专利名称：一种头孢他啶中间体7β位三苯甲基侧链酸的合成方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，更具体地，本发明公开了一种头孢他啶中间体的合成方法。
背景技术：
头孢他啶是葛兰素公司于1983年率先推出上市的第三代头孢菌素类抗生素。其抗菌谱广、抗菌活性高、对β-内酰胺酶有一定的耐受性[1，2]，已先后在多个国家上市，我国目前也有生产。常用的生产工艺是先向7-ACA C-3位引入吡啶，接着此缩合物与头孢他啶7β位侧链活性硫酯反应生成头孢他啶(Cynthia HO，David GHL，Christopher EN.Cephalosporin antibiotics[P].Ger.Offen.DE2921316，1979-10-06.Ascher G，Sturm H，Thaler H，et al.Intermediary products ofcephalosporin，and utilization thereof[P].WO85 04659，1985-10-24.)。
由于我国的7-ACA质量、产量、价格与发达国家相比均不占优势，目前国内使用的7-ACA大部分是进口产品。我国药物化学家利用自己的优势产业——青霉素经过实验，成功地合成了头孢菌素类药物重要活性中间体GCLH[(6R-trans)-7-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]-2-烯-3-氯甲基-2-羧酸二苯甲基酯]，为头孢菌素类药物的研发提供了关键中间体。以GCLH为先导化合物，对其7β位、C-2位和C-3位分别进行修饰，可望制得头孢他啶。
发明内容
为了避免在结构修饰过程中7β位侧链酸上的裸露氨基影响反应进行，出现副产物，本申请的发明人将7β位侧链酸上的裸露氨基采用三苯甲基保护，制得7β位三苯甲基侧链酸。
更具体地，首先采用三苯甲基氯甲烷在三乙胺作用下对(Z)-2-酮肟-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯(2)的氨基进行保护得到化合物3，然后化合物3与α-溴代异丁酸叔丁醇酯(4)进行醚化反应，得醚化产物5，最后在碱性条件下选择性水解得到目标化合物头孢他啶7β位三苯甲基侧链酸(Z)-2-[(1-叔丁氧基羰基-1-甲乙氧)亚氨基]-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸(1)。在醚化反应中改变了摩尔配比，在水解反应中探索了反应条件，缩短了水解反应时间，简化了后处理，使反应收率显著提高。
反应式如下具体实施方式
以下实施例、实验例仅对本发明进行更进一步的说明，不应构成对本发明的限制。
(Z)-2-酮肟-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯为外购原料，浅黄色粉末，含量98.5％，mp180～182℃所有其他原材料如未言明，均为市售化学试剂质谱用Varian MAT212质谱仪测定；
熔点用毛细管法测定，温度未校正；核磁共振氢谱用Varian INOVA-400核磁共振仪测定，TMS为内标；高效液相色谱采用配有Waters Model 515Pump和DualλAbsorbanceDetector的Waters Model 2487控制系统，使用Waters bondapak C-18柱，流动相为乙氰和水(65/35)，流速为1.0mL/min。
实验例1(Z)-2-酮肟-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯盐酸盐的制备将4.30g(0.12mol)(Z)-2-酮肟-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯溶于5.4mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入2.8mL三乙胺，搅拌下冷至-15℃，分批加入5.58g(0.12mol)三苯基氯甲烷，在此温度下保温2h，然后在1h内缓慢升温至15℃，继续反应2h。加入160mL水、160mL乙酸乙酯提取。分出乙酸乙酯层，水层继续用乙酸乙酯(30mL×2)提取，合并乙酸乙酯，水洗(50mL×2)。向乙酸乙酯层中加入160mL 1mol/L的盐酸振摇，有白色不溶物产生，静置待析出结晶完全后过滤，分别用水、乙酸乙酯、乙醚洗涤滤饼，真空干燥得目标化合物5.68g。收率57.5％，纯度96％，mp 183～185℃(分解)，见Cynthia HO，David GHL，Christopher EN.Cephalosporin antibiotics[P].Ger.Offen.DE2921316，1979-10-06 mp184-186℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.144～1.179(3H，t，CH3)，4.064～4.117(2H，q，CH2)，6.887(1H，s，5′-H)，7.253～7.351(15H，m，Ph-H，NH)。
实验例2α-溴代异丁酰溴的制备向三颈瓶中加入8.8g(0.1mol)异丁酸和干燥过的红磷1.0g，搅拌下滴加32g(0.2mol)溴，控制滴加速度和反应温度(55～60℃)，使反应液保持均匀回流，以水吸收逸出的溴化氢气体。当加入的溴达总量的2/3时，以外浴加热维持反应温度，加完溴后，于4h内缓缓升温至100℃，并在该温度下继续反应1h。冷却，将上层反应液倾入蒸馏瓶中，用水泵抽尽其中的溴化氢后进行常压蒸馏，收集160～166℃的馏分20.5g。收率89.8％，n 1.504。
实验例3α-溴代异丁酸叔丁(醇)酯的制备将8.8mL(0.094mol)叔丁醇，7.4mL吡啶加入21mL的二氯甲烷中制成溶液，冷却至-10～-5℃，分批加入21g(0.09mol)α-溴代异丁酰溴，冰浴下反应4h，然后升温至室温继续反应15h，反应液水洗(7mL×3)，无水硫酸镁干燥。过滤，用水泵抽尽二氯甲烷，残余物减压蒸馏，收集80～82℃/1066Pa的馏分10.4g，即得目标化合物，即化合物3。收率为50.8％，文献[5]收率为69％，经HPLC检测(流动相为乙氰/水＝65/35)，纯度为98％，元素分析％Br 35.60(实测值)，35.814(计算值)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.457(9H，s)，1.852(6H，s)。
