用于治疗高磷酸盐血症的含镁聚合物的制作方法

专利名称：用于治疗高磷酸盐血症的含镁聚合物的制作方法
相关申请
0001本申请要求在2005年11月8日提交的美国临时申请第60/734,593号的权益。
0002上述申请的全部教导通过参考引入本文。
背景技术：
0003患有肾功能不全、甲状旁腺功能减退或一些其它医学症状的人通常患有高磷酸盐血症或血清磷水平升高。高磷酸盐血症，尤其是如果长期存在，会导致严重的钙、磷代谢异常，其通常表现为甲状旁腺功能亢进、骨病以及关节、肺、眼及脉管系统的钙化。对于表现出肾功能不全的患者，正常范围内的血清磷水平升高已经与肾衰竭的发展和心血管疾病出现的增加的风险联系起来。
0004口服一些磷酸盐结合剂如镁化合物来治疗升高的磷酸盐水平已经被讨论。然而，镁化合物可能引起高镁血症和渗透性腹泻。
0005聚合物材料，例如脂族胺聚合物，同样已经被用于高磷酸盐血症的治疗中。这些聚合物对降低血清磷酸盐水平提供有效的治疗。


发明内容
0006在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含脂族胺聚合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的含镁离子的镁化合物，其中镁离子占该药物组合物无水重量的5～35％。
0007在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含脂族胺聚合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的含有镁离子的镁化合物。所述镁离子与脂族胺聚合物中胺氮原子的摩尔比为0.4-3.0。
0008在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含交联的脂族胺聚合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的含镁离子的镁化合物。镁化合物被夹带于交联的脂族胺聚合物内。
0009在又一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含脂族胺聚合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的含镁离子的镁化合物。镁化合物选自含氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、甲酸镁和它们的组合。
0010本发明还提供治疗患有高磷酸盐血症的对象的方法。该方法包括向患者施用本文所公开的有效量的药物组合物的步骤。
附图简述 0011

图1是显示用0.5％盐酸司维拉姆饮食处理的Sprague Dawley(SD)大鼠的尿液镁排泄的图。
0012图2是显示用本发明包含的交联聚烯丙胺的药物组合物处理的Sprague Dawley(SD)大鼠的尿液镁排泄的图，所述药物组合物包括0.25～0.5％低磷酸盐饮食中的镁化合物(PAA/Mg)。
0013图3是表示用本发明包含的交联聚烯丙胺的药物组合物处理的Sprague Dawley(SD)大鼠的尿液镁排泄的图，所述药物组合物包括2.6％高磷酸盐饮食中的镁化合物(PAA/Mg)。
发明详述 0014如本文所用，“药学上可接受的镁化合物”是指包含镁阳离子的化合物，其在被施用的剂量下不会引起不可接受的副作用。所述药学上可接受的镁化合物可以是水溶性的或水不溶性的。
0015需要理解的是，“药学上可接受的镁化合物”可以包括该药学上可接受的镁化合物的不同的多晶型物。术语“多晶型物”指化合物的固态晶形，其可以展现不同的物理、化学或者光谱性质。
0016“药学可接受的镁化合物”也可以包括该药学上可接受的镁化合物的各种溶剂化物，其包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，例如，水或有机溶剂。
0017优选的药学上可接受的镁化合物含有高重量百分比的镁，并/或具有高密度。这些镁化合物可以将日剂量体积减少到最小。适合本发明的镁化合物的例子包括氧化镁、氢氧化镁、卤化镁(例如氟化镁、氯化镁、溴化镁和碘化镁)、醇镁(例如乙醇镁和异丙醇镁)、碳酸镁、碳酸氢镁、甲酸镁、乙酸镁、三硅酸镁、有机酸如反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸和苯乙烯磺酸的镁盐，和它们的组合。当提及任意的这些镁化合物时，需要理解的是，混合物、多晶型物及其溶剂化物(solvate)被包括在内。
0018在本发明中优选的药学上可接受的镁化合物的例子包括氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁和甲酸镁，以及它们的组合。其它优选的镁化合物的例子包括碳酸氢镁、乙醇镁和三硅酸镁。在本发明中进一步优选的是氧化镁、氢氧化镁或氧化镁与氢氧化镁的混合物。
0019在一些实施方案中，本发明药学上可接受的镁化合物不是硬脂酸镁或硅酸镁。
0020典型地，按药物组合物的无水重量计，药学上可接受的镁化合物的镁离子占5～35％，例如10～30％、10～25％、13～25％、15～22％和16～20％。
0021可选地，按镁化合物和脂族胺聚合物的游离碱的组合重量的无水重量计，药学可接受的镁化合物的镁离子占5～35％，例如10～30％、10～25％、13～25％、15～22％和16～20％。在本文中，术语“脂族胺聚合物的游离碱”意指不包括任何抗衡离子的脂族胺聚合物。当药物组合物中镁化合物的量以此种方式表示时，需要理解的是，药物组合物中的脂族胺聚合物可以是未质子化的、部分质子化的或完全质子化的。然而，假如脂族胺聚合物为相应的游离碱脂族胺聚合物，并且该脂族胺聚合物中所有的氮原子是游离的且不与任何抗衡离子结合，则计算脂族胺聚合物的重量。
0022可选地，在本发明的药物组合物中，药学上可接受的镁化合物以一数量存在，使得药学上可接受的镁化合物的镁离子与脂族胺聚合物的总胺氮原子(质子化的和未质子化的)的摩尔比为0.4～3.0，例如0.4～2.5、0.8～2.0、0.8～1.5和0.8～1.3。所述摩尔比优选为1。该比例是药学上可接受的镁化合物的镁离子的摩尔量与脂族胺聚合物中氮原子的摩尔量之商。如果存在，脂族胺聚合物的摩尔量中包括来自抗衡离子或交联剂的氮。
0023可选地，在本发明的药物组合物中，药学上可接受的镁化合物以一数量存在，使得药学上可接受的镁化合物的镁离子与脂族胺聚合物的总氮原子的重量比为0.7～2.5，例如0.7～2.0、1.0～2.0和1.2～1.8。所述重量比优选1.57。该重量比是镁离子的克数与脂族胺聚合物(但并非全部组合物)的氮原子克数之商。因此，如果存在，脂族胺聚合物的氮原子的克数中包括来自抗衡离子或交联剂的氮。
0024可选地，药学上可接受的镁化合物以一数量存在于本发明的药物组合物中，使得药学上可接受的镁化合物的镁离子与脂族胺聚合物的游离碱的重量比为0.2～1.2，例如0.2～1.0、0.3～1.0、0.3～0.8和0.3～0.5。所述重量比优选0.42。术语“脂族胺聚合物的游离碱”如上所述。因此，该比例是镁离子的克数与不包括来自脂族胺聚合物中任何抗衡离子的任何重量的脂族胺聚合物的克数的商。
0025脂族胺聚合物以包括至少一个脂族胺基团的重复单元为特征。脂族胺基团可以是胺聚合物主链(例如，聚烯亚胺如聚乙烯亚胺)的一部分或聚合物主链(例如，聚烯丙胺)的侧基，或包含聚合物主链的侧链基团的一部分(例如，参见下面的结构式(7)和(8))。可选地，两种类型的胺基团均能存在于同一重复单元和/或聚合物中。词语“胺”，如本文所用，包括伯胺、仲胺和叔胺，以及铵基团例如三烷基铵。
0026脂族胺聚合物可以通过聚合脂族胺单体获得。脂族胺是具有胺基取代基和任意一个或更多其他取代基的饱和或不饱和的、直链的、支链的或者环状的非芳香烃。脂族胺单体是包含例如烯烃的可聚合基团的脂族胺。合适的脂族胺聚合物在美国专利第5,487,888、5,496,545、5,607,669、5,618,530、5,624,963、5,667,775、5,679,717、5,703,188、5,702,696、5,693,675、5,900,475、5,925,379、6,083,497、6,177,478、6,083,495、6,203,785、6,423,754、6,509,013、6,605,270、6,726,905、6,733,780和6,858,203号以及美国公开申请第2002/0159968 A1和2003/0086898 A1号中均有描述，其内容通过参考以其全部引入本文。
0027脂族胺聚合物可以是一个或多个含脂族胺单体的均聚物或共聚物，或者一个或多个含脂族胺单体与一个或多个不含胺单体的共聚物，所述不含胺单体优选为惰性的和无毒的。适合的不含胺单体的例子包括乙烯醇、丙烯酸、丙烯酰胺和乙烯基甲酰胺。可选地，脂族胺聚合物可以是两个或更多不同脂族胺单体的共聚物。
0028脂族胺聚合物的例子包括具有一个或多个选自式(1)-(8)的重复单元的聚合物

或者其盐或共聚物，其中y是0或一或以上的整数(例如，在大约1至约10之间，优选为1-4之间，更优选为1)，R、R1、R2和R3各自独立地是H、取代或未取代的烷基(例如，具有1与25个或1与5个之间的碳原子，1和25以及1和5包括在内)或芳基(例如，苯基)基团，以及每个X-是可交换的带负电的抗衡离子。
0029优选地，R、R1、R2或R3中的至少一个为氢原子，更优选地，这些基团中的每一个均为氢。
0030由R、R1、R2和R3表示的烷基或芳基基团，可以具有一个或更多的取代基。合适的取代基包括阳离子基团，例如季铵基团，或胺基团，例如伯、仲或叔烷基或芳基胺。其它的合适的取代基的例子包括羟基、烷氧基、甲酰胺、磺酰胺、卤素、烷基、芳基、肼、胍、尿、聚(烯化亚胺)如聚(乙烯亚胺)、和羧酸脂。
0031脂族胺聚合物优选为均聚物，例如均聚烯丙胺、均聚乙烯胺、均聚二烯丙基胺或聚乙烯胺，但是其也可以是共聚物。
0032在一个实施方案中，脂族胺聚合物是以结构式(9)的一个或多个重复单元为特征的均聚物或共聚物
或其药学上可接受的盐，其中x是0或1至4之间的整数，优选为1。由结构式(9)表示的聚合物通过交联剂有利地交联。
0033用于本发明的优选脂族胺聚合物为聚烯丙胺，其为具有来自聚合的烯丙胺单体的重复单元的聚合物。烯丙基单体的胺基团可以是未取代或可以是用，例如一个或两个C1-C10直链或支链烷基取代的。这些烷基任选地用一个或多个羟基、胺、卤、苯基、酰胺或腈基团取代。优选地，本发明的脂族胺聚合物为含有由结构式(10)表示的重复单元的聚烯丙胺聚合物
0034可以用作本发明的脂族胺聚合物的聚烯丙胺可以包括共聚物，该共聚物包含来自两个或多个不同的聚合烯丙基单体的重复单元，或者含有来自一个或多个聚合的烯丙基单体的重复单元和来自一个或多个聚合的非烯丙基单体的重复单元。合适的非丙烯基单体的例子包括丙烯酰胺单体、丙烯酸酯单体、顺丁烯二酸、顺丁烯二酰亚胺单体、丙烯酸乙烯酯单体和烷基取代的烯烃。可选地，其它烯烃脂族胺单体可以与烷基胺单体聚合。然而，用于本发明中的聚烯丙胺聚合物优选包含仅来自聚合的烯丙胺单体的重复单元。更优选地，用于本发明中的聚烯丙胺聚合物为均聚物。甚至更优选地，用于本发明中的聚烯丙胺聚合物为由结构式(10)表示的重复单元的均聚物。用于本公开发明中的聚烯丙胺聚合物优选为交联聚合物，更优选为交联均聚物。
0035在其他实施方案中，脂族胺聚合物可以是聚丁烯胺、多熔素或精氨酸的均聚物或共聚物。
0036优选地，通过例如用交联剂交联，使脂族胺聚合物是水不溶性的。合适的交联剂包括那些带有与脂族胺单体的氨基反应的官能团的交联剂。可选地，交联剂可以包含两个或更多乙烯基基团，其与脂族胺单进行自由基聚合。在一些情况中，脂族胺聚合物在聚合后进行交联。
0037脂族胺单体典型地与双官能的交联剂交联。合适的交联剂的例子包括二丙烯酸酯和二甲基丙烯酸酯(例如，二丙烯酸乙二醇酯、丙二醇二丙烯酸酯、丁二醇二丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、丙二醇二甲基丙烯酸酯、丁二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯和聚乙二醇二丙烯酸酯)、亚甲基双丙烯酰胺、亚甲基双甲基丙烯酰胺、亚乙基双丙烯酰胺、乙基双甲基丙烯酰胺、乙叉双丙烯酰胺、二乙烯基苯、双酚A、双酚A的二环氧甘油醚、苯均四酸二酐、甲苯二异氰酸酯、乙二胺和琥珀酸二甲酯、二甲基丙烯酸酯和双酚A二丙烯酸酯。优选的双官能交联剂的例子包括表氯醇、1，4-丁二醇二环氧甘油醚、1，2-乙二醇二环氧甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀酰氯、琥珀酸二甲酯、甲苯二异氰酸酯、烯丙酰氯和苯均四酸二酐。因为其高度可用性和低成本，表氯醇是最优选的交联剂。表氯醇由于其低分子量和亲水性也是有利的，这增加了多胺的水溶胀性和凝胶性。表氯醇形成2-羟丙基交联基团。
0038在已聚合的物质上诱导交联的其它的方法包括但不限于，暴露于电离辐射、紫外线辐照、电子束、自由基和高温分解。
0039交联的程度使得脂族胺聚合物是不溶性的并且基本抵抗吸收和降解，因此限制了脂族胺聚合物对胃肠道的作用，并降低了在患者体内潜在的副作用。典型地，基于脂族胺单体加交联剂的总重量，交联剂以按重量计0.5-35％(例如0.5-25％、2.5-20％或1-10％)的存在。
0040典型地，大约3％至约30％之间的烯丙型氮原子，优选6％至约21％之间的烯丙型氮原子与交联基团结合。
0041脂族胺聚合物也可以被进一步衍生得到；例子包括烷基化胺聚合物，例如，如在美国专利第5,679,717、5,607,669和5,618,530号所描述的，所述专利的教导通过参考以其全部引入本文。优选的烷基化剂包括疏水基团(例如脂族疏水基团)和/或季铵-或胺-取代的烷基。
0042非交联和交联的聚烯丙胺和聚乙烯胺在本领域上是熟知的，并且是商业可得的。聚烯丙胺和聚乙烯胺及其交联衍生物的制造方法在上述的美国专利中有描述。Harada等的专利(美国专利第4,605,701和4,528,347号)——其通过参考以其全部引入本文，也描述了制造聚烯丙胺和交联聚烯丙胺的方法。Stutts等的专利(美国专利第6,180,754号)描述了制造交联聚烯丙胺的另外的方法。
0043脂族胺聚合物的分子量并非被认为是关键的，条件是该分子量足够大，以便脂族胺聚合物基本不被胃肠道吸收。典型地，脂族胺聚合物的分子量为至少1000。例如，分子量可以是大约1000至大约5百万、大约1000至大约3百万、大约1000至大约2百万或大约1000至大约1百万。
0044用于本发明的脂族胺聚合物可以任选地被质子化，在一个实施方案中，用于本发明的脂族胺聚合物包括其中40％以下的胺基团被质子化的聚合物，例如30％以下、20％以下或10％以下。在另一个实施方案中，35％至45％的胺是质子化了的(例如大约40％)。适当质子化的脂族胺聚合物的例子是盐酸司维拉姆。
