专利名称：非培米芬的制剂的制作方法
非培米芬的制剂
背景技术：
发明领域本发明涉及一种液体或半固体的口服药物制剂，包含有非培米芬 (fispe加fene)或十分接近的同类化合物作为活性成分。
背景技术：
在这里使用的用于说明本发明背景的出版物及其它材料，特别是那 些关于实践性的附加详细描述实例，都结合在这里作参考。雌 愈来愈多地用于治疗妇女的更年期症状。雌^敫素也显示在可 预防阿尔茨海默氏病(Henderson, 1997)，以及降低LDL-胆固醇值并因此可预 防心血管疾病(Grodstein&Stampfer， 1998)方面具有益处。然而，使用雌激素 会增加子宫和乳癌的发病风险(Lobo， 1995)。需要新的具有雌激素的益处但没 有其致癌风险的新治疗方法。已经研发了选择性雌激素受体调节剂(SERMs)以实现这些需要 (Macgregor & Jordan, 1998)。选择性雌激素受体调节剂具有雌激素样特性和抗 雌激素特性(Kauffinan&Biyant， 1995)。其作用效果可能是组织特异性的，如 具有在骨骼中的雌激素样作用，和在子宫糊干脏中的部分雌激素样作用，和在 乳癌中纯抗雌激素作用的它莫西芬和托瑞米芬的情形那样。雷洛昔芬和屈洛昔 芬与它莫西芬和托瑞米芬类似，除了它们的抗雌激素特性占支配地位。基于已 出版的信息，许多SERM都具有重要的对^妇女的益处它们的总胆固醇和 LDL胆固醇的降低作用，及因此的心血管疾病风险的减小，和它们會^I多预防骨 质疏松症和抑制乳癌在绝经后妇女中的生长。美国专利US 6,576,645和6,875,775描述了一组新的SERM，其为组 织特异性雌激素，能够用于妇女以治疗更年期症状、骨质疏松、阿尔茨海默氏 病和/或心血管疾病而没有致癌风险。某些化合物可以用于男性以防止骨质疏松、 心血管疾病和阿尔茨海默氏病而没有雌激素的副作用(男性乳房发育、性欲减 弱等等)。对于这些所述专利的物质，化合物(Z) -2-{2-[4- (4-氯-l,2-二苯基-丁-l-烯基)苯氧基]乙氧基}乙醇(已知其专属命名为非i咅米芬)显示出非常有趣的 激素特性，暗示其有特另啲价值用于治疗男性的疾病，特别是预防男性的骨质
疏松。已出版的美国专利申请公幵No2004刁248989暗示非培米芬可用于治疗或 预防下泌Mt症状，如逼尿肌-括约肌协同失调、非细菌性前列腺炎、压迫性前 列腺炎、男性个体的膀胱三角炎和睾丸痛、以及男性或女性个体的间质性膀胱 炎。非培米芬是式(I)化合物的Z-异构体。
<formula>formula see original document page 4</formula>本发明的一个目的是提供一禾中改善的药物制剂，含有作为活性/t分 的式(I)化合物或其异构体，特别是非培米芬，或异构体的混合物、其盐、其 酯或代谢产物，所述活性成分的溶解和吸收都有本质的增加。因此，本发明涉及一种液体或半固体口服药物制剂，含有治疗活性 的如式(I)所述的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>或其几何异构体、立体异构体、异构体的混合物、药学可接受盐、其酯或其代 谢物，和药学可接受的载体。
附图1和2显示非培米芬在两只雌性短尾猴(Cynomolgus monkeys) (分别标记为#05084和#06170)中以两种不同载体以非培米芬单剂量500 mg/kg 给药后的非培米芬的个体血清浓度和时间的关系曲线。
发明详述术语"夜体制剂"在这里特指溶液剂，固体颗粒分散于液体中的悬 浮剂，或两者的结合，或液滴分散于液体中的乳剂，^H浆剂。"液体"可以是
亲水的或劍旨的，im是亲脂的。术语"半固体制剂"尤其指的是灌舰剂和糊剂。根据一个im的具体实施方式
