症预防和/或治疗剂的有效成分，对于药学上允许的阴离子交换树脂没有限定。例如有，在特开昭56-150017号、欧洲公开专利第98884号、美国专利第4777042号、欧洲公开专利第157410号公报中记载的，具有降低胆固醇作用的阴离子交换树脂，从シグマ社市售的降胆敏、降胆宁(加成了(氯甲基)环氧乙烷的N-(2-氨乙基)-N’-[2-[(2-氨基-乙基-氨基]乙基]-1，2-乙二胺聚合物)等。
在本发明中，欧洲公开专利第157410号公报中记载的2-甲基咪唑-表氯醇共聚物和降胆敏，作为最好的列举出。2-甲基咪唑-表氯醇共聚物(以下称「MCI-196」)，虽具有无规则掺杂的复杂的立体结构，但可以用下式(I)的基本结构表示，而且它的部分结构可用下式(ii)表示。
另外，降胆敏是含有加成了4级铵基的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物的强碱性阴离子交换树脂，它的基本结构以下式(III)表示。
本发明中所举的2-甲基咪唑-表氯醇共聚物特别理想。
作为本发明的高磷血症预防和/或治疗剂，上述化合物作为有效成分可使用它的本身，但最好是用广泛用作制剂的添加物，制造含上述有效成分的药物组合物。作为这种药物组合物，可举出有片剂、胶囊剂、细粒剂、丸剂锭剂、液剂等，这些经口服用(包括舌下服用)。
经口服用的药物组合物可利用混合、填充或制片等过去广泛使用的方法制造。采用反复配合操作，可以将有效成分分布在使用了大量填充剂的药物组合物中。例如，最好提供经口服用的片剂或胶囊剂，以单位给药，可以含有通常使用的制剂用载体、如结合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩坏剂、着色剂、香味剂和湿润剂等。片剂，在本行业中，根据公知的方法，使用涂层剂，作成涂层片。
作为最好的填充剂，可举出有纤维素、甘露醇、乳糖等，作为制剂用添加物，可以使用作崩坏剂的淀粉，聚乙烯吡咯烷酮、钠淀粉等淀粉衍生物等，和作为润滑剂的月桂基硫酸钠等。经口服用液剂形态的药物组合物，例如可提供水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂或炼金药剂等药物组合物，或使用前用水或适当介质再溶解的干燥药物组合物。
这种液剂中可以配合通常的添加剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪一类的沉淀防止剂；卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯，阿拉伯树胶一类的乳化剂；扁桃油、精馏椰子油、甘油脂等油状脂；丙二醇、乙二醇一类的(包括食用油)非水性介质，对羟基苯甲酸的甲酯、乙脂或丙脂、或山梨糖酸一类的保存剂，以及可根据需要配合常用的香味剂或着色剂等。
上述经口服的药物组合物，如片剂、胶囊剂、细粒剂等情况下，所含的有效成分通常为5-95(W)％、最好为25-90(W)％。
本发明的治疗剂可用于引起肾功能障碍的疾病的高磷血症预防和/或治疗。其中，对伴有肾功能障碍的高磷血症的预防和/或治疗特别有效。本发明的预防和/或治疗剂的服用量可根据患者的年龄、健康状况、体重、疾病的程度、同时进行治疗、处理的种类和频度、所望效果的性质来适当决定。一般讲，成人每天的服用量，以有效成分量计为1-60g、可以每日1次到数次服用。
