专利名称：稳定的碳酸镧组合物的制作方法
本申请要求2005年11月9日提交的美国专利申请11/272,569的权益，本文引用作为参考。
1.发明领域 本申请涉及包含单糖或双糖稳定剂的稳定的碳酸镧组合物，及通过施用含治疗有效量的稳定的碳酸镧组合物对有高磷酸盐血症个体的治疗。
2.
背景技术：
高磷酸盐血症是有慢性肾功能不全或慢性肾脏病(CKD)患者的具体问题。约70％的进行肾透析治疗的终期肾病(ESRD)患者需要高磷酸盐血症的治疗。该病症可导致严重骨问题及皮肤和主要器官的转移性钙化，并涉及显著的发病率与死亡率。传统的透析不能降低血液中的磷酸盐水平，因此随着时间升高。升高的磷酸盐水平使用饮食限制和磷酸盐结合剂联合进行治疗。
有慢性肾功能不全的患者的另一个问题是继发性甲状旁腺功能亢进症。避免和治疗继发性甲状旁腺功能亢进症对慢性肾功能不全患者亦是重要的。
碳酸镧的某些形式已用于治疗肾衰患者的高磷酸盐血症(见，例如JP1876384)。
美国专利5,968,976，归本申请的受让人所有，描述了碳酸镧的某些水合物的药物组合物的制备和用于高磷酸盐血症治疗的用途。
但是，碳酸镧具有降解为羟基碳酸镧的倾向。水分与热加速该过程。在技术上有防止这种降解的需要，因为当前的注册要求预先排除了可检测到的脱羧作用产品施用于患者。本发明是基于单糖和双糖显著地延迟碳酸镧的降解的令人惊异的发现，然而更复杂的糖类(例如，玉米淀粉和β-环糊精)则不能。碳酸镧稳定的组合物可用于药物制剂中，并用于治疗有高磷酸盐血症的个体。
3.发明概述 根据本发明，提供了稳定的碳酸镧组合物，其包含药物有效量的具有通式La2(CO3)3·xH2O的碳酸镧，其中x具有0至10的数值，且至少一种药学上可接受的单糖或双糖，其中单糖或双糖存在至少约1％重量的基于组合物总重的量。如下文标明的，本发明适用于治疗易于或正罹患高磷酸盐血症、处于慢性肾脏病(CKD)危险、有第一至第五阶段CKD、易于或正罹患与CKD相关的软组织钙化、易于或罹患继发性甲状旁腺功能亢进症、或易于或正罹患需要控制磷酸盐吸收的未发现的病症的个体。本发明亦适用于与本申请同一天提交的题为“使用镧化合物对慢性肾脏病(CKD)个体的治疗”的美国专利申请11/272,563中所述的个体的治疗。咀嚼片形式的碳酸镧，其是本发明的一个实施方案(以
，可从Shire Pharmaceuticals，Wayne，PA得到)已被FDA批准用于治疗ESRD个体中的高磷酸盐血症，目前已上市。
本发明的以上特点和许多其他附属优点将通过参照以下详细的说明书更好地理解。
4.附图简述
图1是水含量约等于4至5摩尔水的基本上纯的水合碳酸镧的XRPD(x-射线粉末衍射)图谱。
图2图示说明了基本上纯的玉米淀粉、β-环糊精、葡萄糖结合剂、D-山梨醇、D-甘露醇、和无水碳酸镧的XRPD图谱。
图3图示说明了在60℃/95％RH(相对湿度)0、1、2、3、4、和7天的水合碳酸镧的XRPD图谱。
图4图示说明了60℃/65％RH 0、1、2、3、4、7、14、和21天的水合碳酸镧的XRPD图谱。
图5图示说明了水合碳酸镧/D-甘露醇1:1(重量比)混合物在60℃/65％RH 0、1、2、3、4、7、和14天的XRPD图谱。
图6图示说明了水合碳酸镧/D-山梨醇1:1(重量比)混合物在60℃/65％RH 0、1、2、3、4、7、14、和21天的XRPD图谱。
图7图示说明了水合碳酸镧/葡萄糖结合剂1:1(重量比)混合物在60℃/65％RH 0、1、2、3、4、7、14、和21天的XRPD图谱。
图8图示说明了水合碳酸镧/β-环糊精1:1(重量比)的混合物在60℃/95％RH 0、1、2、3、4、7、和14天的XRPD图谱。
图9图示说明了水合碳酸镧/玉米淀粉1:1(重量比)混合物在60℃/95％RH 0、1、2、3、4、7、和14天的XRPD图谱。
图10图示说明了无水碳酸镧/D-甘露醇1:1(重量比)混合物在60℃/95％RH 0、1、2、3、4、和7天的XRPD图谱。
图11图示说明了水合碳酸镧/无水乳糖1:1(重量比)混合物在60℃/95％RH 0、1、2、3、4、7、和14天的XRPD图谱。
图12图示说明了水合碳酸镧/乳糖一水合物1:1(重量比)混合物在60℃/95％RH 0、1、2、3、4、7、和14天的XRPD图谱。
图13图示说明了水合碳酸镧/微晶纤维素1:1(重量比)混合物在60℃/95％RH 0、1、2、3、4、7、和14天的XRPD图谱。