0045如上文所述，脂族胺聚合物可以以药学上可接受的盐的形式施用。术语“药学上可接受的盐”是指要施用的脂族胺聚合物的盐，其由药学上可接受的无毒酸制备，所述无毒酸包括无机酸、有机酸、溶剂合物、水合物或它们的包合物。因此，脂族胺聚合物的重复单元中的氮基团被质子化，以便产生与带负电的抗衡离子相关的带正电的氮原子。
0046合适的抗衡离子的例子包括有机离子、无机离子、或它们的组合。例如，合适的抗衡离子包括卤化物(例如，F-、Cl-、Br-和I-)、CH3OSO3-、HSO4-、SO42-、HCO3-、CO32-、醋酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、丙酸盐、草酸盐、丁酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、二氢柠檬酸盐、酒石酸盐、牛黄胆酸盐、甘胆酸盐、胆酸盐、氢柠檬酸盐、顺丁烯二酸盐、苯甲酸盐、叶酸盐、氨基酸衍生物、核苷酸、脂类或磷脂。优选的阴离子是Cl-、HCO3-、CO32-和它们的组合(例如，混合的碳酸盐和碳酸氢盐、混合的碳酸盐和氯化盐、或者混合的碳酸氢盐和氯化盐)。所述抗衡离子可以彼此相同或不同。例如，聚合物可以包含两种或多种不同类型的抗衡离子。
0047在一个优选的实施方案中，用于本发明的脂族胺聚合物是表氯醇交联的聚烯丙胺，例如司维拉姆和colesevelam(例如，参见美国专利第6,423,754、5,607,669和5,679,717号，它们的内容通过参考引入本文)。在一个优选的实施方案中，聚烯丙胺聚合物与表氯醇交联，且大约9％至大约30％(优选大约15％至大约21％)之间的烯丙型氮原子与交联基团结合，且阴离子是氯化盐、碳酸盐或碳酸氢盐或它们的混合盐。
0048特别优选的脂族胺聚合物是与大约9.0-9.8％w/w、优选为9.3-9.5％的表氯醇交联的盐酸聚烯丙胺，并且其为被称为盐酸司维拉姆的药物的活性化学组分，该药物以商品名

售卖。结构表示如下
其中 a与b之和(伯胺基团的数目)是9； c(交联基团的数目)是1； n(质子化胺的分数)是0.4；和 m是一大数(表明延伸的聚合物网络) 0049另外一个特别优选的脂族胺聚合物是利用表氯醇交联并利用1-溴癸烷及(6-溴己基)-三甲基溴化铵烷基化的盐酸聚烯丙胺，其被称为colesevelam HCl，在美国以

上市。
0050在又一特别优选的实施方案中，脂族胺聚合物是司维拉姆的碳酸盐；司维拉姆的碳酸氢盐；司维拉姆的混合的碳酸酸盐和碳酸氢盐；或者司维拉姆的混合的碳酸盐和氯化盐。
0051在其它实施方案中，单价阴离子源与脂族胺聚合物的碳酸盐混合。脂族胺聚合物的碳酸盐和单价阴离子源的各种实例公开在2004年11月1日提出的、名称为“用于制成片剂的脂族胺聚合物盐(Aliphatic Amine Polymer Salts ForTableting)”的美国临时申请第60/624,001号，和2004年11月17日提出的、名称为“用于制成片剂的脂族胺聚合物盐(Aliphatic Amine Polymer Salts For Tableting)”的美国临时申请第60/628,752号中，它们的全部内容通过参考引入本文。在一个优选的实施方案中，单价阴离子源并非镁化合物。
0052按脂族胺聚合物碳酸盐和单价阴离子源的组合重量的重量计，单价阴离子占至少0.01％，优选0.05％，更优选在0.01％至2％、0.05％至1％、0.08％至0.5％或0.1％to 0.3％的范围内。
0053合适的单价阴离子的例子包括有机离子、无机离子或它们的组合，例如卤化物(Cl-、I-、F-和Br-)、CH3OSO3-、HSO4-、醋酸盐、乳酸盐、丁酸盐、丙酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、硝酸盐、磺酸盐、草酸盐、琥珀酸盐或palmoate。优选的单价阴离子是卤化物，更优选为氯化物。
0054同样，单价阴离子源可以是单价阴离子的药学上可接受的酸、铵或金属盐。优选地，金属盐并非镁盐。单价阴离子源的优选例子包括氯化钠和盐酸。在一个优选的实施方案中，该发明的制剂包含司维拉姆的碳酸盐和氯化钠。在另一个优选的实施方案中，该发明的制剂包含司维拉姆的碳酸盐和盐酸。
0055在另一个实施方案中，当脂族胺聚合物的碳酸盐被包括在本发明所述的药物组合物中时，单价阴离子源可以是脂族胺聚合物的单价阴离子盐，该脂族胺聚合物包含上述结构式(1)-(10)表示的重复单元。在该实施方案中，脂族胺聚合物的单价阴离子盐和脂族胺聚合物的碳酸盐可以物理混合在一起。可选地，单个脂族胺聚合物可以含有碳酸盐和单价阴离子两者，以形成该单个脂族胺聚合物的混合的碳酸盐和单价阴离子盐。当脂族胺聚合物的单价阴离子盐和脂族胺聚合物的碳酸盐物理混合在一起时，所述脂族胺聚合物的单价阴离子盐可以是与所述脂族胺聚合物碳酸盐相同或不同的脂族胺聚合物。
0056如本文所用，术语“夹带在交联的脂族胺聚合物内的药学上可接受的镁化合物”意指交联的脂族胺聚合物将药学上可接受的镁化合物捕获在例如通过交联产生的袋(或多个袋)内。在药学上可接受的镁化合物存在下，夹带有药学上可接受的镁化合物的交联脂族胺聚合物可以通过交联如上所述的脂族胺聚合物来制备。例如，聚烯丙胺可以通过多官能交联剂(一种或多种)例如表氯醇，在氧化镁存在下交联，以形成夹带有氧化镁的交联聚烯丙胺。脂族胺聚合物、交联剂和药学上可接受的镁化合物的合适的例子及优选的值如上所述。典型地，当使用夹带药学上可接受的镁化合物的交联脂族胺聚合物时，基于脂族胺单体加交联剂的总重量，交联剂存在的量为按重量计0.5-35％(如0.5-30％、2.5-30％、5-25％、5-20％或5-15％)。
0057本发明的药物组合物任选地包括一种或多种药学上可接受的载体和/或其稀释剂，例如乳糖、淀粉、纤维素和葡萄糖。也可以包括其它的赋形剂，例如调味剂；甜味剂；和防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。
0058载体、稀释剂和/或赋形剂就其与药物组合物的其它成分相容的意义而言是“可接受的”，并且对其受体无害。药物组合物可以方便地以单位剂量形式呈现，并且可以通过本领域技术人员已知的任意合适的方法制备。一般地，该药物组合物通过使脂族胺聚合物和药学上可接受的镁化合物与载体、稀释剂和/或赋形剂均匀且密切地结合来制备，然后，如果必要，将该产品分为其单位剂量。
0059本发明的药物组合物可以被配制成片剂、香袋、浆、食品制剂、药片、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、糯米纸囊剂、口香糖或糖锭。糖浆制剂一般由磷酸盐结合聚合物或盐在载液中的悬浮液或溶液组成，所述载液例如具有调味剂或着色剂的乙醇、甘油或水。当所述组合物是片剂的形式时，可以使用一种或多种常规用来制备固体制剂的药物载体。这类载体的例子包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖和蔗糖。当所述组合物是胶囊的形式时，使用常规的包封通常是适合的，例如，利用在硬凝胶胶囊壳内的上述载体。当组合物是软凝胶壳胶囊的形式时，可以考虑常规用于制备分散体或悬浮液的药物载体，例如，含水胶、纤维素、硅酸盐或油类，并且该药物载体被掺入软凝胶胶囊壳内。
0060在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物被配制为片剂。
0061在另一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物被配制为粉末制剂，其可以很容易地作为香袋或桶包装起来，从中单位剂量可以通过例如勺或杯，或者通过能够分配预定剂量的工具来测量。粉末制剂优选地进一步包括药学上可接受的阴离子聚合物，例如藻酸盐(例如藻酸钠、藻酸钾、藻酸钙、藻酸镁、藻酸铵、藻酸酯等)、羟甲基纤维素、聚乳酸、聚谷氨酸、果胶、黄原胶、角叉菜聚糖、红藻胶、阿拉伯树胶、梧桐树胶、甘地树胶、卡罗胶、黄蓍胶(参见2005年12月15日提交的美国临时申请第60/717,200号，其全部教导通过参考引入本文)。该粉末制剂中可以任选地包括一种或多种甜味剂和/或食用香料。
0062尽管上面的描述涉及与本发明的实施方案一致的药物组合物的口服给药途径，但是本领域技术人员应当理解，使用常规采用的媒介或载体的其他给药方式可以用于制备和施用所述药物组合物，所述媒介或载体相对于脂族胺聚合物和药学上可接受的镁化合物是惰性的。这些方法、媒介和载体的例子是那些例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.(1990)中所描述的方法、媒介和载体，该文献的公开通过参考引入本文。
0063本发明其他的实施方案涉及组合物，其包含脂族胺聚合物或其盐以及包含镁离子的药学上可接受的镁化合物。所述脂族胺聚合物和药学上可接受的镁化合物的合适的例子和优选的值如上关于本发明药物组合物所述。
0064在一个实施方案中，药学上可接受的镁离子按该组合物的无水重量计占5-35％(例如10-30％、10-25％、13-25％、15-22％和16-20％)。
0065可选地，所述药学上可接受的镁化合物的药学上可接受的镁离子，按该镁化合物和脂族胺聚合物游离碱的组合重量计，占5-35％(例如10-30％、10-25％、13-25％、15-22％和16-20％)。在本文中，术语“脂族胺聚合物的游离碱”意指不包括任何抗衡离子的脂族胺聚合物。当药物组合物中镁化合物的量以此种方式表示时，应当理解，药物组合物中的脂族胺聚合物可以是未质子化的、部分质子化的或完全质子化的。然而，假如脂族胺聚合物是相应的游离碱脂族胺聚合物，并且该脂族胺聚合物中所有的氮原子是游离的且不与任何抗衡离子结合，则计算脂族胺聚合物的重量。
0066可选地，药学上可接受的镁化合物以这样的量存在于在本发明的组合物中，其使得药学上可接受的镁化合物的镁离子与脂族胺聚合物的总胺氮原子(质子化的和未质子化的)的摩尔比是0.4-0.3，例如0.4-2.5、0.8-2.0、0.8-1.5和0.8-1.3。优选地，该摩尔比为1。该比值是药学上可接受的镁化合物的镁离子的摩尔数与脂族胺聚合物的氮原子的摩尔数的商。如果存在，脂族胺聚合物的摩尔数中包括来自相抗衡离子或交联剂的氮。
0067可选地，药学上可接受的镁化合物以这样的数量存在于本发明的组合物中，其使得药学上可接受的镁化合物的镁离子与脂族胺聚合物的总氮原子的重量比是0.7-2.5，例如0.7-2.0、1.0-2.0和1.2-1.8。优选地，该重量比为1.57。该重量比是镁离子的克数与脂族胺聚合物(而并非全部组合物)中的氮原子的克数的商。如果存在，脂族胺聚合物的氮原子的克数中包括来自抗衡离子或交联剂的氮。
0068可选地，药学上可接受的镁化合物以这样的数量存在于本发明的组合物中，其使得药学上可接受的镁化合物的镁离子与脂族胺聚合物的游离碱的重量比为0.2-1.2，例如0.2-1.0、0.3-1.0、0.3-0.8和0.3-0.5。优选地，该重量比为0.42。术语“脂族胺聚合物的游离碱”如上所述。因此，该比值是镁离子的克数与不包括来自脂族胺聚合物中任何抗衡离子的任何重量的脂族胺聚合物的克数的商。
0069在另一个实施方案中，本发明的组合物包含脂族胺聚合物或其盐，和药学上可接受的含镁离子的镁化合物，其中所述镁化合物选自氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、甲酸镁和它们的组合。在又一个实施方案中，本发明涉及组合物，其包含交联的脂族胺聚合物或其盐，和药学上可接受的含镁离子的镁化合物，其中所述镁化合物被夹带在该交联的脂族胺聚合物内。
0070在此所公开的本发明的药物组合物可以用来治疗对象身上的高磷酸盐血症。对于人而言，高磷酸盐血症通常被定义为约4.5mg/dL以上的血清磷水平。该状况，尤其是如果长期存在的话，会导致严重的钙和磷新陈代谢异常，并可以表现为关节、肺和眼的异常钙化。升高的血清磷通常存在于患有下列疾病的患者中肾功能不全、甲状旁腺功能减退、假性甲状旁腺功能减退症、急性未治疗的肢端肥大症、磷酸盐药物的过量药物处理，以及在横纹肌溶解和恶性肿瘤治疗期间发生的急性组织破坏。
0071如在本文所用，对象是哺乳动物，优选人类，但是也可以是需要兽医治疗的动物，如伴侣动物(例如，狗、猫和类似动物)、农场动物(例如，牛、羊、猪、马和类似动物)或实验室动物(例如，大鼠、小鼠、天竺鼠和类似动物)。“需要治疗”的对象包括患有慢性肾衰竭的对象。需要治疗的对象的其他例子包括患有与磷代谢紊乱相关的疾病的患者。这类疾病和/或紊乱的例子包括甲状旁腺功能亢进、肾功能不全和高磷酸盐血症。
0072上面所公开的药物组合物的“有效量”是这样的量，与没有治疗相比，其产生了用所述药物组合物治疗的病症的有益的临床结果，或者对用所述药物组合物治疗的病症施加了影响。上面公开的药物组合物向对象的给予量将取决于疾病或状况的程度、严重度和类型，期望治疗的量，以及该药物组合物的释放特性。其也将取决于对象的健康、大小、重量、年龄、性别和对药物的耐受性。典型地，本发明的药物组合物需被给予足够的时间期间以达到期望的治疗效果。典型地，上面所公开的药物组合物以每天大约5mg到每天大约15g之间的量给予需要治疗的对象(可选地每天大约50mg到每天大约12g、可选地每天大约0.5g到每天大约12g、可选地每天大约1g到每天大约12g、可选地每天大约0.5g到每天大约10g、可选地每天大约1g到每天大约10g、可选地每天大约2g到每天大约10g、可选地每天大约3g到每天大约10g、可选地每天大约1g到大约每天8g、可选择地大约每天2g到大约每天8g、可选择地大约每天2g到每天大约6g、可选地每天2大约g到每天大约5g)。这些剂量可以每天数次(数次/天)(例如每天2、3、4或5次)或每天1次施用。本发明的药物组合物可以随进餐每天给予至少四次、随进餐每天给予至少三次、随进餐每天给予至少两次、随进餐每天给予至少一次(参见于2004年11月1日提交的美国临时申请第60/623,985号，“磷酸盐结合剂的每日一次制剂”，该申请的全部内容通过参考引入本文)。在一个具体的实例中，本发明的药物组合物每天施用大约0.8-7.2g(例如，每1.2g、1.6g、1.8g、2.0g、2.4g、3.0g、3.2g、3.6g、4.0g或4.8g的剂量每天2-3次，或每3.0g、3.2g、3.6g、4.0g或4.8g、5.4g、6.0g、6.2g、6.6g、7.0g或7.2g的剂量每天一次)。
0073典型地，本发明的药物组合物可以在餐前或餐后或随进餐施用。如本文所用，“餐前”或“餐后”典型地在两小时内，优选一小时内，更优选三十分钟内，最优选分别在开始进餐或结束用餐的10分钟内。
0074在一个优选的实施方案中，本发明的方法是单治疗，其中本发明的药物组合物被单独使用。因此，在该实施方案中，脂族胺聚合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的镁化合物是在该药物组合物中仅有的(only)药物有效成分，例如，仅有的磷酸盐结合剂。在该实施方案中，钙基和铝基的磷酸盐结合剂不包括在该药物组合物中。类似地，对于所公开的方法，脂族胺聚合物和药学上可接受的镁化合物是给予对象的唯一的磷酸盐结合剂。