本发明的高磷血症预防和/或治疗剂，可降低血液中的磷浓度和向尿中排泄的磷。因此，高磷血症，考虑它的病因，对于肾功能障碍、慢性肾不良、透析、低钙血症、PTH过剩分泌、维生素D活性化抑制、异所性钙化等，希望本发明的高磷血症预防和/或治疗剂具有预防和治疗效果。进而，通过由高磷血症引起的PTH增加、维生素降低，对于2次性付甲状腺功能亢进症、肾性骨异营养症，尿毒症、中枢、末梢神经障碍、贫血、心肌障碍、高脂血症、糖代谢异常、搔痒症、皮肤贫血性溃疡、贫血、腱断裂、性功能异常、肌肉障碍、发育迟缓、心传导障碍、肺扩散障碍、动脉硬化、免疫不良等，期望本发明的高磷血症预防和/或治疗剂具有预防和治疗效果。
以下用实施例具体说明本发明，但本发明并不限于这些。MCI-196是根据欧洲公开专利第157410号公报的制造例8中记载的方法制造的。胆甾酪胺树脂是由シグマ社购买的。实施例1，2和3根据Helen M Burt等人，在Journal of Pharmaceutical Science，Vol.76，No.5(1987)、Chem Pharm Bull.，Vol.37，No.7，1936-1938(1989)中记载的方法进行，实施例4是根据American JournalofKidney Diseases，Vol.25，No.6，910-917(1995)和Miner Electrolyte Metab.，Vol.17，160-165(1991)中记载的方法进行。
实施例1磷酸和离子交换树脂的结合常数、结合容量的测定。
在2，3，4mM的NaH2PO4水溶液中，以1mg/ml加入MCI-196，胆甾酪胺树脂，用氢氧化钠将PH调为7.2，在37℃下搅拌1小时。用过滤器去除树脂，用无机磷测定试剂(Pis ET或试钍灵)测定与树脂没有结合的磷酸。
测定的磷酸浓度利用良缪尔式求出结果，示于图1。Ceq/(x/m)＝Ceq/K2+1/K1K2(Ceq与树脂不结合的磷酸浓度、X与树脂结合的磷酸量、m树脂量、1/K2倾度、1/K1K1切片)图中●表示MCI-196的结果，○表示胆甾酪胺树脂的结果。由直线的倾斜度和切片求出结合常数(K1)和结合容量(K2)，结果示于表1。
表1结合常数(1/mmole)结合容量(mmole/g)MCI-196 12.3 2.52胆甾酪胺树脂l0.1 1.78
从表1可知，MCI-196、胆甾酪胺树脂显示出很高的结合常数，结合容量。MCI-196显示出比胆甾酪胺树脂更高的结合常数和结合容量。
实施例2磷酸和离子交换树脂的结合时间测定在7mM NaH2PO4水溶液中，以1mg/ml的量添加MCI-196、胆甾酪胺树脂，保温37℃。添加后5、10、20、150分钟后进行离心沉淀树脂、和实施例1一样，测定上清树脂中没有结合的磷酸。结果示于图2。图中●表示MCI-196的结果，○表示胆甾酪胺树脂的结果。磷酸和MCI-196、胆甾酪胺树脂的结合，在很快的时间内达到平衡。特别是达到平衡的时间，MCI-196比胆甾酪胺树脂更快。
实施例3在其它离子存在的溶液中，磷酸和离子交换树脂的结合试验。
考虑肠液中的离子组成，在溶解有80mM NaCl、30mMNa2CO3、5mM牛磺胆酸、10mM油酸、10mM NaH2PO4的水溶液中，以1、3、10、30、100mg/ml添加MCI-196、胆甾酪胺树脂，在37℃下搅拌1小时后，用过滤器去除树脂，利用上述方法测定上清磷酸浓度。结果示于图3。图中。●表示MCI-196的结果，○表示胆甾酪胺树脂的结果。随着树脂浓度的增加，和丙树脂结合的磷酸量也上升。MCI-196显示出比胆甾酪胺树脂更高的磷酸结合值。
实施例4离子交换树对正常老鼠血液中和尿中磷浓度的影响。