图14图示说明了水合碳酸镧/D-甘露醇96:4(重量比)混合物在60℃/95％RH 0、1、2、3、4、7、和14天的XRPD图谱。
图15显示未制成制剂的水合的碳酸镧和包含大约50％(以重量计)葡萄糖结合剂制成制剂的水合碳酸镧在25℃/60％RH、30℃/60％RH、和40℃/75％RH至24个月发生的变成羟基碳酸镧的降解。
5.发明详述 5.1 一般定义 本文使用的术语“治疗”(“treat”)、“治疗”“treating”、或“治疗”“treantment”意思是指高磷酸盐血症、慢性肾脏病(CKD)、严重骨问题、软组织钙化、继发性甲状旁腺功能亢进症、或其他需要控制磷酸盐吸收的未发现的病症的预防、降低、改善、部分或全部缓解、或治愈。
另外，本文使用的术语“个体”是指哺乳动物(例如，任何兽医患者诸如家养动物，诸如狗或猫)、或人类患者。
术语“约”或“大约”是指在由本领域普通技术人员可确定的特定参数的可接受的范围内，将部分取决于数值是如何测量或测定的，例如，测量系统的限制。例如，“约”意思可以是超出指定数值范围的20％。或者，特别地在生物系统或过程方面，所述的术语意思是在幅值的数量级，优选为数值的5倍以内，且更优选为在2倍以内。
本文使用的术语“葡萄糖结合剂”是指经过纯化的糖类混合物，它主要是葡萄糖(例如不少于约93.0％且不大于约99.0％，以干重计)，且它从淀粉的可控的酶水解得到。葡萄糖结合剂可以是无水的或水合的。葡萄糖结合剂可指国民处方集21(2003年在加拿大多伦多的Webcom Limited印刷)中的官方条目中的葡萄糖结合剂的定义。葡萄糖结合剂可从JRSPharma(Patterson，NY)得到，名为
本文使用的“稳定的组合物”或“稳定的碳酸镧组合物”是指包含碳酸镧(包括无水碳酸镧的任意水合状态)和一种或多种单糖或双糖的组合物。优选地，单糖、双糖、或其组合的总量以至少约1％重量存在于稳定的组合物中。稳定的碳酸镧组合物中的碳酸镧以与碳酸镧单独或在其他物质不存在时相比更慢的速率降解为羟基碳酸镧。例如，在60℃和95％相对湿度下7天后，在用至少约4％的单糖、双糖、或其组合稳定的碳酸镧组合物中的碳酸镧不能检测出(以现有分析技术)降解成羟基碳酸镧。相比，在相同的条件下，基本纯的碳酸镧在仅1天后开始降解为羟基碳酸镧。
本文使用的“药物有效量”或“治疗有效量”是碳酸镧的量或剂量足以(i)可检测地降低个体的血清磷酸盐水平或(ii)至少地，保持个体的血清磷酸盐水平恒定。
本文使用的“碳酸镧”包括碳酸镧全部水合形式以及无水碳酸镧。
本文使用的“百分数”或“％”是指总组合物的重量百分数。
术语“基本上纯的碳酸镧”是指约90％或更高的纯度的碳酸镧，以无水物计。
术语“症状”，是处于危险或正患有高磷酸盐血症、CKD、与CKD相关的软组织钙化、或继发性甲状旁腺功能亢进症的那些，其可以是个体经历的任何功能性或结构性异常并表现为肾功能障碍，例如，下文5.6节中描述的那些。在其他异常中，作为实施例，以下症状中的一种或多种可表示有CKD的危险或CKD的存在:约1.6mg/dL以上的肌酐浓度、约20mg/dL以上的血液尿素氮(BUN)、约4.5mg/dL以上的血液磷酸盐水平、尿中的任何可检测量的血、约100mg/dL以上的尿蛋白浓度、约100mg/dL以上的尿白蛋白浓度、约150pg/mL以上的血中完整的甲状旁腺素(PTH)、或约90mL/min/1.73m2以下的肾小球滤过率(GFR)。
5.2.碳酸镧 本发明的稳定的组合物可包含具有以下通式La2(CO3)3·xH2O的碳酸镧，其中x具有0至10的数值。优选地，x具有从3至8的数值，更优选地从3至6。最优选地，x具有约4至5之间的均值。镧化合物的水合水平可用本领域熟知的方法测定，诸如热重分析(TGA)或x-射线粉末衍射(XRPD)。
碳酸镧如下式所示具有脱羧降解为羟基碳酸镧的倾向: La2(CO3)3+H2O→2LaOHCO3+CO2 羟基碳酸盐产物由于亲电或亲核进攻碳酸镧的羰基部分产生。该过程在水分或热存在下被加速，并呈现自催化。因此，甚至在碳酸镧制剂中非常少量的羟基碳酸镧可引起迅速及过度的降解。另外，在技术上需要防止该降解，因为，如上文所指出的，当前的注册要求预先排除了将可检测脱羧产物的产品施用于患者。因此，消除或基本上延迟了降解的制剂是高度优选的。