0075本发明的方法也包括与其它治疗学上有效的药物的联合疗法，例如磷酸盐转运抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂或碱性磷酸酶抑制剂。磷酸盐转运抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂或碱性磷酸酶抑制剂，和脂族胺聚合物和药学上可接受的镁化合物可以共同配制在单一制剂中，或可选地以单独的制剂联合施用。
0076可以在共同未决的美国专利公开第2004/0019113和2004/0019020号以及WO 2004/085448中找到磷酸盐转运抑制剂的合适的例子，这些文献中的每一个的全部教导通过参考引入本文。
0077本发明通过下面的实施例来阐述，所述实施例并不意图以任何方式进行限定。
实施例 实施例1.MgO和司维拉姆的混合物的制备 0078MgO(0.1g)添加到盐酸司维拉姆(1g)中并混合。分析发现C，42.74；H，8.69；N，14.85；Cl，15.77；Mg，6.16。
实施例2.MgO和司维拉姆的混合物的制备 0079MgO(0.2g)添加到盐酸司维拉姆(1g)中并混合。分析发现C，39.52；H，8.64；N，13.74；Cl，14.94；Mg，14.62。
实施例3.MgO和司维拉姆的混合物的制备 0080MgO(0.5g)添加到盐酸司维拉姆(1g)中并混合。分析发现C，33.23；H，7.41；N，11.51；Cl，11.25；Mg，39.31。
实施例4.MgO和司维拉姆的混合物的制备 0081MgO(1.0g)添加到盐酸司维拉姆(1g)中并混合。分析发现C，24.83；H，5.59；N，8.50；Cl，9.18；Mg，47.90。
实施例5.MgO和司维拉姆的混合物的制备 0082MgO(5.0g)添加到盐酸司维拉姆(1g)中并混合。分析发现C，12.37；H，2.90；N，4.12；Cl，3.03；Mg，60.81。
实施例6.表氯醇交联的聚烯丙胺和MgO的混合物的制备 A.10％表氯醇交联的聚烯丙胺的制备271.2g PAA.HCl，10mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0083将去离子水(1050g)添加到盐酸聚烯丙胺(PAA.HCl，50％(w/w)水溶液)溶液中，接着加入NaOH(185.38g，50％(w/w)NaOH，在水中)，形成部分中和的聚烯丙胺溶液。该溶液中包含相当于18.08％(w/w)盐酸聚烯丙胺。
0084将表氯醇(22.8mL)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺(PAA.HCl)溶液(1500g)中。30分钟内形成凝胶。室温下过夜固化后，将该凝胶破裂成小片，并放到带有滤纸的塑料大布氏漏斗上。在真空下，洗涤聚合物凝胶12次(4L，每次洗涤)。将洗过的聚合物在60℃下在强制通风炉中干燥，得到274.54g。将干燥的聚合物使用2号刀片在弗里奇研磨机中磨碎并通过80目筛进行筛选，得到178.64g 80目以下(-80)的物质(样品A)和18.17g 80目以上(+80)的物质(样品B)。对于样品A发现C，42.76；H，10.12；N，14.58；Cl，18.28。
B.表氯醇交联的聚烯丙胺和MgO的混合物的制备 0085将10％表氯醇交联的聚烯丙胺(5.4g的样品A)的样品与MgO(2.1g，-325目)充分混合。
实施例7.在镁化合物存在下的交联聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，70.5wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0086将MgO(35.25g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液中(参见实施例6，276.5g)。室温下搅拌一个小时后，添加表氯醇(4.10mL)。30分钟内形成凝胶。室温下固化3个夜晚后，将该凝胶破裂成小片，并悬浮于去离子水(4L)中。搅拌20分钟后，过滤悬浮液。已过滤的聚合物用去离子水洗涤两次(4L，每次洗涤)。将半数已过滤聚合物在60℃下在强制通风炉中干燥，得到37.37g(实施例7-#1)。分析实施例7-#1，发现C，25.31；H，7.09；N，8.37；Cl，3.44；Mg，26.76。将另一半已过滤的聚合物冻干，得到36.57g(实施例7-#2)。分析实施例7-#2，发现C，29.71；H，8.09；N，9.90；Cl，3.29；Mg，5.23。
实施例8.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，53wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，9.8mo1％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0087除所使用的MgO的量之外，该样品如上面实施例7所述进行制备。将MgO(26.44g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，276.5g)中。室温下搅拌一个小时后，添加表氯醇(4.10mL)。30分钟内形成凝胶。室温下固化3个夜晚后，将该凝胶破裂成小片，并悬浮于去离子水(4L)中，搅拌20分钟后，过滤该悬浮液。已过滤的聚合物用去离子水洗涤两次(4L，每次洗涤)。将半数已过滤聚合物在60℃的强制空气炉中干燥，得到32.91g(实施例8-#1)。对于实施例8-#1发现C，32.26；H，8.40；N，10.85；Cl，4.46；Mg，16.84。将另一半已过滤的聚合物冻干，得到31.18g(实施例8-#2)。对于实施例8-#2发现C，27.36；H，7.76；N，9.28；Cl，3.65；Mg，12.74。
实施例9.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备100g PAA.HCl，53wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0088将MgO(52.88g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，533g)中。室温下搅拌一个小时后，添加表氯醇(8.2mL)。30分钟内形成凝胶。室温下固化后，将该凝胶破裂成小片，并悬浮于去离子水(4L)中。搅拌20分钟后，过滤该悬浮液。已过滤的聚合物用去离子水再洗涤三次(4L，每次洗涤)。将过滤后的聚合物在60℃的强制空气炉中干燥，得到135.45g。将聚合物在咖啡研磨机中研磨且使用80目筛进行筛选，得到61.82g+80目的物质(实施例9-#2)和73.58g-80目的物质(实施例9-#1)。利用#2筛，将实施例9-#2聚合物在弗里奇研磨器中进一步研磨，并使用80目筛进行筛选，得到32.81g+80目的物质(实施例9-#4)和28.26g-80目的物质(实施例9-#3)。分析发现实施例9-#1C，28.58；H，7.69；N，9.54；Cl，3.60；Mg，19.37。
实施例10.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备200g PAA.HCl，53wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0089该样品如上面实施例9所述进行制备，但是以比较大的比例。分析发现C，28.55；H，7.99；N，9.72；Cl，6.44；Mg，18.97。
实施例11.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，53wt％MgO(30目)(基于PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0090以与实施例8描述的类似的方式实施制备。将MgO(36.85g，约30目的珠)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(585g)中。室温下搅拌1分钟后，添加表氯醇(5.71mL)。形成凝胶。室温下固化1小时后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤(4×4L)，在60℃的强制空气炉中干燥，得到92.93g。
实施例12.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，157wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0091将MgO(79.32g，-325目)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，276.5g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(4.10mL)。形成凝胶。室温下固化过夜后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤(3×4L)，在60℃的强制空气炉中干燥，得到134.58g。
实施例13.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，211wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0092将MgO(105.76g，-325目)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，276.5g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(4.10mL)。形成凝胶。室温下固化过夜后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤(3×4L)，在60℃的强制空气炉中干燥，得到170.27g。
实施例14.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备24g PAA.HCl，20wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0093将50％的含水NaOH添加到盐酸聚烯丙胺的去离子水(200g)部分中和溶液(参见实施例6，200g，50wt.％水溶液)中，直到溶液具有pH 13。将该溶液用去离子水透析(MWCO 6-8000)，并且冻干得到53.86g的聚烯丙胺游离碱。
0094将表氯醇(3.16mL)添加到聚烯丙胺游离碱(23.54g，629-017)、去离子水(94.16g)和MgO(4.69g，-325目)的混合物中。20分钟后凝胶形成，并使其在室温下固化过夜。将该凝胶破裂成小片，并在60℃的强制空气炉中干燥，得到32.79g。
实施例15.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备10g PAA.HCl，71wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0095将MgO(7.05g，-325目)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，55.3g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(0.97g)。形成凝胶。室温下固化后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤(3×1L)，冻干得到10.5g。分析发现C，27.25；H，7.05；N，9.15；Mg，23.40。
实施例16.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备10g PAA.HCl，35wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0096将MgO(3.53g，-325目)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，55.3g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(0.97g)。形成凝胶。室温下固化后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤(3×1L)，冻干得到9.45g。分析发现C，43.35；H，9.34；N，14.72；Mg，13.23。
实施例17.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，18wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0097将MgO(8.8g，-325目)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，275.86g)中。室温下搅拌2小时后，添加表氯醇(4.86g)。形成凝胶。室温下固化后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤(6×2L)，冻干得到39.95g。分析发现C，51.68；H，11.45；N，17.86；Cl，4.83；Mg，5.9。
实施例18.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备10g PAA.HCl，7wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0098将MgO(0.7g，-325目)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，55.3g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(0.97g)。形成凝胶。室温下固化后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤(3×1L)，冻干得到7.95g。分析发现C，49.37；H，9.98；N，16.70；Mg，0.61。
