一种西洛多辛中间体及其制备方法,以及用该中间体制备西洛多辛的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物合成领域，特别涉及一种西洛多辛中间体及其制备方法，以及 用该中间体制备西洛多辛的方法。
【背景技术】
[0002] 西洛多辛（silodosin)结构类型属于苯烷胺类化合物。其化学名称为： (R) - (_)_1_ (3-羟基丙基）-5-[2-[2-[2 -(2,2,2-二氣乙氧基）苯氧基]乙胺基]丙 基]-7-胺甲酰基吲哚啉。结构式如式I所示：
[0003]
【主权项】
1. 一种西洛多辛中间体，其特征在于，结构如式II所示
2. -种如式II所示化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 步骤1 :取氯化苄与吲哚啉在碳酸氢钠和水的混合物的催化下发生第一取代反应，获 得式III所示化合物； 步骤2 :取所述式III所示化合物与二甲基甲酰胺、三氯氧化磷混合发生维尔斯迈尔-哈 克反应，获得式IV所示化合物； 步骤3 :在有机溶剂和抗氧剂存在的条件下，取所述式IV所示化合物与硝基乙烷混合 后在乙酸铵的催化下发生缩合反应，获得式V所示的化合物； 步骤4:在有机溶剂存在的条件下，取所述式V所示的化合物与硼氢化钠发生还原反 应，获得式VI所示化合物； 步骤5 :在有机溶剂存在的条件下，取所述式VI所示化合物与二甲基甲酰胺、三氯氧化 磷混合后发生第二取代反应，获得式W所示化合物； 步骤6 :在有机溶剂存在的条件下，取所述式W所示化合物与盐酸羟胺混合后，在吡啶 和醋酐的混合物的催化下发生反应，获得式II所示化合物；
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述氯化苄、所述吲哚啉与 所述碳酸氢钠的摩尔比为1~4:1:1~4,步骤1中所述第一取代反应的反应温度为O~ 95°C，所述第一取代反应的时间为1~14h。
4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述式III所示化合物、所述 二甲基甲酰胺与所述三氯氧化磷的摩尔比为1:2~9:2~4,步骤2中所述维尔斯迈尔-哈 克反应的反应温度为-10~l〇〇°C，所述维尔斯迈尔-哈克反应反应的时间为1~6h。
5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述式IV所示化合物、所 述硝基乙烧、所述乙酸铵的摩尔比为1:1~9:1~4,步骤3中所述缩合反应的反应温度为 30~KKTC，所述缩合反应的反应时间为2~16h。
6. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤4中所述式V所示的化合物与所 述硼氢化钠的摩尔比为1:3~6,步骤4中所述还原反应的反应温度为10~25°C，所述还 原反应的反应时间为2~4h。
7. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤5中所述式VI所示化合物、所述 二甲基甲酰胺与所述三氯氧化磷的摩尔比为1:2~9:2~4,步骤5中所述第二取代反应的 反应温度为〇~l〇〇°C，所述第二取代反应的反应时间为1~8h。
8. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤6中所述式W所示化合物、所述 盐酸羟胺与所述吡啶和醋酐的混合物的摩尔比为1:2~4:2~9,步骤6中所述反应温度为 10~KKTC，所述反应的反应时间为1~8h。
9. 一种基于如权利要求2至8任一项所述式II所示化合物制备西洛多辛的方法，其特 征在于，包括如下步骤： 步骤1 :在溶剂存在的条件下，取所述式II所示化合物与三氟乙酸混合后在Pd(OH)2/C 的催化下发生第一脱苄基反应，获得式W所示化合物； 步骤2 :在有机溶剂存在的条件下，取所述式VDI所示化合物与3-氯丙醇混合后在碳酸 钾的催化下发生取代反应，获得式IX所示化合物； 步骤3 :在有机溶剂存在的条件下，取所述式IX所示化合物与三甲基氯硅烷、氧化剂在 三乙烯二胺的催化下发生反应获得式X所示化合物； 步骤4 :在有机溶剂存在的条件下，取所述式X所示化合物与R- ( + ) -a-苯乙胺、乙酸 在还原环境中，经PtO2催化氢化发生还原氨化反应，获得式XI所示化合物； 步骤5 :在有机溶剂存在的条件下，取所述式XI所示化合物在还原环境中，经pd/c催化 发生第二脱苄基反应，获得式ΧΠ 所示化合物； 步骤6 :在有机溶剂存在的条件下，取所述式ΧΠ 所示化合物与式XIII所示化合物在碱 催化下发生取代反应，获得式XIV所示化合物； 步骤7 :取所述式XIV所示化合物在有机溶剂存在的条件下，与过氧化氢、碱金属氢氧 化物催化发生水解反应，即得；
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述式II所示化合物与所 述三氟乙酸的摩尔比为1:5~60,步骤1中所述第一脱苄基反应的反应温度为20~KKTC， 所述第一脱苄基反应的反应时间为1~l〇h。
11. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述式VDI所示化合物、 3_氯丙醇、碳酸钾的摩尔比为1:1~3:1~3,步骤2中所述取代反应的反应温度为50~ 120°C，所述取代反应的反应时间为2~12h。
12. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述式IX所示化合物、三甲 基氯硅烷、氧化剂与三乙烯二胺的摩尔比为1:1~6:1~4:1~5,步骤3中所述反应的反 应温度为-5~30°C，所述反应的反应时间为0. 5~5h。
13. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤4中所述式X所示化合物、 R- ( + )-a-苯乙胺与乙酸的摩尔比为1:1~3:1~6,步骤4中所述催化氢化还原氨化反应 的反应温度为30~100°C，所述催化氢化还原氨化反应的反应时间为6~45h。
14. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤6中所述式XIII所示化合物、 所述式ΧΠ 所示化合物与碱的摩尔比为1:1~4:1~3。
15. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤7中所述式XIV所示化合物、过 氧化氢、碱金属氢氧化物的摩尔比为1:0. 1~2:0. 2~3,步骤7中所述水解反应的反应温 度为10~40°C，所述水解反应的反应时间为1~6h。
【专利摘要】本发明涉及化合物合成领域，特别涉及一种西洛多辛中间体及其制备方法，以及用该中间体制备西洛多辛的方法。该中间体合成西洛多辛的工艺具有经济、安全、高纯度、高收率的特点，适于工业化大生产。
【IPC分类】C07D209-08
【公开号】CN104744336
【申请号】CN201310731707
【发明人】黄庆云, 黄欢, 黄庆国
【申请人】安徽省庆云医药化工有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年12月26日