根据本发明，在碳酸镧组合物中存在至少约1％重量的一种或多种单糖或双糖显著地延迟了碳酸镧的降解。令人惊异地，不论碳酸镧的水合程度怎样(如果存在)这种稳定剂的加入可有效地使降解减少到最少。例如，室温下未成制剂的碳酸镧在约9-12个月降解为羟基碳酸镧，在单糖或双糖(约70％的重量)存在下，在标准环境条件下3年或3年以上基本上无可检测的降解发生。
不结合任何理论，本发明的单糖和双糖稳定剂的稳定作用相信归因于该类物质上可用的活性醇-OH基团；另一方面，多糖(其中醇基团进一步反应以连接单糖单位)不显示这样的稳定特性。水优先地与单糖或双糖上的可用的醇基团反应，留下完整的碳酸镧的羰基基团使得所述的抗高磷酸血症药物不被降解。
可通过检测潜在降解的碳酸镧样品的x-射线粉末衍射(XRPD)图谱观察碳酸镧降解成羟基碳酸镧。可观察到的样品中相应的羟基碳酸镧峰的存在表明降解，而未观察到峰表明无可检测的降解。实施例5证实了XRPD图谱观察碳酸镧降解为羟基碳酸镧的用途。
本发明另外的优点包括但不限于，由于降低了冷冻稳定的碳酸镧制剂的需要，贮存与处理的花费较低。稳定的制剂亦提供了改善的产品货架期，使得由于产品过期造成的浪费较少。
本公开制剂的其他优点可见于原申请(美国申请号10/926,330)并包括与单糖或双糖制成碳酸镧制剂增加了制剂的适口性并允许制剂无需液体以咀嚼形式施用。
5.3.单糖和双糖稳定剂 本发明稳定的组合物包含至少一种单糖或双糖。单糖、双糖、或其混合物以组合物重量的至少约1％的总量存在，优选地从约4％至约90％，且更优选地从约30％至约70％存在。
在本发明中用作稳定剂的适合的单糖包括但不限于，甘油醛、赤藓糖、苏阿糖、核糖、来苏糖、木糖、阿拉伯糖、阿洛糖、talsoe、古洛糖、甘露糖、葡萄糖(例如，以玉米糖浆的形式)、伊杜糖、半乳糖、阿卓糖、二羟基丙酮、赤藓酮糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、塔格糖、山梨糖、果糖、山梨醇、木糖醇、纤维糖、赤藓糖醇、和甘露醇，不论其D-构型或L-构型，包括其衍生物和相似物。用于本发明的单糖可以是环状的(不管其α-型或β-型)或非环状的，并可在本发明中以混合物使用。其他适合的单糖包括葡萄糖(D-葡萄糖，诸如可从Fisher Scientific(Hampton，NH)得到的
)。
在本发明中用作稳定剂的适合的双糖包括但不限于，蔗糖(例如，可从Domino Foods in Baltimore，MD商购得到的
，可从JRSPharma(Patterson，NY)商购得到的
，糖粉，或Nutab)、乳糖(包括无水乳糖和乳糖一水合物)、麦芽糖、异麦芽糖、纤维二糖、海藻糖、麦芽糖醇(从Roquette(Lestrem，法国)商购获得的
形式)、isomalt、乳糖醇及其混合物、衍生物、和类似物。本发明的双糖亦包括两种单糖以糖苷键连接的任意组合。双糖可以是均聚双糖(即，由相同的2个单糖组成)或异聚双糖(即，由不同的2个单糖组成)。另外，单糖和双糖可用于相同的制剂中。
其他适合的单糖和双糖可见于Reminton:“药学的科学与实践”(第20版，A.R.Gennaro编辑，Lippincott Baltimore，MD:Williams与Willkins，2000)的409-413页；及在“生物化学”(第2版，Voet and Voet，纽约:JohnWiley & Sons，Inc.，1995)的第251-276页。包含单糖和/或双糖的水解淀粉亦可用于本发明的制剂中。
葡萄糖结合剂或山梨醇优选地用作单糖或双糖稳定剂，优选地以约4％至约90％的制剂重量存在。在本发明制剂的优选实施方案中，葡萄糖结合剂被作为稳定剂以制剂约70％重量加入。在本发明制剂的另一个优选的实施方案中，山梨醇被作为稳定剂以制剂约30％重量加入。
5.4.赋形剂 本发明的稳定的制剂可进一步包含至少一种赋形剂。本发明施用的制剂中使用的赋形剂应适于口服施用于肾衰个体。赋形剂可包含稀释剂、粘合剂、和润滑剂/助流剂。其他成分诸如崩解剂、着色剂、和矫味剂/甜味剂可加入到制剂中。
适合的稀释剂可选自，例如，硫酸钙二水合物、寡糖、异麦芽醇寡糖、赤藓糖醇、聚葡萄糖、糊精、淀粉、麦芽糊精、乳酸钙三水合物、微晶纤维素(诸如可从GFS Chemicals(Powell，OH)商购获得的
)、水解谷物固体(诸如Maltrons或Mor-RexTM)、直链淀粉、或甘氨酸。另外的稀释剂可包括上文讨论的单糖和双糖稳定剂。一种或多种稀释剂可存在于制剂中。稀释剂总量可从组合物重量的约1％至约90％，优选地从约4％至约90％，且最优选地从约40％至约80％。