实施例19.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备10g PAA.HCl，3.5wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0099除使用0.35g MgO(-325目)之外，该样品如上文所述进行制备。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(0.97g)。获得8.25g冻干的凝胶。分析发现C，47.05；H，10.00；N，16.06；Mg，0.29。
实施例20.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备100g PAA.HCl，53wt％重质MgO(基于PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0100除使用重质MgO之外，该样品以与实施例8所述近似的方式进行制备。将重质MgO(52.88g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，553g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(8.2mL)。30分钟内形成凝胶。室温下固化后，将该凝胶破裂成小片，并悬浮于去离子水(4L)中。搅拌20分钟后，过滤该悬浮液。用去离子水洗涤已过滤的聚合物(3×4L)。将已过滤的聚合物在60℃的强制空气炉中干燥，得到150.2g。将聚合物在咖啡研磨机中研磨，并使用80目筛进行筛选，得到118.56g+80目的物质(实施例20-#1)和32.06g-80目的物质(实施例20-#2)。分析发现实施例20-#2，C，27.91；H，7.60；N，9.35；Cl，8.52；Mg，18.23。分析发现实施例20-#1，27.33；H，7.50；N，9.35；Cl，7.86；Mg，19.89。
实施例21.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备100g PAA.HCl，53wt％轻质MgO(基于PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0101除使用轻质MgO代替重质MgO之外，该样品如上面实施例27所述进行制备。获得154.6g干燥的聚合物凝胶。将该聚合物在咖啡研磨机中研磨，并使用80目筛进行筛选，得到122.96g+80目的物质(实施例21-#1)和31.64g-80目的物质(实施例21-#2)。分析发现实施例21-#2，C，27.40；H，7.50；N，9.19；Cl，7.76；Mg，18.82。分析发现实施例21-#1，C，27.30；H，7.63；N，9.34；Cl，8.86；Mg，18.80。
实施例22.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，35.3wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，14.8mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0102将MgO(17.65g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，276.5g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(6.15mL)。20分钟内形成凝胶。室温下固化3个夜晚后，将该凝胶破裂成小片，悬浮于去离子水(4L)中。搅拌20分钟后，过滤悬浮液。过滤后的聚合物用去离子水洗涤(2×4L)。将半数已过滤的聚合物在60℃的强制空气炉干燥，得到26.88g(实施例23-#1)。分析发现实施例22-#1，C，35.10；H，8.30；N，11.33；Cl，3.69；Mg，24.82。将另一半已过滤的聚合物冻干，得到26.35g(实施例22-#2)。分析发现实施例22-#2，C，33.97；H，8.44；N，11.14；Cl，3.42；Mg，23.08。
实施例23.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，35.3wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，19.8mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0103将MgO(17.65g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，276.5g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(8.20mL)。20分钟内形成凝胶。室温下固化3晚后，将该凝胶破裂成小片，悬浮于去离子水(4L)中。搅拌20分钟后，过滤悬浮液。过滤后的聚合物用去离子水洗涤(2×4L)。将半数已过滤的聚合物在60℃的强制空气炉中干燥，得到28.09g(实施例23-#1)。分析发现实施例23-#1C，24.60；H，6.87；N，7.50；Cl，5.16；Mg，8.67。将另一半已过滤的聚合物冻干，得到26.97g(实施例23-#2)。分析发现实施例23-#2，C，41.79；H，9.54；N，13.26；Cl，3.80；Mg，24.00。
实施例24.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备200g PAA.HCl，53wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，15mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0104将MgO(105.76g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，1106g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(25.10mL)。10分钟内形成凝胶。室温下固化3个夜晚后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤，并在60℃的强制空气炉中干燥，得到278.13g的产物。
实施例25.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备200g PAA.HCl，53wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，20mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0105将MgO(105.76g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，1106g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(33.47mL)。形成凝胶。室温下固化3个夜晚后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤，并在60℃的强制空气炉中干燥，得到267.52g的产物。
实施例26.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备200g PAA.HCl，53wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，30mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0106将MgO(105.76g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，1106g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(50.21mL)。形成凝胶。室温下固化3个夜晚后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤，并在60℃的强制空气炉中干燥，得到295.19g的产物。
实施例27.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备200g PAA.HCl，53wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，5mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0107将MgO(105.76g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，1106g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(8.37mL)。形成凝胶。室温下固化3个夜晚后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤，并在60℃的强制空气炉中干燥，得到268.41g的产物。
实施例28.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备200g PAA.HCl，53wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，50mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0108将MgO(105.76g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，1106g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(83.66mL)。形成凝胶。室温下固化3个夜晚后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤，并在60℃的强制空气炉中干燥，得到285.2g的产物。
实施例29.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，106wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0109将MgO(52.88g，-325目)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，276.5g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(4.10mL)。形成凝胶。室温下固化3个夜晚后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤(3×4L)，并在60℃的强制空气炉中干燥，得到97.76g的产物。
实施例30.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，53wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，1mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0110将MgO(26.44g，-325目)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，276.5g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(0.419mL)。形成凝胶。室温下固化过夜后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤，并在60℃的强制空气炉中干燥，得到52.28g的产物。
实施例31.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，50wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，10mol％双(2-氯乙基)胺(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0111将部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，276.5g)、MgO(25g，-325目)和双(2-氯乙基)胺盐酸盐(9.46g)的混合物在60℃加热8小时。15分钟后形成凝胶。冷却到室温后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤(3×4L)，且在60℃的强制空气炉中干燥，得到60.56g。
实施例32.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，100wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，10mol％双(2-氯乙基)胺(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0112将部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，276.5g)、MgO(50g，-325目)和双(2-氯乙基)胺盐酸盐(9.46g)的混合物在60℃加热8小时。5分钟后形成凝胶。冷却到室温后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤(3×4L)，且在60℃的强制空气炉中干燥，得到95.95g。
实施例33.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，50wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，20mol％双(2-氯乙基)胺(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0113将部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，276.5g)、MgO(25g，-325目)和双(2-氯乙基)胺盐酸盐(18.92g)的混合物在60℃加热8小时。10分钟后形成凝胶。冷却到室温后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤(3×4L)，且在60℃的强制空气炉中干燥，得到63.73g。