，液体药物制剂是式I化合物或其异 构体、盐、酯或代谢产物在合适载体中的纟容液剂，载体可以是单1体或几种 载体的混合物。式I化合物具剤氏的7jC溶解性。载体因此 包括一种或多种亲
脂性成分。为实现生物禾,度的提高，^JM顿可消化性脂类物质如甘油三酯、
甘油二酯、脂肪酸、磷脂等等，来替代不可消化的油脂如矿物油(Porter和 Chamian， 2001)。 一组在其中特别使用的载体或组分可以是胆烷衍生物。美国 专利4，117,121 爐了一乡鹏于斷氐胆固醇水平和增力口胆汗流动的胆烷衍生物。 特别雌的载体是液态脂肪(油脂)，特别是植物油如玉米油、椰子油等等。提 高生物禾俩度的成分和载体当然不限于以上所述。根据另一个雌的具体实施方式
，液体药物制齐提精制的化合物I的固体颗粒在液体中的悬浮剂。液体可以是亲脂的或亲水的液体，或是几种液 体的混合物。所述液体还可以含有溶解的组分。通过减小所分散的药物化合物 颗粒的大小，可以提高用于消化和药物释放的表面积。,至少90%药物粒径
小于150货妹，并且50%的药物粒径小于25歸。特别i^的是，90%药物粒 径小于50微米，并且50%的药物粒径小于15微米。根据第三个j雌的具体实施方式
，液体制剂是乳剂。由于化合物I 的tK溶性很低，乳剂雌是亲脂相(例如，化合物I在亲腊液体中的溶液和/或 悬浮液)在水相(7jC包油型乳剂)中的分散体。乳剂可以含有附加成分如稳定 剂(表面活性剂)、乳化剂和增稠剂。根据一^t寺别i^的具体实方tt式，乳剂 是微乳剂或毫微乳剂。微乳剂或毫微乳齐诉卩常规乳剂相比较，具有均质性、透 吸性和热稳定性。分散液滴的平均直径在微乳剂中典型的是大约10000 nm或更 低，在毫微乳剂中典型的是大约100nm或更低。根据第四个4趟的具体实施方式
，液体制剂是糖浆剂。
典型的半固体口服制齐啲例子愚!舰剂和糊剂。灌超交剂是通过加入 胶凝剂如明胶或多糖至含有化合物I的溶液、悬浮液或乳液中形成的。根据一个 的具体实施方式
，凝胶剂是M31按照EP 760651B1中的将胶凝剂附加至微 乳剂中形成的。虽然液体制齐咖溶液剂、孚L齐卿悬浮齐胎,以多种剂量形式包装于 大瓶中，但是ttil的是将药物制齐抱装于单元剂型中，如胶囊。这样的胶囊制 齐诉尔为鋭劍嫩囊。软明KI^囊(或软凝胶胶囊)由在一外壳，例如明胶外壳， 中的液体或半固体基质组成。药物化合物本身可以以溶液、悬浮液或乳液的形 式在胶囊填充基质中。填充基质的性质可以是亲水的(例如聚乙二醇)或亲月旨 的(例如甘油三酯植物油)或亲7JC和亲脂成分的混合物。近年来在填充基质制剂方面有显著的进展。作为可提及的例子，药 物的^[乳剂和毫^t乳剂以预浓縮体的形式封装于l^囊中。意思是i真充^M是浓 縮的微乳剂或毫微乳剂，即含有疏水性药物的亲i^液体和小量亲水液体和表面 活性剂的组合。口服给药后，微乳在胃肠流体中稀释。可选择地，基质可只含 有成分，即，药物，脂质或脂质混合物和一种或多种表面活性剂。给药后，各 个成分会在胃肠流体中自然形成微乳(或毫微乳)。软凝胶胶囊包括例如明胶、水和增塑剂。其可以透明或不透明，并且如果需要的话，可以染色和调味。由于最终产品低的水分活度，不需要加入 防腐剂。软凝胶可以用耐肠溶材料或延迟释放材料包衣。虽然事实上任何^1犬 的软凝胶者阿以制成，椭圆形或长方形是通常选择的口服制齐啲形状。术语"代谢产物"应理解为包含任何非i咅米芬的代谢产物。 一个重 要的代谢产物是奧培米芬(ospemifene)即(脱M^f^S)托^ft芬，其结构式为
<formula>formula see original document page 7</formula>其它重要的非培米芬代谢产物是奥培米芬代谢产物4-羟基奥培米 芬，结构式为