有用的润滑剂可选自，例如，硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、胶态无水二氧化硅、胶态二氧化硅、氢化植物油、甘油山嵛酸酯或甘油单硬脂酸酯。一种或多种润滑剂可存在于制剂中。润滑剂总量可从组合物重量的约0.1％至约6.0％，优选地从约0.1％至约5.0％，且最优选地从约0.1％至约4.0％。
有用的助流剂可选自，例如二氧化硅、胶态无水二氧化硅、胶态二氧化硅、或滑石粉。一种或多种助流剂可存在于制剂中，总的助流剂的量从组合物重量的约0.1％至约6.0％，优选地从约0.1％至约5.0％，且最优选地从约0.1％至约4.0％。
在制剂中加入抗氧剂对延长其贮存期亦是有利的，例如，抗坏血酸、α-生育酚或丁基化羟基茴香醚。一种或多种抗氧剂亦可存在于本制剂中。总的抗氧剂用量可以是组合物重量的从约0.0001％至1.0％，优选地从约0.001％至约0.1％，并且最优选地从约0.005％至0.05％。
5.5.另外的活性成分 5.5.1.包含碳酸镧和维生素D的组合制剂 通常，患有高磷酸盐血症或有CKD症状的个体亦缺乏维生素D。25-羟基维生素D2的水平低于约16ng/mL并且替代治疗的目标水平大于等于约16ng/mL。1，25-二羟基维生素D2的水平低，小于约22pg/mL，并且替代治疗的目标水平大于约22pg/mL。因此，有需要生产并施用给患者包含碳酸镧和维生素D或维生素D类似物的制剂。
可用于本发明制剂的维生素D来源的实例包括1，25-二羟基维生素D，维生素D的活性代谢物(骨化三醇、rocalcitrol)。适合的维生素D类似物实例包括度骨化醇(
，可从Bone Care Inteinational，Middleton，WI商购得到)和帕立骨化醇(
，可从Abbott Laboratories，Abbott Park，IL商购得到)。一种或多种维生素D来源或维生素D类似物可存在于制剂中。
维生素D亦可以单独的剂型施用，但是可兼用本发明的剂型。在具体实施方案中，100个维生素D的USP单位每日施用一次，250mg的稳定的碳酸镧制剂每日三次给需要治疗的患者施用。
5.5.2.包含碳酸镧和钙源的组合制剂 高磷酸盐血症或具有CKD症状的个体常患有低钙血症(即，血钙浓度低于约8.5mg/dL)。因此，本发明的制剂看包含碳酸镧和钙源。
钙的形式的实例包括碳酸钙(例如，可从GlaxoSmithKline，Uxbridge，UK商购得到的
)、醋酸钙(例如，可从Nabi Biopharmaceuticals，Boca Raton，FL商购得到的
)、和CaCl2。一种或多种钙源可存在于制剂中。
钙源亦可以单独的剂型施用，但是可兼用本发明的剂型。在具体实施方案中，1-2片含200mg的钙和250mg的稳定的碳酸镧制剂每日给予需要治疗的患者3次。
5.5.3.包含镧和维生素K的组合制剂 患有高磷酸盐血症或CKD症状的个体可能缺乏维生素K。在本发明的另一个实施方案中，与维生素K组合，施用于患有高磷酸盐血症或CKD症状的个体以缓解维生素K缺乏。
维生素K来源的实例包括维生素K1(叶绿醌)、维生素K2(甲基萘醌)、和维生素K3(甲萘醌)。
维生素K可组合在与镧制剂相同的制剂中或可在不同的制剂中给予。在具体的实施方案中，2.5至25mg的维生素K1每日施用一次、镧制剂每日施用三次给需要治疗的患者施用。
5.6.用稳定的碳酸镧制剂治疗的个体 易于或正患有高磷酸盐血症、处于慢性肾脏病(CKD)危险、有第一至第五阶段CKD、易于或正患有与CKD相关的软组织钙化症、易于或正患有继发性甲状旁腺功能亢进症、或者易于或正在患有其他尚为发现的需要控制磷酸盐吸收的病症的个体，可通过施用治疗有效量的稳定的本发明的碳酸镧制剂进行治疗。
5.6.1.慢性肾脏病(CKD) 国家肾脏病基金会-肾脏病预后质量倡议(本文使用的“NKF-K/DOQI”或“K/DOQI”)已定义慢性肾脏疾病(CKD)如下:(1)有结构上定义的肾脏损伤或肾脏功能异常持续3个月或更长，肾小球滤过率(GFR)降低或没有降低；或者(2)GFR小于60mL/min/1.73m2持续3个月或更长，而肾脏损伤或未损伤。结构性或功能性异常是通过诸如病理性异常或肾脏损伤的指标、包括影像研究或血液或尿的成分识别的异常等症状表现的。
