一种医药中间体1,4-二苯基丁二酮的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种二羰基化合物的合成方法，特别地涉及一种可用作医药中间体的 1，4-二苯基丁二酮的合成方法，属于医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在有机化学合成领域尤其是医药中间体合成技术领域中，羰基是一类具有良好反 应活性的结构单元，通过羰基可以进一步发生多种反应，从而可以得到不同的目的产物。
[0003] 其中，丁二酮类化合物由于具有两个羰基，而在有机合成尤其是医药中间体合成 领域中具有良好的应用前景和潜力，是一类非常重要的中间体产物。为了得到丁二酮类结 构，人们对其合成进行了大量的深入研究，并取得了诸多成果，例如：
[0004] Chao Liu等人（Palladium-Catalyzed C_C Bond Formation To Construct 1，4_ Diketones under Mild Conditions，Angew.Chem.Int.Ed.，2011，50，p 7337-7341)中公开 了 一种丁二酮类化合物的合成，其反应式如下：
[0005]
[0006] Myron M.D.Wilde等人（Bis(amino)cyclopropenylidenes as Organocatalysts for Acyl Anion and Extended Umpolung Reactions,Angew.Chem.Int.Ed.,2013,50,p 12651-12654)公开了 一种丁二酮类化合物的方法，其反应式如下：
[0007]
[0008] Xingyong Wang等人在 "Pal ladium-catalyzed addition of potassium phenyltrifluoroborate to dinitriles:synthesis of diketone compounds"，Journal of Chemical Research，p. 470-472)中公开一种如下的二酮类化合物的合成方法:在乙酸 钯催化剂、配体1，10-菲啰啉和三氟乙酸存在下，式(II)化合物与式(III)化合物发生反应， 生成式(I)的二酮化合物，
[0009]
[0010] 其中，L可为Ci-Cs亚烷基的连接基，但该方法中当L为亚乙基时，则得到丁二酮类化 合物产率仅仅为57 %左右，产率过低，仍存在继续改进的必要。
[0011] 针对上述所指出的丁二酮类化合物的产率过低的缺陷，本发明人进行了深入研 究，通过合适催化剂、配体、酸以及有机溶剂等的综合选择与协同，从而显著提高了产物产 率，开发了一种丁二酮类化合物的新型合成方法，具有良好的应用潜力和广阔的工业化生 产前景。
【发明内容】
[0012] 如上所述，为了解决上述现有技术中存在的如收率过低、过程繁琐、试剂昂贵难得 等诸多缺陷，本发明人对于可用作医药中间体的1，4_二苯基丁二酮的合成进行了深入研 究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0013] 本发明涉及一种下式（III)所示医药中间体1，4_二苯基丁二酮的合成方法，所述 方法包括在溶剂中，于催化剂、含氮配体、酸性化合物和促进剂的存在下，下式(I)化合物与 下式（II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式（III)化合物，
[0014]
[0015] 共中，X为顺金属兀系。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，X为碱金属元素，例如可为Li、Na或K。
[0017]在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为乙酸钯（Pd(0Ac)2)、乙酰丙酮钯（Pd (acac)2)、三氟乙酸钯（Pd(0TA)2)、三苯基膦氯化钯（Pd(PPh3) 2Cl2)、二乙氰基氯化钯（Pd (CH3CN)2C12)或氯化钯(PdCl2)中的任意一种，优选为二乙氰基氯化钯(Pd(CH 3CN)2Cl2)或氯 化钯(PdCl2)，最优选为氯化钯(PdCl 2)。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述含氮配体为2,2'_联吡啶、5，5'_二甲基-2,2'_ 联P比啶、4，4 ' -二甲基_2，2 ' -联啦啶或1，10-菲P罗琳，最优选为2，2 ' -联P比啶。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述酸性化合物为硼酸、对硝基苯磺酸、对甲苯磺酸 一水合物、苯甲酸、三氟乙酸或樟脑磺酸中的任意一种，最优选为樟脑磺酸。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为乙酸银或三氟乙酸银，最优选为三氟 乙酸银。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为有机溶剂与水的混合物，其中有机溶剂 与水的体积比为1:0.5-1.2,例如可为1:0.5、1:0.7、1:0.9、1:1.1或 1:1.2。
[0022] 其中，所述有机溶剂为1，4_二氧六环、二甲基亚砜(DMS0)、四氢呋喃(THF)、N，N-二 甲基甲酰胺(DMF)或吡啶中的任意一种，最优选为四氢呋喃(THF)。
[0023]所述溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可根据实际情况，例如反应 的顺利进行、方便后处理等具体情况而进行合适的选择和确定，这都是本领域技术人员的 常规技术知识，在此不再进行详细描述。
[0024]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为1: 2-3,例如可为1:2、1:2.5或1:3。
[0025]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为1 :0.06-0.12，例如可为1:0.06、1:0.08、1:0.1或1:0.12。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与含氮配体的摩尔比为1:0.15-0.25，例如可为1:0.15、1:2或1:0.25。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与酸性化合物的摩尔比为1:1.5-2.5,例如可为 1:1.5、1:2或 1:2.5。