实施例34.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，100wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，20mol％双(2-氯乙基)胺(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0114将部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，276.5g)、MgO(50g，-325目)和双(2-氯乙基)胺盐酸盐(18.92g)的混合物在60℃加热8小时。5分钟后形成凝胶。冷却到室温后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤(3×4L)，且在60℃的强制空气炉中干燥，得到96.2g。
实施例35.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，26.4wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，12.5mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0115将MgO(26.44g，-325目)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，276.5g)中。室温下搅拌10分钟后，添加表氯醇(5.23mL)。形成凝胶。室温下固化过夜后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤，且在60℃的强制空气炉中干燥，得到64.64g。
实施例36.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，53wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，18mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0116将MgO(26.44g，-325目)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，276.5g)中。室温下搅拌10分钟后，添加表氯醇(7.53mL)。形成凝胶。室温下固化过夜后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤，且在60℃的强制空气炉中干燥，得到65.96g。
实施例37.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备10g PAA.HCl，18wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，19.6mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0117将MgO(1.76g，-325目)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，55.3g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(1.94g)。形成凝胶。室温下固化后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤(3×1L)，并冻干，得到8.35g。分析发现C，50.28；H，10.58；N，16.13；Mg，5.06。
实施例38.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备10g PAA.HCl，18wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，39.3mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0118将MgO(1.76g，-325目)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，55.3g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(3.89g)。形成凝胶。室温下固化后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤(3×1L)，并冻干，得到8.35g。分析发现C，43.77；H，9.18；N，12.01；Mg，3.94。
实施例39.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备20g PAA.HCl，35wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，15mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0119将MgO(7.06g，-325目)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，110.6g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(2.91g，0.0315mol，15mol％)。形成凝胶。室温下固化后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤(3×2L)。洗过的凝胶被分成两部分。将一部分冻干，得到10.8g(样品39-#1)。分析发现样品39-#1，C，36.32；H，8.66；N，12.00；Cl，3.71；Mg，13.56。将另一部分在60℃的强制空气炉中干燥，得到10.87g(样品39-#2)。分析发现样品39-#2，C，39.50；H，8.67；N，12.97；Cl，2.92；Mg，14.56。
实施例40.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备20g PAA.HCl，35wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，20mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0120将MgO(7.06g，-325目，35.3％w/w)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，110.6g，20g PAA.HCl，0.21mol)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(388g，0.0419mol，0.2当量)。形成凝胶。室温下固化后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤(3×2L)。洗过的凝胶被分成两部分。将一部分冻干得到11.49g(样品40-#1)。分析发现样品40-#1，C，31.38；H，7.82；N，9.91；Cl，4.31；Mg，13.06。将另一部分在60℃的强制空气炉中干燥，得到11.02g(样品40-#2)。分析发现样品40-#2，C，40.48；H，8.98；N，12.87；Cl，3.85；Mg，14.73。
实施例41.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备20g PAA.HCl，53wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，10mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0121将MgO(10.60g，纳米粉末，53％w/w)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，110.6g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(1.94g)。形成凝胶。室温下固化后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤(5×2L)。将洗过的凝胶在60℃的强制空气炉中干燥，得到22.17g。分析发现C，32.31；H，6.70；N，10.71；Cl，2.41；Mg，15.69。
实施例42.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备20g PAA.HCl，71wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，10mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0122将MgO(14.14g，纳米粉末，71％w/w)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，110.6g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(1.94g)。形成凝胶。室温下固化后，将该凝胶破裂成小片，用去离子水洗涤(5×2L)，将已洗涤的凝胶在60℃的强制空气炉中干燥，得到24g。分析发现C，36.12；H，8.12；N，11.97；Cl，1.23；Mg，17.36。
实施例43.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，53wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，9.8mol％1，4-丁二醇二缩水甘油醚(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0123将MgO(26.44g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，276.5g)中。室温下搅拌1小时后，添加1，4-丁二醇二缩水甘油醚(9.93mL)。几分钟内形成凝胶。室温下固化3个夜晚后，将该凝胶破裂成小片并悬浮于去离子水(4L)中。搅拌20分钟后，过滤悬浮液。过滤后的聚合物用去离子水洗涤(2×4L)。将已过滤的聚合物在60℃的强制空气炉中干燥，得到73.16g。分析发现C，34.53；H，7.80；N，9.69；Cl，3.00；Mg，18.29。
实施例44.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，53wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，9.8mol％1，2-二溴乙烷(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0124将MgO(26.44g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，276.5g)中。室温下搅拌30分钟后，添加1，2-二溴乙烷(4.52mL)。所得混合物在60℃加热过夜。几分钟内形成凝胶。室温下固化3个夜晚后，将该凝胶破裂成小片并悬浮于去离子水(4L)中。搅拌20分钟后，过滤悬浮液。将过滤后的聚合物用去离子水洗涤(2×4L)。将已过滤的聚合物在60℃的强制空气炉中干燥，得到63.84g。分析发现C，34.36；H，7.82；N，11.76；Cl，0.87；Br，0.79；Mg，19.21。
实施例45.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，35wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，15mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0125将MgO(17.65g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，276.5g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(6.22mL)。30分钟内形成凝胶。室温下固化3个夜晚后，将该凝胶破裂成小片并悬浮于去离子水(4L)中。搅拌20分钟后，过滤悬浮液。过滤后的聚合物用去离子水洗涤(2×4L)。将已过滤的聚合物在60℃的强制空气炉中干燥，得到56.21g。
实施例46.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，53wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，15mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0126将MgO(26.44g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，276.5g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(6.22mL)。30分钟内形成凝胶。室温下固化3个夜晚后，将该凝胶破裂成小片并悬浮于去离子水(4L)中。搅拌20分钟后，过滤悬浮液。过滤后的聚合物用去离子水洗涤(2×4L，每次洗涤)。将已过滤的聚合物在60℃的强制空气炉中干燥，得到64.04g。
实施例47.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，70.5wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，15mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0127将MgO(35.25g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，276.5g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(6.22mL)。30分钟内形成凝胶。室温下固化3个夜晚后，将该凝胶破裂成小片并悬浮于去离子水(4L)中。搅拌20分钟后，过滤悬浮液。过滤后的聚合物用去离子水洗涤(2×4L)。将已过滤的聚合物在60℃的强制空气炉中干燥，得到79.48g。