肾脏损伤的指标的实例包括血浆肌酐浓度大于约1.6mg/dL并且尿素氮(BUN)浓度大于约20mg/dL。一般地，这些指标中的两个在CKD的个体中升高。肾脏损伤的另外的指标可包括血尿(即，尿中任意可检测量的血)、蛋白尿(即，尿中蛋白浓度大于约100mg/dL)、白蛋白尿(即，尿中的白蛋白浓度大于约100mg/dL)、血中完整的甲状旁腺素(PTH)浓度大于约150pg/mL、或者血液磷酸盐水平大于约4.5mg/dL。肾脏疾病的一种特定指标是GFR率超过正常值(即，GFR在约90mL/min/1.73m2以上)，但在正常GFR以下亦表明CKD。
K/DOQI已出版了定义五个不同阶段的CKD的指南(Am J Dis.2001，37(suppl1):S1-S238)。下表提供了对CKD五个阶段的每个阶段的描述及每个阶段的GFR范围。
慢性肾脏疾病的五个阶段(CKD) CKD个体中的高磷酸盐血症有数种继发性效应。当个体患有高磷酸盐血症时，过量的血清磷酸盐沉淀血清钙，引起广泛传播的异位骨外钙化。不想发生的钙沉积可能发生在心血管组织中，导致常导致死亡的心血管并发症的危险增加。另外，升高的血清磷酸盐降低了小肠钙的吸收。这两种机制一同工作可降低血清钙水平。
血清钙水平的降低对于甲状旁腺素(PTH)的产生的增加并发展为继发性的甲状旁腺功能亢进症可有贡献。另外，最近研究显示高磷酸盐水平可刺激PTH直接的产生，并导致继发性的甲状旁腺功能亢进症。持续的PTH分泌的刺激诱导甲状旁腺的增生并可导致有必要切除甲状旁腺。
相信涉及施用稳定的碳酸镧制剂的本发明的方法不仅降低血浆磷酸盐水平还改善了易于或正处于第一至第五阶段的CKD的个体的CKD的作用，包括高磷酸盐血症、异位骨外钙化、血清低钙血症、和继发性甲状旁腺功能亢进症。但是应当理解，本发明不局限于任何特定的生化或生理学机制。
5.6.2.治疗高磷酸盐血症的方法 易于或正患有高磷酸盐血症的个体可通过施用治疗有效量的稳定的本发明的碳酸镧制剂进行治疗。本文所述的高磷酸盐血症是指具有血液磷酸盐水平约4.5mg/dL以上的患者的病症。
5.6.3.治疗慢性肾脏疾病(CKD)的方法 有慢性肾脏疾病(CKD)症状的个体可通过对个体施用治疗有效量的本申请稳定的碳酸镧制剂进行治疗。如上文指出，治疗的个体可处于CKD危险或具有上文定义的第一至第五阶段的CKD的任何阶段。可被治疗的处于CKD危险的个体或已有第一至第五阶段CKD的任何阶段的个体可具有以下症状中的一种或多种:血液磷酸盐水平在约4.5mg/dL以上，血浆肌酐浓度在约1.6mg/dL以上，BUN在约20mg/dL以上，尿中任意可检测量的血，尿蛋白浓度约100mg/dL以上，尿白蛋白浓度约100mg/dL以上，血中完整甲状旁腺素浓度约150pg/mL以上，异常的GFR，或其组合。
本方法可用于预防肾脏病理的发展，例如通过治疗显示第一阶段CKD的一种或多种症状的个体以预防个体中CKD的发展，或通过治疗具有第一阶段CKD的个体以预防疾病进展至第二阶段的CKD，等等。
5.6.4.预防钙化的方法 具有CKD的症状的个体可通过对个体施用治疗有效量的本发明稳定的碳酸镧制剂治疗与CKD相关的软组织钙化。
钙化可发生在任意软组织中。软组织可包括动脉组织、心肌、心脏瓣膜、关节、皮肤和乳腺组织。
5.6.5.治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的方法 患有或具有继发性甲状旁腺功能亢进症的一种或多种症状的个体可通过对个体施用治疗有效量的本发明稳定的碳酸镧制剂得以治疗。
甲状旁腺功能亢进症定义为具有完整PTH水平约150pg/mL或以上的个体。甲状旁腺功能亢进症的症状包括低钙血症(即，血液钙水平在约8.5mg/dL以下)、高磷酸盐血症(即血液磷酸盐水平在约4.5mg/dL以上)，及骨障碍(例如，骨折或骨痛)。
5.7.稳定的碳酸镧制剂的施用 碳酸镧制剂可以根据本发明的剂型约每餐125至约2000mg碳酸镧的元素镧给个体口服施用。一般的成人剂量可以是，例如，每天375mg-6000mg。更优选地，剂量是375-3750mg/天。剂量可以是分开的，并与每餐一同服用，例如250、500、750、或1000mg片，例如每日三次。血清血浆水平可每周监控，并且剂量可调整直至达到最佳的血清磷酸盐水平。施用可以不间断的给药方案进行；这种给药方案可以是长期的给药方案，例如，永久性给药方案，用于治疗慢性病症。