实验例4(Z)2-[(1-叔丁氧羰基-1-甲乙氧)亚氨基]-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯的制备将4.5g(9mmol)化合物3溶于17mL二甲基亚砜中，氮气流保护及搅拌下加入溶有1mL吡啶和2.25g(10mmol)α-溴代异丁酸叔丁酯的二甲基亚砜5mL，室温反应6h。反应毕将反应混合物倾入40mL水中，搅拌10min，过滤，水洗滤饼，将滤饼溶于60mL乙酸乙酯中，分别用水、2mol/L盐酸、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，残渣用石油醚重结晶，得目标化合物4.64g，即化合物5。收率84.2％，经HPLC检测(流动相为乙氰/水＝65/35)，纯度为98％，mp120～123℃(文献[3]收率56.7％，mp123.5～125℃)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.335～1.371(3H，t，CH2CH3)，1.435(9H，s)，1.494(6H，s)，4.357～4.410(2H，q，CH2CH3)，6.638(1H，s，5′-H)，6.716(1H，s，NH)，7.263～7.316(15H，m，Ph-H)。
实验例5(Z)2-[(1-叔丁氧羰基-1-甲乙氧)亚氨基]-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸的合成将2g(3.3mmol)化合物5溶于20mL甲醇中，加入2mol/L氢氧化钠溶液3.3mL，回流反应5h。浓缩，向残液中加入50mL水，7mL 2mol/L盐酸和50mL乙酸乙酯后充分搅拌，静置分出有机层，用乙酸乙酯提取水层(10mL×2)，合并有机层，用水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，残余物用四氯化碳和石油醚重结晶，得产物1.75g。收率92.3％，mp 151～154℃[文献[3]收为率52.5％，mp 152～156℃(分解)]。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.499(9H，s)，1.642(6H，s)，6.841(1H，s，5′-H)，7.302～7.369(15H，m，Ph-H)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.366(15H，s)，6.763(1H，s，5′-H)，7.189～7.358(15H，m，Ph-H)，8.578(1H，s，NH)。
权利要求
1.一种头孢他啶中间体7β位三苯甲基侧链酸的合成方法，由(Z)-2-酮肟-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯盐酸盐的制备，α-溴代异丁酰溴的制备，α-溴代异丁酸叔丁(醇)酯的制备，(Z)2-[(1-叔丁氧羰基-1-甲乙氧)亚氨基]-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯的制备和(Z)2-[(1-叔丁氧羰基-1-甲乙氧)亚氨基]-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸的合成五个步骤组成。
2.权利要求1所述的方法，其中α-溴代异丁酰溴(6)的制备包括(Z)-2-酮肟-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯盐酸盐的制备包括将4.30g(0.12mol)(Z)-2-酮肟-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯溶于5.4mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入2.8mL三乙胺，搅拌下冷至-15℃，后加入5.58g(0.12mol)三苯基氯甲烷，保温2h，后在1h内缓慢升温至15℃，继续反应2h，后处理即得。
3.权利要求1所述的方法，其中α-溴代异丁酰溴的制备包括加入8.8g(0.1mol)异丁酸和干燥过的红磷1.0g，搅拌下滴加32g(0.2mol)溴，控制滴加速度和反应温度(55～60℃)，使反应液保持均匀回流，以水吸收逸出的溴化氢气体，当加入的溴达总量的2/3时，以外浴加热维持反应温度，加完溴后，于4h内缓缓升温至100℃，并在该温度下继续反应1h，冷却，将上层反应液倾入蒸馏瓶中，用水泵抽尽其中的溴化氢后进行常压蒸馏，收集160～166℃的馏分即得。
4.权利要求1所述的方法，其中α-溴代异丁酸叔丁(醇)酯的制备包括将8.8mL(0.094mol)叔丁醇，7.4mL吡啶加入21mL的二氯甲烷中制成溶液，冷却至-10～-5℃，分批加入21g(0.09mol)α-溴代异丁酰溴，冰浴下反应4h，然后升温至室温继续反应15h，反应液水洗(7mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，用水泵抽尽二氯甲烷，残余物减压蒸馏，收集80～82℃/1066Pa的馏分即得目的化合物化合物3。
5.权利要求1所述的方法，其中(Z)2-[(1-叔丁氧羰基-1-甲乙氧)亚氨基]-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯的制备包括将4.5g(9mmol)化合物3溶于17mL二甲基亚砜中，氮气流保护及搅拌下加入溶有1mL吡啶和2.25g(10mmol)α-溴代异丁酸叔丁酯的二甲基亚砜5mL，室温反应6h，反应毕将反应混合物倾入40mL水中，搅拌10min，过滤，水洗滤饼，将滤饼溶于60mL乙酸乙酯中，分别用水、2mol/L盐酸、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣用石油醚重结晶即得目的化合物化合物5。
6.权利要求1所述的方法，其中(Z)2-[(1-叔丁氧羰基-1-甲乙氧)亚氨基]-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸的合成包括将2g(3.3mmol)化合物5溶于20mL甲醇中，加入2mol/L氢氧化钠溶液3.3mL，回流反应5h，浓缩，向残液中加入50mL水，7mL 2mol/L盐酸和50mL乙酸乙酯后充分搅拌，静置分出有机层，用乙酸乙酯提取水层(10mL×2)，合并有机层，用水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用四氯化碳和石油醚重结晶即得。
全文摘要
本发明公开了一种头孢他啶中间体7β位三苯甲基侧链酸的合成方法，此方法具有副产物少，收率高的优点。
文档编号C07D277/42GK1923823SQ20061011646
公开日2007年3月7日 申请日期2006年9月25日 优先权日2006年9月25日
发明者马红梅, 徐仲玉 申请人:华东理工大学