实施例48.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，100wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，15mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0128将MgO(35.25g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，276.5g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(6.22mL)。30分钟内形成凝胶。室温下固化3个夜晚后，将该凝胶破裂成小片并悬浮于去离子水(4L)中。搅拌20分钟后，过滤悬浮液。过滤后的聚合物用去离子水洗涤(2×4L)。将已过滤的聚合物在60℃的强制空气炉中干燥，得到97.71g。
实施例49.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，120wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，15mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0129将MgO(35.25g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，276.5g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(6.22mL)。30分钟内形成凝胶。室温下固化3个夜晚后，将该凝胶破裂成小片并悬浮于去离子水(4L)中。搅拌20分钟后，过滤悬浮液。过滤后的聚合物用去离子水洗涤(2×4L，每次洗涤)。将已过滤的聚合物在60℃的强制空气炉干燥，得到108.9g。
实施例50.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备Mg(OH)2 0130将Mg(OH)2(12.25g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，110.6g)中。室温下搅拌10分钟后，添加表氯醇(0.985mL)。1小时内形成凝胶。室温下固化3个夜晚后，将该凝胶破裂成小片并悬浮于去离子水(4L)中。搅拌20分钟后，过滤悬浮液。过滤后的聚合物用去离子水洗涤(1×4L)。将已过滤的聚合物冻干，得到23.81g。分析发现C，31.55；H，8.49；N，11.27；Cl，6.89；Mg，20.06。
实施例51.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备MgCl2 0131将MgCl2(20g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，110.6g)中。室温下搅拌10分钟后，添加表氯醇(0.985mL)。1小时内形成凝胶。室温下固化3个夜晚后，将该凝胶破裂成小片并悬浮于去离子水与异丙醇的70∶30溶液(4L)中。搅拌20分钟后，过滤悬浮液。过滤后的聚合物用去离子水与异丙醇的70∶30溶液洗涤三次(3×4L)。将已过滤的聚合物冻干，得到18.04g。分析发现C，38.62；H，9.67；N，13.53；Cl，20.98；Mg，3.54。
实施例52.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备50g PAA.HCl，150wt％Mg(OEt)2(基于PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0132将Mg(OEt)2(75.07g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，276.5g)中。室温下搅拌1小时后，添加表氯醇(4.10mL)。45分钟内形成凝胶。室温下固化过夜后，将该凝胶破裂成小片。将半数该凝胶在60℃的强制空气炉中干燥，得到50.46g(实施例52-#1)。将初始凝胶的另一部分悬浮于去离子水(4L)中。搅拌20分钟后，过滤悬浮液。将已过滤的聚合物用去离子水洗涤(1×4L)。将该洗涤和过滤后的聚合物在60℃的强制空气炉干燥，得到29.91g(实施例52-#2)。分析发现实施例52-#2，C，19.69；H，6.19；N，6.43；Cl，6.73；Mg，16.39。将实施例52-#1的50g的部分磨碎并通过-80目筛进行筛选，并悬浮于去离子水(4L)中。搅拌15分钟后，过滤悬浮液。将已过滤的聚合物用去离子水再洗涤两次(4L，每次洗涤)，并且在60℃的强制空气炉中干燥，得到29.91g(实施例52-#1)。分析发现实施例52-#1，C，30.46；H，7.93；N，10.07；Cl，2.01；Mg，17.97。
实施例53.在镁化合物存在下交联的聚二烯丙胺的制备MgO 0133将MgO(1.51g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(76g，pH 10.13，相当于26.3％(w/w)的盐酸聚(二烯丙胺))中。室温下搅拌20分钟后，添加表氯醇(2.11mL)。20分钟内形成凝胶。室温下固化过夜后，将该凝胶破裂成小片并悬浮于去离子水(4L)中。搅拌20分钟后，过滤悬浮液。将已过滤的聚合物再次悬浮于去离子水(4L)中，搅拌20分钟，过滤。将已过滤的聚合物冻干，得到17.8g。
实施例54.在镁化合物存在下交联的聚乙烯亚胺的制备MgO 0134将MgO(4.64g)添加到聚乙烯亚胺(20g，Mw 25000，无水)的去离子水(80g)溶液中。室温下搅拌20分钟后，添加表氯醇(3.24mL)。室温下固化过夜后，将该凝胶破裂成小片并悬浮于去离子水(4L)中。搅拌20分钟后，过滤悬浮液。将过滤后的聚合物再次悬浮于去离子水(4L)中，搅拌20分钟，过滤。将已过滤的聚合物在60℃的强制空气炉中干燥，得到24.61g。将干燥的固体悬浮于去离子水(4L)中。加入浓盐酸直到悬浮液具有pH 1。过滤后，将聚合物在60℃的强制空气炉中干燥，得到29.79g。
实施例55.在镁化合物的存在下交联的聚乙烯胺的制备MgO 0135将MgO(2.52g)添加到盐酸聚乙烯胺(20g)的去离子水(80mL)溶液中。室温下搅拌1小时后，添加50％NaOH(8.57g)，随后添加表氯醇(1.76mL)。室温下固化过夜后，将凝胶破裂成小片并悬浮于去离子水(4L)中。搅拌20分钟后，过滤悬浮液。将已过滤的聚合物再次悬浮于去离子水(4L)中，搅拌20分钟，过滤。将已过滤的聚合物在60℃的强制空气炉中干燥，得到14.3g。分析发现C，45.11；H，8.88；N，19.68；Mg，1.39。
实施例56.交联聚[4-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]与MgO的混合物的制备 0136将精细研磨的9mol％的表氯醇交联的聚[4-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯](10.8g)添加到管形瓶中，随后添加MgO(4.2g，-325目)。用手摇动该管形瓶约5分钟。
实施例57.表氯醇交联的聚[4-{(双(3-氨丙基)氨基)甲基}苯乙烯]的制备 0137将NaOH(6.46g，50％水溶液)添加到聚[4-((双(3-氨丙基)氨基)甲基}苯乙烯]盐酸盐(13.25g)的去离子水(53g)溶液中，至溶液达到pH 10。然后添加表氯醇(0.261mL)。用顶部搅拌子在室温下搅拌该溶液直到其胶凝，并使该凝胶在室温下固化。室温固化后，将凝胶破裂成小片并悬浮于异丙醇与去离子水的70∶30溶液(4L)中。搅拌20分钟后，过滤悬浮液。将已过滤的聚合物在60℃的强制空气炉中干燥，得到12.01g。
实施例58.表氯醇交联的聚[4-{(双(3-氨丙基)氨基)甲基}苯乙烯]与MgO的混合物的制备 0138将精细研磨的9mol％的表氯醇交联的聚[4-{(双(3-氨丙基)氨基)甲基}苯乙烯](实施例64的3.5g)添加到管形瓶中，随后添加MgO(1.4g，-325目)。用手摇动该管形瓶约5分钟。
实施例59.亚乙基双丙烯酰胺交联的聚[4-{(三(3-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]的制备 01394-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯(15g)、去离子水(35mL)、N，N-亚乙基双丙烯酰胺(0.5g)和2，2’-偶氮二眯基丙烷二盐酸盐(0.75g，20％水溶液)的搅拌溶液，于60℃在氮气氛下加热18小时。30分钟内溶液变成凝胶。冷却到室温后，将凝胶破裂成小片并悬浮于甲醇(1L)中。搅拌15分钟后，过滤悬浮液。将过滤的聚合物用甲醇洗涤(12×1L)。然后将过滤的聚合物悬浮于去离子水(1L)中。搅拌15分钟后，过滤悬浮液。然后，将过滤的聚合物用水洗涤(2×1L，每次洗涤)。加入浓HCl，使最终的水悬浮液的pH调整到7。将已过滤的聚合物在60℃的强制空气炉中干燥，得到12.56g。
实施例60.亚乙基双丙烯酰胺交联的聚[4-{(三(3-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]与MgO的混合物的制备 0140将精细研磨的亚乙基双丙烯酰胺交联的聚[4-{(三(3-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯](2.5g，实施例66)添加到管形瓶中，随后添加MgO(1g，-325目)。用手摇动该管形瓶约5分钟。
实施例61.亚乙基双丙烯酰胺交联的聚[4-{(三(3-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]的制备 01414-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯(15g)、去离子水(35mL)、N，N-亚乙基双丙烯酰胺(1g)和2，2’-偶氮二眯基丙烷二盐酸盐(0.75g，20％水溶液)的搅拌溶液，于60℃在氮气氛下加热18小时。溶液在30分钟内变成凝胶。冷却到室温后，将凝胶破裂成小片并悬浮于甲醇(1L)中。搅拌15分钟后，过滤悬浮液。过滤的聚合物用甲醇洗涤数次(2×1L)。然后，将过滤的聚合物悬浮于去离子水(1L)中。搅拌15分钟后，过滤悬浮液。过滤的聚合物同样地用水洗涤(2×1L)。加入浓HCl，使最终的水悬浮液的pH调整到7。过滤后的聚合物在60℃的强制空气炉中被干燥，得到13.98g。
实施例62.亚乙基双丙烯酰胺交联的聚[4-{(三(3-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]与MgO的混合物的制备 0142将精细研磨的亚乙基双丙烯酰胺交联的聚[4-{(三(3-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯](实施例68的2.5g)添加到管形瓶中，随后添加MgO(1g，-325目)。用手摇动该管形瓶约5分钟。
实施例63.交联的聚[4-{(三(3-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]的制备 01434-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯(15g)、去离子水(35mL)、交联剂(N，N’-双[(4-乙烯基)苄基]乙二胺)(0.83g，实施例70)和2，2’-偶氮二眯基丙烷二盐酸盐(0.75g，20％水溶液)的搅拌溶液，于60℃在氮气氛下加热18小时。溶液在4小时内变成凝胶。冷却到室温后，将凝胶破裂成小片并悬浮于甲醇(2L)中。搅拌15分钟后，过滤悬浮液。过滤后的聚合物同样用甲醇在洗涤两次(2L，每次洗涤)。然后，将已过滤的聚合物悬浮于去离子水(2L)中。搅拌15分钟后，过滤悬浮液。将已过滤的聚合物同样地用水在洗涤两次(2L，每次洗涤)。加入浓HCl，使最终的水悬浮液的pH调整到7。将过滤的聚合物在60℃的强制空气炉中干燥，得到13g。
实施例64.交联聚[4-{(三(3-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]与MgO的混合物的制备 0144将精细研磨的交联聚[4-{(三(3-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯](2.5g，实施例70)添加到管形瓶中，随后添加MgO(1g，-325目)。用手摇动该管形瓶约5分钟。
实施例65.在镁化合物存在下交联的聚[4-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]的制备MgO，70wt％，基于聚[4-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]的重量 0145向在冰水浴中冷却的、聚[4-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯](10g)的去离子水(53mL)溶液中，缓慢添加50％NaOH，直到该溶液具有pH 10.5。将MgO(7g，-325目)加入到该溶液并搅拌1小时。添加表氯醇(0.204g)，搅拌混合物直到形成凝胶(2h)。在室温下固化后，将凝胶破裂成小片并悬浮于去离子水(2L)中。搅拌50分钟后，过滤悬浮液。过滤的聚合物用去离子水洗涤(2×2L)。将该过滤的聚合物冻干，得到10.3g。分析发现C，23.42；H，5.28；N，6.62；Mg，29.63。
实施例66.在镁化合物存在下交联的聚[4-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]的制备MgO，50wt％，基于聚[4-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]的重量 0146向在冰水浴中冷却的、聚[4-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯](10g)的去离子水(53mL)溶液中，缓慢添加50％NaOH，直到该溶液具有pH 10.5。将MgO(5g，-325目)加入到该溶液并搅拌1小时。添加表氯醇(0.204g)，搅拌混合物直到形成凝胶(约2小时)。在室温下固化后，将凝胶破裂成小片并悬浮于去离子水(2L)中。搅拌50分钟后，过滤悬浮液。过滤的聚合物用去离子水洗涤(2×2L)。将该过滤的聚合物冻干，得到7.4g。分析发现C，33.02；H，6.45；N，9.41；Mg，29.30。