碳酸镧制剂可例如以片剂、胶囊、咀嚼制剂等的形式口服施用。通常，由于其肾脏问题，有高磷酸盐血症的个体需要限制液体的摄取。因此，需要不用液体或限量液体服用的碳酸镧制剂。例如，以例如小珠、咀嚼的或压碎的片剂、粉末、或过筛的颗粒形式的碳酸镧制剂，可撒在食物上。
施用碳酸镧制剂使得血浆中镧的水平是低的，例如，至少低至可提供Cmax、Tmax和AUC优选地分别为低于1.5ng/mL、约12小时、及低于50ng·hr/mL的平均浓度曲线，每天3g的剂量(例如，每天三次，每次1g)。对于此剂量优选地，Cmax和AUC低于1.1ng/mL和低于32ng·hr/mL，且最优选地，Cmax和AUC低于0.5ng/mL和低于20ng·hr/mL。Tmax数值基本不受剂量、Cmax影响，且AUC数值随剂量线性变化，直至口服剂量达约1500mg/天。对于高于1500mg/天的剂量，Cmax和AUC值出现平台。这些参数全部具有其常用的含义。
应当理解碳酸镧制剂的类型和治疗的持续时间将取决于每个个体的治疗要求。精确的给药方案将由主治医师或兽医确定，首先，其将尤其考虑诸如体重、年龄和具体症状等因素。医生或兽医可逐步调整给个体施用的碳酸镧的剂量以确定治疗的正确剂量。例如，医生可测定患者的磷酸盐水平，给患者开具一周的碳酸镧剂量，并在一周后通过测定患者中的磷酸盐水平评价剂量是否合适。
6.实施例 对于实施例，术语“水合碳酸镧”是指有等价于4-5摩尔水的水含量的碳酸镧。
6.1.实施例1:稳定的水合碳酸镧咀嚼片(250mg、500mg、750mg、和1000mg)的制备 制备方法涉及过筛和混合活性成分与赋形剂，之后直接压片。更具体的步骤如下: a)混合碳酸镧和赋形剂(例如，葡萄糖结合剂、胶态二氧化硅、滑石粉(任选)和硬脂酸镁)。
b)使用标准工具压制混合物至目标压制重量。
以下片剂是按照以上的一般描述制备的:
6.2.实施例2:包含山梨醇稳定剂的稳定的碳酸镧咀嚼片制剂 以下包含山梨醇的碳酸镧咀嚼片制剂可照实施例1中的描述制备。
6.3.实施例3:包含甘露醇稳定剂的稳定的碳酸镧咀嚼片制剂 以下包含甘露醇的碳酸镧咀嚼片制剂可照实施例1中的描述制备。
6.4.实施例4:包含木糖醇稳定剂的稳定的碳酸镧咀嚼片制剂 以下包含木糖醇的碳酸镧咀嚼片制剂可照实施例1中的描述制备。
6.5.实施例5:用单糖和双糖稳定剂对碳酸镧制剂的稳定作用 对具有约相当于4-5摩尔水的水合碳酸镧和无水碳酸镧进行赋形剂相容性研究以确定是否不同类别的糖类赋形剂可延迟或预防在热-和水分-强降解的固体碳酸镧混合物的脱羧产物的出现。
使用一周内在基本上纯的水合碳酸镧中引起脱羧产物形成的条件。制备了水合碳酸镧和试验赋形剂1:1或96:4(以重量计)或无水碳酸镧和试验赋形剂1:1(以重量计)的混合物，并进行了强降解试验，样品以暴露时间为函数使用XRPD(X-射线粉末衍射)进行分析。
6.5.1.材料与方法 6.5.1.1 样品与试剂 使用基本上纯的水合碳酸镧和无水碳酸镧样品用于本研究。试验赋形剂(D-甘露醇、D-山梨醇、葡萄糖结合剂、β-环糊精、玉米淀粉、无水乳糖、乳糖一水合物、和微晶纤维素)从商业供应者购买并以购得的状态使用。
6.5.1.2 混合物的制备 水合碳酸镧/赋形剂(1:1或96:4，以重量计)或无水碳酸镧/赋形剂(1:1以重量计)的称重样品，封入闪烁瓶中，并置于Turbula混合器上。样品混合10分钟以确保样品均匀。
6.5.1.3 湿度室的准备 制备Na2SO4·10H2O(95％RH(相对湿度))或NaNO3(65％RH)饱和盐溶液并置于密封室中。密封室放置在60℃烘箱中过夜，24小时后确认固体的存在。这些室接着进行各种赋形剂/碳酸镧混合物的强降解研究。较低的湿度条件用于D-山梨醇和葡萄糖结合剂赋形剂，因为它们在60℃/95％RH的更极端条件下液化。
6.5.1.4 X-射线粉末衍射(XRPD) XRPD分析使用岛津XRD-6000X-射线粉末衍射仪用Cu Kα照射进行。通过将样品置于带硅插入的铝支架中制备样品用于分析。
6.5.2.结果与讨论 6.5.2.1 试验物质的表征 非强降解的、基本纯的水合碳酸镧XRPD分析为结晶(图1)。本研究使用的赋形剂和无水碳酸镧为特异性目的用XRPD进行表征，它们的图谱显示于图2。所有赋形剂显示足够的特异性以允许监控羟基碳酸镧(HC)的形成。