[0028]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0. Οδ-Ο. 12, 例如可为1:0.08、1:0.1或1:0.12。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80°C，例如可为60°C、70°C或80°C。 [0030]在本发明的所述合成方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱检 测目的产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为20-35小时，例如可为20 小时、25小时、30小时或35小时。
[0031 ]在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下:反应结束后，将所 得倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHC03水溶液和饱和食盐水充分洗涤，分离出水层和有机 层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层（即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层），用 无水Na 2S04干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)提纯，从而 得到所述式(III)化合物。
[0032] 综上所述，本发明通过合适催化剂、配体、酸性化合物和促进剂的综合选择与协 同，以及使用合适的溶剂体系，从而与现有技术相比可显著提高1，4_二苯基丁二酮的产率， 在有机化学合成领域中具有良好的应用前景和研究价值，为1，4_二酮类化合物的合成提供 了全新的方法。
【具体实施方式】
[0033] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0034] 实施例1
[0035]
[0036] 室温下，向适量溶剂（为体积比1:0
.5的THF与水的混合物）中加入lOOmmo 1上式（I) 化合物、200mmol上式（II)化合物、6mmol催化剂PdCl2、15mmol含氮配体2，2' -联吡啶、 150mmol樟脑磺酸和8mmol促进剂三氟乙酸银，然后升温至60°C，并在该温度下搅拌反应35 小时；
[0037] 反应结束后，将所得倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHC03水溶液和饱和食盐水充 分洗涤，分离出水层和有机层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层（即合并洗涤后的有机 层和萃取得到的有机层），用无水Na 2S04干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱 (正己烷/乙酸乙酯)提纯，从而得到上式（III)化合物，产率为88.9%。
[0038] 核磁共振：4 NMR(DMS〇-d6，500MHz): δ8 · 03 (d，J = 8Hz，4H)，7 · 66 (dd，J = 8Hz，2H)， 7.56(dd ,J = 8HZ,4H),3.42(s,4H)；
[0039] 13C NMR(DMS〇-d6,125MHz):δ198·6(2〇,136.6(2C),133.2(2C)，128.7(4C),127.9 (4C),32.3(2C)〇
[0040] 实施例2
[0041 ]反应式同实施例1，具体反应操作过程如下：
[0042] 室温下，向适量溶剂(为体积比1:0.8的THF与水的混合物）中加入1 OOmmo 1所述式 (I)化合物、250mmol式（II)化合物苯基三氟硼酸钠、9mmol催化剂PdCl2、20mmol含氮配体2， 2 ' -联吡啶、200mmol樟脑磺酸和lOmmol促进剂三氟乙酸银，然后升温至70°C，并在该温度下 搅拌反应28小时；
[0043] 反应结束后，将所得倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHC03水溶液和饱和食盐水充 分洗涤，分离出水层和有机层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层（即合并洗涤后的有机 层和萃取得到的有机层），用无水Na 2S04干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱 (正己烷/乙酸乙酯)提纯，从而得到所述式（III)化合物，产率为89.1%。
[0044] 核磁数据同实施例1。
[0045] 实施例3
[0046] 反应式同实施例1，具体反应操作过程如下：
[0047] 室温下，向适量溶剂(为体积比1:1.2的THF与水的混合物）中加入lOOmmo 1上式（I) 化合物、300mmol上式（II)化合物、12mmol催化剂PdCl2、25mmol含氮配体2，2 ' -联吡啶、 250mmol樟脑磺酸和12mmol促进剂三氟乙酸银，然后升温至80°C，并在该温度下搅拌反应20 小时；
[0048] 反应结束后，将所得倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHC03水溶液和饱和食盐水充 分洗涤，分离出水层和有机层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层（即合并洗涤后的有机 层和萃取得到的有机层），用无水Na 2S04干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱 (正己烷/乙酸乙酯)提纯，从而得到上式（III)化合物，产率为89.2%。
[0049] 核磁数据同实施例1。
[0050] 实施例4
[0051]反应式同实施例1，具体反应操作过程如下：
[0052] 室温下，向适量溶剂(为体积比1:1的THF与水的混合物）中加入1 OOmmo 1上式（I)化 合物、220mmol上式（11)化合物、lOmm