实施例67.在镁化合物存在下交联的聚[4-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]的制备MgO，30wt％，基于聚[4-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯]的重量 0147向在冰水浴中冷却的、聚[4-{(三(2-氨乙基)氨基)甲基}苯乙烯](10g)的去离子水(53mL)溶液中，缓慢添加50％NaOH，直到该溶液具有pH 10.5。将MgO(3g，-325目)加入到该溶液并搅拌1小时。添加表氯醇(0.204g)，搅拌混合物直到形成凝胶(约3小时)。在室温下固化后，将凝胶破裂成小片，用水洗，并冻干。
实施例68.在镁化合物的存在下交联的聚烯丙胺的制备MgO 0148将MgO(8.3g，-325目)添加到聚烯丙胺游离碱(20.25g)的无水甲醇(80g)溶液中。搅拌20分钟后，添加表氯醇(2.5mL)。室温下搅拌混合物2小时，然后在60℃下加热过夜。在加热90分钟后形成凝胶。将该凝胶破裂成小片。半数凝胶在旋转式蒸发器上浓缩，并在60℃的真空炉中干燥(样品68-#1)。另外一半凝胶悬浮于无水MeOH(300mL)中，搅拌，过滤，并在60℃的真空炉中干燥(样品68-#2)。
实施例69.在镁化合物存在下交联的聚烯丙胺的制备Mg(OH)2 0149将Mg(OH)2(6g)添加到聚烯丙胺游离碱(10g)的无水甲醇(40g)溶液中。搅拌30分钟后，添加表氯醇(1.24mL)。混合物在60℃下被加热过夜。在加热1.5-2小时后形成凝胶。将该凝胶破裂成小片。半数凝胶在旋转式蒸发器上浓缩，并在60℃的真空炉中干燥(样品69-#1)。分析发现样品69-#1C，32.83；H，7.81；N，10.58；Cl，4.06；Mg，13.86。另外一半凝胶悬浮于无水MeOH(300mL)中，搅拌，过滤，并在60℃的真空炉中干燥(样品68-#2)。分析发现样品69-#2C，29.10；H，7.06；N，9.17；Cl，6.05；Mg，18.54。
实施例70.在镁化合物的存在下交联的聚烯丙胺的制备69.6g PAA.HCl，53wt％MgO(基于PAA.HCl的重量)，9.8mol％表氯醇(基于聚烯丙胺重复单元的分子量) 0150将MgO(36.85g)添加到部分中和的盐酸聚烯丙胺溶液(参见实施例6，385g)。室温下搅拌2分钟后，添加表氯醇(5.71mL)。形成凝胶。在室温下固化1小时后，将该凝胶被破碎成小片并悬浮于去离子水中(4L)中。搅拌5分钟后，过滤悬浮液。过滤后的聚合物用去离子水洗涤(2×4L)。将该已过滤的聚合物冻干，得到88.29g。
实施例71.物质组分的含量分析 0151通过ICP-OES(Inductively Coupled Plasma Optical EmissionSpectroscopy)分析上述实施例的镁含量。选择的结果概括于表1中。氯百分比通过用硝酸银滴定分析。干燥失重(loss-on-drying，LOD)百分比通过TGA(热解重量分析法)测定(参见表2和表3)。对于LOD，炉被编程，以每分钟10度将炉温增加到85℃，保持60分钟，然后每分钟10度增加到300℃。LOD的重量百分比变化在0和65分钟之间测定。
表1.通过ICP-OES测定的镁含量

表2.新磷酸盐结合剂样品的特征
实施例72.体内磷酸盐结合多胺-镁化合物降低尿液磷酸盐水平的效果 0152室内雄性Sprague Dawley(SD)大鼠被用于此实验。大鼠被单独放置在金属线底部的笼子中，用Purina5002饮食饲喂，并使其在实验使用前适应至少5天。
0153将大鼠放置于代谢笼48小时以建立基线磷排泄。它们的尿被收集并利用日立分析仪分析其磷含量，以确定以mg/天计的磷排泄。任何具有超偏值的大鼠被排除；剩余的大鼠被分成组。
0154Purina 5002被用作标准饮食。将被测试的化合物与Purina 5002混合，以产生如表中所提到的按重量计的最终浓度。按重量计0.5％的纤维素被作为负对照使用。对于每只大鼠，准备200g饮食。
0155称重每只大鼠并将其置于标准饮食上。四天后标准饮食被替换为处理饮食(或者对于对照组而言为对照饮食)。在第5天和6天时，在24小时(+/-30分钟)时收集大鼠的尿样并进行分析。再次称重试验大鼠，计算任何重量损失或增加。任何残留食物也被称重以计算每天消耗的食物量。使用Excel程序计算磷排泄相对于基线和纤维素负对照的改变。从试验大鼠得到的尿磷酸盐量的比较总结示于下面表3中。
表3.试验SD大鼠的尿液磷酸盐的量相对于对照动物尿液磷酸盐的尿液磷 处理 饮食％ 酸盐％ 实施例15 0.50 27.6 MgO0.25 69.315 实施例38 0.25 109.8 实施例55 0.25 89.6 实施例16 0.25 56.1 实施例16 0.15 72.4 司维拉姆HCl/MgO0.25 59.6 MgO0.20 61.6 MgO0.30 54.8 MgO0.40 26.1 司维拉姆HCl/MgO0.35 63.3 司维拉姆HCl/MgO0.40 60.8 司维拉姆HCl/MgO0.45 49.6 实施例15 0.25 56.1 实施例65 0.25 68.9 实施例65 0.40 39.8 实施例8-#1 0.25 56.3 实施例8-#2 0.25 55.8 实施例22-#2 0.25 73.7 实施例23-#2 0.25 62.4 MgO 1.00 3.6 MgCl22.38 57.0 实施例7-#1和7-#2的混合物 2.60 1.0 实施例39-#2 0.25 89.0 实施例7-#1 0.25 84.3 实施例41 0.25 65.4 实施例42 0.25 66.8 实施例67 0.25 55.7 实施例66 0.30 49.7 实施例59 0.50 56.6 实施例61 0.50 63.0 实施例63 0.50 60.9 实施例59/MgO 0.25 73.7 实施例61/MgO 0.25 61.7 实施例63 0.25 66.3 实施例57 0.50 61.2 实施例58 0.30 66.4 实施例52 0.25 57.7 实施例10 0.50 54.9 实施例10 0.35 70.4 实施例10 0.25 68.6 实施例10 0.15 77.0 实施例10 0.50 30.5 实施例10 0.35 44.7 实施例10 0.25 52.2 实施例10 0.25 57.8 实施例10 0.25 65.8 实施例56 0.25 73.6 实施例9-#10.25 64.6 实施例9-#20.25 71.2 实施例24 0.25 66.7 实施例25 0.25 88.4 实施例26 0.25 84.9 实施例68-#1 0.25 73.9 实施例68-#2 0.25 62.5 实施例50 0.25 71.6 实施例69-#1 0.25 78.2 实施例69-#2 0.25 70.2 实施例73.用司维拉姆处理的大鼠体内镁摄取 0156通过分析试验大鼠的尿样，其方式与实施例72中的磷酸盐分析相类似，定量估计单独用盐酸司维拉姆处理的大鼠(72只大鼠)和用纤维素作为对照的大鼠(66只大鼠)的镁摄取。对于试验大鼠，使用Purina 5002作为标准饮食。盐酸司维拉姆和纤维素各自独立地与Purina 5002混合，以产生在表1中记录的最终重量浓度。按重量计0.5％的纤维素被用作负对照。
0157对于每只大鼠，准备200g饮食。称重每只大鼠并将其置于标准饮食上。四天后标准饮食被替换为处理饮食(或者对于对照组而言为对照饮食)。在第5天和6天时，在24小时(+/-30分钟)时收集大鼠的尿样并进行分析。再次称重试验大鼠，并计算任何重量损失或增加。任何残留食物也被称重以计算每天消耗的食物量。为了分析，尿样用1N HCl以1∶2的体积比(酸比尿)进行稀释，并通过日立912临床化学分析仪估算尿样的镁含量。相对于纤维素对照的镁排泄的变化被用来确定用盐酸司维拉姆处理的大鼠的镁摄取量。
0158用0.5％的盐酸司维拉姆饮食处理的大鼠(总共66只)和用纤维素处理的大鼠(总共72只)的镁摄取结果被示于图1。如在图1中所见，在盐酸司维拉姆处理的情况下，观察到轻微的镁摄取增加。
实施例74.在镁化合物存在下以交联的聚烯丙胺(PAA/Mg)处理的大鼠的镁摄取 0159通过以与实施例72所述磷酸盐分析类似的方式对尿样进行的分析，定量估计用实施例10(图2)和实施例7(图3)的聚烯丙胺-镁化合物(PAA/Mg)处理的大鼠的镁摄取。对于试验大鼠，使用Purina 5002作为标准饮食。纤维素、盐酸司维拉姆和聚烯丙胺-镁化合物各自独立地与Purina 5002混合，以产生在表2中记录的最终重量浓度。按重量计0.5％的纤维素被用作负对照。对于每只大鼠，准备200g饮食。
0160称重每只大鼠并将其置于标准饮食上。四天后标准饮食被替换为处理饮食(或者对于对照组而言为对照饮食)。在第5天和6天时，在24小时(+/-30分钟)时收集大鼠的尿样并进行分析。再次称重试验大鼠，计算任何重量损失或增加。任何残留食物也被称重以计算每天消耗的食物量。为了分析，尿样被1N HCl以1∶2的体积比(酸比尿)稀释，并通过日立912临床化学分析仪估计尿样的镁含量。相对于纤维素对照的镁排泄的变化被用来确定用聚烯丙胺-镁化合物和盐酸司维拉姆处理的大鼠的镁摄取量。
0161与PAA/Mg处理和其它对照处理——也就是，盐酸司维拉姆、MgO和MgCl2处理——相关大鼠的镁摄取的结果示于图2和图3。图2中显示的是试验大鼠尿样中的镁含量，所述实验大鼠分别用作为对照的纤维素处理；用0.5％、0.35％和0.25％的盐酸司维拉姆饮食处理；以及用0.5％、0.35％和0.25％的实施例7(实施例7-#1和实施例7-#2的混合物)的聚烯丙胺-镁化合物(PAA/Mg)饮食处理。图3显示的是实验大鼠尿样中的镁含量，所述实验大鼠分别用作为对照的纤维素处理；用0.5％盐酸司维拉姆饮食处理；用1％MgO饮食处理；用2.4％MgCl2饮食处理；用实施例10的2.6％聚烯丙胺-镁化合物(PAA/Mg)饮食处理；和用2％的盐酸司维拉姆饮食处理。如图2所示，用0.25％(低磷酸盐饮食)的PAA/Mg饮食处理的大鼠的体内镁摄取并没有高出用0.25％(低磷酸盐饮食)盐酸司维拉姆饮食处理的大鼠的体内镁摄取很多。当试验大鼠处于高磷酸盐饮食——即2.6％的PAA/Mg和2％的盐酸司维拉姆(参见图3)——时，也观察到类似的结果。也就是说，令人惊讶地，尽管在镁化合物如氧化镁的存在下，PAA/Mg磷酸盐结合剂并不比单独的盐酸司维拉姆增加更多的镁摄取。
0162尽管已经参考本发明优选的实施方案具体展示和描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，其中可以进行各种各样的形式和细节上的变化，而不背离由附加的权利要求书所包括的本发明的范围。
权利要求
1.药物组合物，包括
a)脂族胺聚合物或其药学上可接受的盐，和
b)药学上可接受的含镁离子的镁化合物，
其中所述镁离子为所述药物组合物无水重量的5-35％。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述镁化合物选自氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、甲酸镁和它们的组合。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述镁化合物是氧化镁、氢氧化镁，或氧化镁和氢氧化镁的组合物。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂族胺聚合物包含一个或多个由选自下列的结构式表示的重复单元
或其盐，其中
y和z独立地为0或1至10的整数；
R、R1、R2和R3独立地为H、取代或未取代的烷基或芳基；和
X-是可交换的带负电的抗衡离子。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述脂族胺聚合物是交联的。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述脂族胺聚合物是用双官能交联剂交联的。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述交联剂基于脂族胺单体加交联剂的总重量，以按重量计大约0.5-35％的量存在。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述脂族胺聚合物是聚烯丙胺。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述聚烯丙胺聚合物是司维拉姆。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述聚烯丙胺聚合物是司维拉姆氯化盐。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述聚烯丙胺聚合物是司维拉姆的碳酸盐。
12.根据权利要求9所述药物组合物，其中所述聚烯丙胺聚合物是司维拉姆的混合的氯化物和碳酸盐。
13.根据权利要求9所述药物组合物，其中所述镁化合物是氧化镁，或氧化镁和氢氧化镁的组合物。
14.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述镁化合物被夹带于所述交联的脂族胺聚合物内。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，进一步包含选自磷酸盐转运抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性磷酸酶抑制剂的试剂。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂。
17.根据权利要求1所述的药物组合物，其中进一步包含药学上可接受的载体或稀释剂。
18.药物组合物，包括
a)交联的聚烯丙胺聚合物或其药学上可接受的盐；和
b)包含镁离子的药学上可接受的镁化合物，其中所述镁化合物被夹带于所述交联的脂族胺聚合物内。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述镁离子为所述药物组合物的无水重量的5-35％。
20.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述镁化合物选自氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、甲酸镁和它们的组合。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述镁化合物是氧化镁、氢氧化镁，或氧化镁与氢氧化镁的组合物。
22.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述交联的脂族胺聚合物包含一个或多个由选自下列的结构式表示的重复单元