6.5.2.2 水合碳酸镧的强降解研究 在试验开始时，水合碳酸镧在两种条件下进行强降解，60℃/95％RH和60℃/65％RH，以便建立监控脱羧作用的基线状态。每个样品在1、2、3、4、和7天后取样，并立即用XRPD进行分析。另外，60℃/65％RH条件下在14和21天进行取样。
图3(60℃/95％RH条件)和图4(60℃/65％RH条件)总结了这些结果。在60℃/95％RH条件下，脱羧产物HC在一天后开始见到。当水合碳酸镧置于60℃/65％RH强降解条件下时，HC亦在仅一天后开始见到(图4)。
6.5.2.3水合碳酸镧/D-甘露醇(60℃/65％RH条件)的强降解研究 对水合碳酸镧/D-甘露醇1:1(以重量计)的混合物进行两周的强降解试验与分析。结果总结于图5中。在整个试验期间未见水合碳酸镧的脱羧作用。
6.5.2.4 水合碳酸镧/D-山梨醇(60℃/65％RH条件)的强降解研究 对水合碳酸镧/D-山梨醇1:1(以重量计)的混合物进行了为期三周的强降解试验。结果总结于图6中。在整个试验期间未见水合碳酸镧的脱羧作用。
6.5.2.5 水合碳酸镧/葡萄糖结合剂(60℃/65％RH条件)的强降解研究 对水合碳酸镧/葡萄糖结合剂1:1(以重量计)的混合物进行三周的强降解试验。结果总结于图7中。在整个试验期间未见水合碳酸镧的脱羧作用。
6.5.2.6 水合碳酸镧/β-环糊精(60℃/95％RH条件)的强降解研究 对水合碳酸镧/β-环糊精1:1(以重量计)的混合物进行两周的强降解试验与分析。结果总结于图8中。在强降解试验1天后开始检测到脱羧产物HC的存在。
6.5.2.7 水合碳酸镧/玉米淀粉(60℃/95％RH条件)的强降解研究 制备水合碳酸镧/玉米淀粉1:1(以重量计)的混合物用于两周的强降解试验。结果总结于图9中。在强降解试验1天后开始检测到脱羧产物HC的存在。
6.5.2.8 无水碳酸镧/D-甘露醇(60℃/95％RH条件)的强降解研究 对无水碳酸镧/D-甘露醇1:1(以重量计)的混合物进行两周的强降解试验与分析。结果总结于图10中。在整个试验期间未见无水碳酸镧的脱羧作用。
6.5.2.9 水合碳酸镧/无水乳糖和水合碳酸镧/乳糖一水合物(60℃/95％RH条件)的强降解研究 对水合碳酸镧/无水乳糖和水合碳酸镧/乳糖一水合物1:1(以重量计)的混合物进行两周的强降解试验与分析。对水合碳酸镧/无水乳糖和水合碳酸镧/乳糖一水合物的结果分别总结于图11和12中。在整个试验期间两种混合物均无可检测的水合碳酸镧的脱羧作用。
6.5.2.10 水合碳酸镧/微晶纤维素(60℃/95％RH条件)的强降解研究 对水合碳酸镧/微晶纤维素1:1(以重量计)的混合物在60℃和95％相对湿度的强降解试验仅1天后显示水合碳酸镧的脱羧作用的证据。结果总结于图13中。
6.5.2.11 在水合碳酸镧/D-甘露醇96:4(以重量计)的混合物中对水合碳酸镧的稳定作用 使用上述方法对水合碳酸镧/D-甘露醇96:4(以重量计)的混合物进行研究。该混合物在60℃和95％相对湿度进行强降解试验14天。结果总结于图14中。
在强降解试验7天后，在混合物中无可检测的水合碳酸镧的脱羧作用。在强降解试验14天后，在混合物中仅检测到痕量的水合碳酸镧的脱羧作用。
6.5.3.结论 结果显示单糖和双糖，诸如甘露醇、山梨醇、乳糖和葡萄糖结合剂，提供给包含碳酸镧(无水和水合)制剂在降低或消除脱羧成羟基碳酸镧中的稳定保护作用。多糖诸如玉米淀粉、β-环糊精和微晶纤维素，不能提供这种保护作用，并因此在相同的暴露条件下，在包含这样物质的制剂中见到的脱羧作用与未制成制剂的药物物质有相似的速率。
6.6.实施例6:在环境条件下水合碳酸镧的脱羧速率 未制成制剂的水合碳酸镧和包含约50％(以重量计)葡萄糖结合剂的制成制剂的水合碳酸镧片暴露于25℃/60％RH、30℃/60％RH和40℃/75％RH的标准ICH稳定性条件下为期2年。定期取样并使用x-射线粉末衍射检验其羟基碳酸镧。
图15显示未制成制剂的水合碳酸镧的脱羧速率，并证实未制成制剂的水合碳酸镧在25℃/60％RH、30℃/60％RH和40℃/75％RH标准ICH条件下显著的降解作用。在25℃/60％RH条件下的降解结果表明需要将未制成制剂的药物物质贮存于冷冻条件下以减慢降解速率。相反，如图15中所示在相似贮存条件的用大约50％(以重量计)葡萄糖结合剂制成制剂的片剂中未检测到脱羧作用。
该试验证实葡萄糖结合剂在标准的环境条件下通过防止脱羧作用稳定了水合碳酸镧。