以及相应的3-羟基奧培米芬。进一步的代谢产物的例子是在Kangas (1990)第 9页上的托瑞米芬代谢产物4-羟基(脱氨基羟基)托瑞米芬(TOREVI)， 4，4'-二羟基(脱氨基羟基)托瑞米芬(TORE VH)，脱氨基羧基托瑞米芬(TORE XVm)，)； 4-羟基(脱氮基羧基)托瑞米芬(TORE Vffl)，和托瑞米芬单苯酚 (TOREXm);特别是TORE VI和TOREXVEI。
化合物(I) iM是Z-异构体，即非培米芬。根据本发明改善的药物制剂可用于任何糊瞎米芬的应用，特别是 用于治疗或预防骨质疏松、心血管疾病、阿尔茨海默氏病、下泌M症状，或 用于治疗或预防男性前列腺癌。根据本发明的制剂的化合物(I)的需要剂量会根据治疗或预防的特 定瞎况、症状的严重性以及所使用的特定载体而变化。非培米芬的最佳临床剂 量是高于5 mg每天，低于300 mg每天。特别优选的日剂量建议在20-200 mg 范围内。由于根据本发明方法的提高的生物利用度，可以预计使用较低的先前 估计的剂量可达至湘同的治疗 媒。本发明将在以下非限定性实施例中作更详细的披露。
实施例以两种不同载体给药非培米芬后猴体内非培米芬的血清浓度
以两只雌性短尾猴(分别标记为#05084禾口#06170)进行暴露于非培 米芬的试验研究。非培米芬以单剂量口服给药，用两种不同载体，齐糧为500 mg/kg，两种载体为0.5%的在水中的羧甲基纤维素(CMC),和玉米油。在给药 后0， 1， 2， 4， 6， 8， 12， 16和24小时采血样。非培米芬的浓度用LC-MS/MS 测定。
结果非培米芬在所有给药后的血清样本中都是可以定量的。个体的两只 猴的血清非培米芬浓度与时间的关系曲线由附图1和2显示。可以看出，玉米 油载体的非±咅米芬血清浓度超过0.5%的CMC 7jC溶液的10倍。该实验显示亲脂 性液体如油脂是溶解和/或悬浮非培米芬的优良载体。可以理解本发明的方法可以包括各种具体实施方式
，在这里不过是 披露了几个。很显然，对于本领域的专业技术人员来说，存在其它的具体实施 方式，且不会背离本发明的精神。因此，所描述的具体实施方式
是说明性的， 不应作为限制性解释。
权利要求
1. 一种液体或半固体口服药物制剂，含有治疗活性的式(I)化合物id="icf0001" file="S2006800416330C00011.gif" wi="68" he="61" top= "61" left = "71" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>或其几何异构体、立体异构体、异构体混合物、药学可接受盐、其酯或其代谢物，和药学可接受的载体。
2. 如^i利要求i所述的药物制剂，其中式a)化合物是非培米芬。
3. 如权利要求i所述的药物制剂，其中所述制齐瞇自溶液剂、悬浮剂以及 溶液剂与悬浮剂的组合。
4. 如权利要求1所述的药物制剂，其中所述的治疗活性化合物溶解于和/ 或悬浮于油中。
5. 如权利要求1所述的药物制剂，其中所述制剂是乳剂。
6. 如权利要求5所述的药物制抓其中所述乳剂是微乳齐喊毫微乳剂。
7. 如权利要求1所述的药物制剂，其中所述制剂是糖浆剂。
8. 如权利要求1所述的药物帝跻U，其中所述制剂是凝胶剂。
9. 如权利要求1所述的药物制剂，其中所述制剂是糊剂。
10. 如权利要求1所述的药物制剂，其中所述制齐抱装于单元齐趣。
11. 如权利要求10所述的药物制剂，其中所述剂型是封装于^$囊中的制剂。
12. 如禾又利要求1所述的药物制剂，其中所述载体含有胆汁流动促进剂。
全文摘要
本发明涉及一种液体或半固体的口服药物制剂，包含治疗活性的式(I)化合物，或其几何异构体、立体异构体、异构体的混合物、药学可接受盐、其酯或其代谢物，和药学可接受的载体。
文档编号A61K9/00GK101304738SQ200680041633
公开日2008年11月12日 申请日期2006年11月9日 优先权日2005年11月9日
发明者K·哈洛宁, V·莱托拉 申请人:霍尔莫斯医疗有限公司