或它们的盐，其中
y和z独立地为0或1至10的整数；
R、R1、R2和R3独立地为H、取代的或未取代的烷基或芳基；和
X-是可交换的带负电的抗衡离子。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述脂族胺聚合物是用双官能交联剂交联的。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述交联剂基于脂族胺单体加交联剂的总重量，以按重量计约0.5-35％的量存在。
25.根据权利要求22所述的组合物，其中所述脂族胺聚合物是交联的聚烯丙胺。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述交联的聚烯丙胺聚合物是司维拉姆。
27.根据权利要求18所述的药物组合物，进一步包含选自磷酸盐转运抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性磷酸酶抑制剂的药剂。
28.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂。
29.根据权利要求18所述的药物组合物，其中进一步包含药学上可接受的载体或稀释剂。
30.药物组合物，包括
a)脂族胺聚合物或其药学上可接受的盐；和
b)包含镁离子的药学上可接受的镁化合物，其中所述镁化合物选自氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、甲酸镁和它们的组合。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述镁化合物是氧化镁、氢氧化镁，或氧化镁和氢氧化镁的组合物。
32.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述脂族胺聚合物包含一个或多个由选自下列的结构式表示的重复单元
或它们的盐，其中
y和z独立地为0或1至10的整数；
R、R1、R2和R3独立地为H、取代的或未取代的烷基或芳基；和
X-是可交换的带负电的抗衡离子。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述脂族胺聚合物是交联的。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述脂族胺聚合物是用双官能交联剂交联的。
35.根据权利要求34所述的组合物，其中所述交联剂基于脂族胺单体加交联剂的总重量，以按重量计约0.5-35％的量存在。
36.根据权利要求33所述的组合物，其中所述脂族胺聚合物是聚烯丙胺。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中所述聚烯丙胺聚合物是司维拉姆。
38.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述镁化合物被夹带在所述交联的脂族胺聚合物内。
39.根据权利要求30所述的药物组合物，进一步包含选自磷酸盐转运抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性磷酸酶抑制剂的药剂。
40.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂。
41.根据权利要求30所述的药物组合物，其中进一步包含药学上可接受的载体或稀释剂。
42.药物组合物，包括
a)脂族胺聚合物或其药学上可接受的盐；和
b)包含镁离子的药学上可接受的镁化合物，
其中所述镁离子与所述脂族胺聚合物中的胺氮原子的摩尔比是0.4-3.0。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，其中所述镁化合物选自氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、甲酸镁和它们的组合。
44.根据权利要求43所述的药物组合物，其中所述镁化合物是氧化镁、氢氧化镁，或氧化镁和氢氧化镁的组合物。
45.根据权利要求42所述的药物组合物，其中所述脂族胺聚合物包含一个或多个由选自下列的结构式表示的重复单元
或它们的盐，其中
y和z独立地为0或1至10的整数；
R、R1、R2和R3独立地为H、取代的或未取代的烷基或芳基；和
X-是可交换的带负电的抗衡离子。
46.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述脂族胺聚合物是交联的。
47.根据权利要求46所述的药物组合物，其中所述脂族胺聚合物是用双官能交联剂交联的。
48.根据权利要求47所述的组合物，其中所述交联剂基于脂族胺单体加交联剂的总重量，以按重量计约0.5-35％的量存在。
49.根据权利要求46所述的药物组合物，其中所述脂族胺聚合物是聚烯丙胺。
50.根据权利要求49所述的药物组合物，其中所述聚烯丙胺聚合物是司维拉姆。
51.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述镁化合物被夹带在所述交联的脂族胺聚合物中。
52.根据权利要求42所述的药物组合物，进一步包含选自磷酸盐转运抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性磷酸酶抑制剂的药剂。
53.根据权利要求42所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂。
54.根据权利要求42所述的药物组合物，其中进一步包含药学上可接受的载体或稀释剂。
55.一种治疗患者的高磷酸盐血症的方法，包括向所述患者施用有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含
a)脂族胺聚合物或其药学上可接受的盐；和
b)包含镁离子的药学上可接受的镁化合物，
其中所述镁离子按所述药物组合物的无水重量计为5-35％。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述镁化合物和脂族胺聚合物是施用于所述患者的仅有的磷酸盐结合剂。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述镁化合物选自氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、甲酸镁和它们的组合。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述镁化合物是氧化镁、氢氧化镁，或氧化镁和氢氧化镁的组合物。
59.根据权利要求55所述的方法，其中所述脂族胺聚合物包含一个或多个由选自下列的结构式表示的重复单元
或它们的盐，其中
y和z独立地为0或1至10的整数；
R、R1、R2和R3独立地为H、取代的或未取代的烷基或芳基；和
X-是可交换的带负电的抗衡离子。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述脂族胺聚合物是交联的。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述脂族胺聚合物是用双官能交联剂交联的。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述交联剂基于脂族胺单体加交联剂的总重量，以按重量计约0.5-35％的量存在。
63.根据权利要求60所述的方法，其中所述脂族胺聚合物是聚烯丙胺。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述聚烯丙胺聚合物是司维拉姆。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述聚烯丙胺聚合物是司维拉姆的氯化盐。
66.根据权利要求64所述的方法，其中所述聚烯丙胺聚合物是司维拉姆的碳酸盐。
67.根据权利要求64所述的方法，其中所述聚烯丙胺聚合物是司维拉姆的混合的氯化盐和碳酸盐。
68.根据权利要求64所述的方法，其中所述镁化合物是氧化镁、氢氧化镁，或氧化镁和氢氧化镁的组合物。
69.根据权利要求60所述的方法，其中所述镁化合物被夹带于所述交联的脂族胺聚合物内。
70.根据权利要求55所述的方法，进一步包括联合施用选自磷酸盐转运抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性磷酸酶抑制剂的药剂。
71.一种治疗患者的高磷酸盐血症的方法，包括向所述患者施用有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含
a)交联的脂族胺聚合物或其药学上可接受的盐；和
b)包含镁离子的药学上可接受的镁化合物，其中所述镁化合物被夹带于所述交联的脂族胺聚合物内。
72.根据权利要求71所述的方法，所述镁离子按所述药物组合物的无水重量计为5-35％。
73.根据权利要求71所述的方法，其中所述镁化合物和脂族胺聚合物是施用于所述患者的仅有的磷酸盐结合剂。
74.根据权利要求71所述的方法，其中所述镁化合物选自氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、甲酸镁和它们的组合。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述镁化合物是氧化镁、氢氧化镁，或氧化镁和氢氧化镁的组合物。
76.根据权利要求71所述的方法，其中所述交联的脂族胺聚合物包含一个或多个由选自下列的结构式表示的重复单元
或它们的盐，其中
y和z独立地为0或1至10的整数；
R、R1、R2和R3独立地为H、取代的或未取代的烷基或芳基；和
X-是可交换的带负电的抗衡离子。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述交联的脂族胺聚合物是用双官能交联剂交联的。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述交联剂基于脂族胺单体加交联剂的总重量，以按重量计约0.5-35％的量存在。
79.根据权利要求76所述的方法，其中所述交联的脂族胺聚合物是交联的聚烯丙胺。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述交联的聚烯丙胺聚合物是司维拉姆。
81.根据权利要求71所述的方法，进一步包括联合施用选自磷酸盐转运抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性磷酸酶抑制剂的药剂。
82.一种治疗患者的高磷酸盐血症的方法，包括向所述患者施用有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含
a)脂族胺聚合物或其药学上可接受的盐；和
b)包含镁离子的药学上可接受的镁化合物，其中所述镁化合物选自氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、甲酸镁和它们的组合。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述镁化合物和脂族胺聚合物是施用于所述患者的仅有的磷酸盐结合剂。
84.根据权利要求82所述的方法，其中所述镁化合物是氧化镁、氢氧化镁，或氧化镁和氢氧化镁的组合物。
85.根据权利要求82所述的方法，其中所述脂族胺聚合物包含一个或多个由选自下列的结构式表示的重复单元
或它们的盐，其中
y和z独立地为0或1至10的整数；
R、R1、R2和R3独立地为H、取代的或未取代的烷基或芳基；和
X-是可交换的带负电的抗衡离子。
86.根据权利要求72所述的方法，其中所述脂族胺聚合物是交联的。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述的脂族胺聚合物是用双官能交联剂交联的。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述交联剂基于脂族胺单体加交联剂的总重量，以按重量计约0.5-35％的量存在。
89.根据权利要求86所述的方法，其中所述脂族胺聚合物是聚烯丙胺。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述聚烯丙胺聚合物是司维拉姆。
91.根据权利要求90所述的方法，其中所述镁化合物是氧化镁、氢氧化镁，或氧化镁和氢氧化镁的组合物。
92.根据权利要求86所述，其中所述镁化合物被夹带在所述交联的脂族胺聚合物内。
93.根据权利要求82所述的方法，进一步包括联合施用选自磷酸盐转运抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性磷酸酶抑制剂的药剂。
94.一种治疗患者的高磷酸盐血症的方法，包括向所述患者施用有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含
a)脂族胺聚合物或其药学上可接受的盐；和
b)包含镁离子的药学上可接受的镁化合物，
其中所述镁离子与所述脂族胺聚合物的胺氮原子的摩尔比是0.4-3.0。
95.根据权利要求94所述的方法，其中所述镁化合物选自氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、甲酸镁和它们的组合。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述镁化合物是氧化镁、氢氧化镁，或氧化镁和氢氧化镁的组合物。
97.根据权利要求94所述的方法，其中所述脂族胺聚合物包含一个或多个由选自下列的结构式表示的重复单元
或它们的盐，其中
y和z独立地为0或1至10的整数；
R、R1、R2和R3独立地为H、取代的或未取代的烷基或芳基；和
X-是可交换的带负电的抗衡离子。
98.根据权利要求97所述的方法，其中所述脂族胺聚合物是交联的。
99.根据权利要求98所述的方法，其中所述镁化合物被夹带于所述交联的脂族胺聚合物内。
100.根据权利要求99所述的方法，其中所述脂族胺聚合物是交联的聚烯丙胺。
全文摘要
公开了药物组合物，其包括脂族胺聚合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的含镁离子的镁化合物。还公开了治疗患者的高磷酸盐血症的方法。该方法包括向对象施用有效量的本公开药物组合物的步骤。
文档编号A61K31/132GK101304739SQ200680041689
公开日2008年11月12日 申请日期2006年11月7日 优先权日2005年11月8日
发明者C·C·胡瓦尔, P·K·德哈尔, S·R·霍姆斯-法利 申请人:基酶有限公司