给6周岁Wistar系雄性老鼠，服用混合了MCI-196或胆甾酪胺树脂的食物。老鼠用粉体饲料使用才リェタル酵母社制的MF。MCI-196的服用量为在15g的食饵中含有0.125、0.5g。在服用前、14天后由尾巴的静脉采血，用无机磷测定药(Pi SET或试钍灵)测定血液中的磷浓度。对高用量组，在14天后尾部静脉采血后，在绝食下22小时内采尿，用无机磷测定试剂(Pi SET 或试钍灵)测定尿中磷的浓度。供试验用各组老鼠，每组9只。结果示于图4和图5。服用两种树脂群的用量，认为血液中磷有降低，尿中磷排泄有降低。特别是观察到MCI-196向尿中的磷排泄有明显的降低，可认为比胆甾酪胺更强的降低作用。
实施例5离子交换树脂对摘除5/6肾的老鼠尿中磷浓度和肾功能的影响将9周龄Wister系雄性老鼠的左肾切除2/3，1周后全部摘除右肾，制作成摘除5/6肾的老鼠。1周后，开始服用混有MCI-196的食饵。对于对照组的老鼠，服用正常饲料。老鼠用粉体饲料可以使用才リェンタル醋母社制的MF。MCI-196的服用量为15g食饵中含0.3g(2％)。在摘除5/6肾的老鼠，制作前和制作12周后，24小时内进行采尿，用无机磷测定试剂(Pi SET，或试钍员)测定尿中磷浓度，用蛋白质测定试剂测定尿中蛋白浓度(蛋白质试金物、生物·老鼠)，供试验的各组老鼠，每组9只。结果示于图6和图7。
制作摘除5/6肾的老鼠12周后，不认为血液中磷浓度有上升，认为正常食物组的尿中磷排泄量有上升，而服用MCI-196组的尿中磷排泄量没变化。正常食物组的尿中蛋白排泄量明显增加，显示出肾功能恶化，但服用MCI-196组的尿中蛋白排泄量的增加明显受到抑制，认为有改善肾功能的效果。
由于本发明的医药可降低血液中的磷浓度和向尿中的磷排泄，所以在高磷血症的预防和/或治疗中非常有用。
权利要求
1.一种高磷血症预防和/或治疗剂，其特征是由药学上允许的阴离子交换树脂形成。
2.根据权利要求1中记载的高磷血症预防和/或治疗剂，其特征是阴离子交换树脂由2-甲基咪唑-表氯醇共聚物、降胆敏或降胆宁中选出。
3.根据权利要求1中记载的高磷血症预防和/或治疗剂，其特征是阴离子交换树脂由2-甲基咪唑-表氯醇共聚物和降胆敏(胆甾酪胺树脂)中选出。
4.根据权利要求1中记载的高磷血症预防和/或治疗剂，其特征是阴离子交换树脂是2-甲基咪唑-表氯醇共聚物。
5.根据权利要求1-4任一项中记载的高磷血症预防和/或治疗剂，其特征是基于降低血中磷浓度的作用。
6.根据权利要求1-5任一项中记载的高磷血症预防和/或治疗剂，其特征是基于降低向尿中排泄磷的作用。
7.根据权利要求1-6任一项中记载的高磷血症预防和/或治疗剂，其特征是伴随肾功能障碍的高磷血症。
8.根据权利要求1-7任一项中记载的高磷血症预防和/或治疗剂，其特征是可以经口服用。
9.根据权利要求1-8任一项中记载的高磷血症预防和/或治疗剂，其特征是阴离子交换树脂具有降低胆固醇的作用。
10.一种磷酸离子吸附剂，其特征是由药学上允许的阴离子交换树脂形成。
11.根据权利要求10记载的磷酸离子吸附剂，其特征是阴离子交换树脂从2-甲基咪唑-表氯醇共聚物、降胆敏和降胆宁中选出。
12.根据权利要求10记载的磷酸离子吸附剂，其特征是阴离子交换树脂从2-甲基咪唑-表氯醇共聚物和降胆敏中选出。
13.根据权利要求10记载的磷酸离子吸附剂，其特征是阴离子交换树脂是2-甲基咪唑-表氯醇共聚物。
全文摘要
由药学上允许的阴离子交换树脂形成的高磷血症预防和/或治疗剂。例如,阴离子交换树脂从2-甲基咪唑-表氯醇共聚物、降胆敏和降胆宁中选取,由于具有降低血液中磷浓度和降低向尿中排泄磷的作用,显示出对肾功能障碍等疾病预防和治疗的效果。
文档编号A61K31/787GK1169285SQ9711025
公开日1998年1月7日 申请日期1997年3月5日 优先权日1996年3月5日
发明者三津家政之, 岛田浩志, 川井瑞惠 申请人:三菱化学株式会社