本发明不是以本文描述的具体实施方案限制范围。事实上，除了本文描述的那些，本发明从前面的描述的各种改变对本领域技术人员是显而易见的。指定这些改变落入附属权利要求书的范围内。
本文完整地引用所有参考文献，包括全部专利、出版的专利申请、和出版的科学论文和书籍作为参考，并用于所有目的。
权利要求
1.稳定的碳酸镧组合物，其包含药学有效量的具有以下通式的碳酸镧:
La2(CO3)3·xH2O
其中x具有0至10的数值，和至少一种药学上可接受的单糖或双糖稳定剂，其中单糖或双糖以至少约1％重量的基于组合物总重的量存在。
2.权利要求1的稳定的组合物，其中所述的单糖或双糖以约1％至约90％重量的基于组合物总重的量存在。
3.权利要求1的稳定的组合物，其中所述的单糖或双糖为蔗糖、葡萄糖、半乳糖、果糖、葡萄糖、核糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖结合剂或其组合。
4.权利要求3的稳定的组合物，其中所述的单糖或双糖为葡萄糖结合剂，其以约40％至约80％重量的基于组合物总重的量存在。
5.权利要求3的稳定的组合物，其中所述的单糖或双糖为山梨醇，且所述的山梨醇以约20％至约80％重量的基于组合物总重的量存在。
6.权利要求3的稳定的组合物，其还包含润滑剂。
7.权利要求6的稳定的组合物，其中所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、胶态无水二氧化硅、胶态二氧化硅、氢化植物油、甘油山嵛酸酯或甘油单硬脂酸酯。
8.权利要求6的稳定的组合物，其还包含助流剂。
9.权利要求8的稳定的组合物，其中所述的助流剂为二氧化硅、胶态无水二氧化硅、胶态二氧化硅、或滑石粉。
10.权利要求9的稳定的组合物，其包含下列的成分:
其中碳酸镧是水合的，其具有的水含量约等于4至5摩尔水。
11.权利要求9的稳定的组合物，其包含下列的成分:
其中碳酸镧是水合的，其具有的水含量约等于4至5摩尔水。
12.权利要求9的稳定的组合物，其包含下列的成分:
其中碳酸镧是水合的，其具有的水含量约等于4至5摩尔水。
13.治疗高磷酸盐血症的方法，包括施用治疗有效量的稳定的碳酸镧组合物，所述的碳酸镧组合物具有以下通式的碳酸镧:
La2(CO3)3·xH2O
其中x具有0至10的数值，和至少一种药学上可接受的单糖或双糖稳定剂，其中单糖或双糖以至少约1％重量的基于组合物总重的量存在。
14.权利要求13的方法，其中所述的单糖或双糖以约1％至约90％重量的基于组合物总重的量存在。
15.权利要求13的方法，其中所述的单糖或双糖为蔗糖、葡萄糖、半乳糖、果糖、葡萄糖、核糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖结合剂或其组合。
16.权利要求15的方法，其中所述的单糖或双糖为葡萄糖结合剂，其以约20％至约80％重量的基于稳定的组合物总重的量存在。
17.权利要求15的方法，其中所述的单糖或双糖为山梨醇，且所述的山梨醇以约20％至约80％重量的基于稳定的组合物总重的量存在。
18.权利要求15的方法，其中稳定的组合物还包含润滑剂。
19.权利要求18的方法，其中所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、胶态无水二氧化硅、胶态二氧化硅、氢化植物油、甘油山嵛酸酯或甘油单硬脂酸酯。
20.权利要求19的方法，其中稳定的组合物还包含助流剂。
21.权利要求20的方法，其中所述的助流剂为二氧化硅、胶态无水二氧化硅、胶态二氧化硅、或滑石粉。
22.权利要求21的方法，其中所述的稳定的组合物包含下列的成分:
其中碳酸镧是水合的，其具有的水含量约等于4至5摩尔水。
23.权利要求21的稳定的组合物，其包含下列的成分:
其中碳酸镧是水合的，其具有的水含量约等于4至5摩尔水。
24.权利要求21的稳定的组合物，其包含下列的成分:
其中碳酸镧是水合的，其具有的水含量约等于4至5摩尔水。
全文摘要
公开了包含单糖或双糖稳定剂的稳定的碳酸镧组合物。有高磷酸盐血症个体可通过施用含治疗有效量的稳定的碳酸镧制剂进行治疗。
文档编号A61K9/20GK101378767SQ200680041517
公开日2009年3月4日 申请日期2006年11月7日 优先权日2005年11月9日
发明者J·C·费迪南多, P·N·戴维斯 申请人:夏尔国际许可有限公司