N²-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法

专利名称：N²-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法
A^喹啉取代的嘌昤衍生物的制备方法技术领域-本发明涉及A^-喹啉取代的嘌呤，生物的制备方法，尤其是化合物I的制备方法，化合物I的结构如下NH(I)
背景技术：
恶性肿瘤(癌症)是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。全世界每年死于癌症的人数不少于500万。虽然现已有外科手术、放疗、化疗等 一些治疗手段，但治愈率普遍都不高。目前化学药物治疗，主要存在选择性差、 副作用大等缺点。因而寻找毒性低、副作用小、.抗癌活性高、稳定性好的抗肿瘤 药物已成为各国药学工作者工作的热点之一。据文献报道某些嘌呤衍生物具有一定抗病毒和抗肿瘤活性。具体见EP 0353955、 WO 9201968、 JP10120682、 KR9100441等专利文献的相关报道。为了寻找毒性低、抗癌谱广、抗癌活性高、稳定性好的抗肿瘤药物，本发明 人研究了一系列A^-取代的嘌呤化合物，其中发现化合物I的抗肿瘤活性较好， 见CN200510026846。化合物I在体外抑制肿瘤细胞生长实验中，对体外培养的 人肺癌、肝癌、血癌细胞均具有明显的生长抑制作用，并显示剂量与效应关系。 对人肺癌、肝癌、血癌细胞的半数抑制浓度分别为10.24、 11.22、 12.80 pg/ml。 在小鼠体内抑瘤实验中，对肝癌H22具有明显抗肿瘤作用，当以80mg/kg给药 时，抑瘤率可高达69%。该化合物可结合化疗、放疗、生物技术疗法治疗肿瘤， 具有增效及降低药物副作用。CN200510026846提供了两条制备化合物I的路线，
其中路线B反应歩数短，收率较高，但路线B中的第二部反应由于2位卤素的 反应活性较低，需在高温、长时间反应。为此对路线2进行了进一步改进及优化， 设计了一条成本低、收率高、易于工业化的制备化合物I的合成方法。发明内容本发明目的在于研究设计一种成本低、收率高、易实现工业化的制备A^-喹啉 取代的嘌呤衍生物的方法，尤其是化合物I的方法。本发明提供了一种A^-喹啉取代的嘌呤衍生物I的制备方法，该方法如下式表示脱保护其中中间体通式化合物II中的p为H、四氢吡喃基、4-甲氧基四氨吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基或四氢呋喃基；化合物III中的X,和X2可分别为卤素、对甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基。所述的制备方法包括如下步骤1)化合物III在对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐或酸性树脂等催化剂的催化下，先与四氢吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧四氢噻喃基或四氢呋喃基的保护基团反应，在嘌呤的9位氮上保护基团；再在去酸剂三乙胺、
碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠的存在下，与环丙胺缩合制得中间体通式化合物II; 或者直接与环丙胺缩合制备得到中间体通式化合物II，与环丙胺縮合反应温度为 20-10(TC，优选为40-60。c;
2)将中问体化合物II和6-氨基喹啉通过催化偶联及脱保护基后，得到化合 物I。
在歩骤2所述的催化偶联反应中,，配体为P (o-tolyl) 3、 P (Bu-/) 3、 r-Bu2POH、 BINAP、 DPPF、 DPEphos、 Xantphos或配体式1 、式2、式3、式4、式5、式6、 式7、式8、式9、式10或式11化合物；催化剂为钯或镍过渡金属催化剂；PdCl2、 Pd(OAc)2、 Pd2(dba)3 (dba: dibezylideneacetone)、 Ni(OAc)2或Ni/C;碱为叔丁 醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯或磷酸三钾。溶剂为非质子溶剂；四氢呋喃、 异丙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、吡啶、l-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯或二甲苯或 它们一种或多种组成的混合溶剂。
在步骤2所述的脱保护反应既可以在盐酸、氢溴酸、硫酸、对苯甲磺酸、甲 磺酸或苯磺酸酸性条件下进行，也可以在催化量1%-50%的对甲苯磺酸吡啶盐或 强酸性树脂下进行。
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具体实施例方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技 术方案，并非限定本发明。
实施例l、制备中间体通式化合物II
(1) 2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2//-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-胺的制备(中间体II-A) 于100ml三口瓶中，加入2，6-二氯嘌呤(10.5g)、乙酸乙酯(45 ml)、对
甲苯磺酸吡啶盐(0.11 g)。搅拌，加热升温，于内温35'C左右，开始滴加入2,3-二氢吡喃(12ml)， 5min内加完，并维持反应温度于50-6(TC，保温反应3 h， 经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入三乙胺(7.9 ml)，在回流 下，滴加环丙胺(6.8 ml)，约于15min加完，继续保温反应0.5 h。 TLC分析， 反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液经水洗涤3次， 分层，有机层浓縮至析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，于5(TC 真空干燥5h，得12.4g类白色固体。收率为76.0%。
mpl30-13rC。 'H-NMR(DMS0-d6， ppm) & 8.35 (1H, s， NH， D20交换消失)， 8.34 (1H， s，嘌啉环上8位H)， 5.58 (1H, dd， >/=2.2, 11.0 Hz,四氢吡喃环上C//), 4.01 (1H， dd, J=2.0, 11.2 Hz，四氢吡喃环上C朋-O), 3.70 (1H， m,四氢吡喃环上 C朋-O)， 3.05 (1H， brs，环丙烷上C//)， 2.21-1.59 (6H,四氣吡喃环上3个CH2)， 0.75(2H，m,环丙烷上C朋-CZ/H), 0.66 (2H， m，环丙烷上CH//-CH//) 。 (+)-ESI MS m/z: 294 [M+H] +，211 [M-C5H80+H]+ 。
(2) 2-氯-W-环丙基-9/Z-嘌呤-6-胺的制备(中间体n-B) 于100ml三口瓶中，加入2，6-二氯嘌呤(10.5 g)、四氛呋喃(70ml)、三
乙胺(9ml)。加热至回流下，滴加环丙胺(6.8 ml)，约于15min加完，继续
保温反应约2.5h。 TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用四氢呋喃 充分洗涤，滤液浓縮至析出大量固体，过滤，滤饼用水充分洗涤3次，于6(TC 真空干燥8h，得9.7g类白色固体。收率为83.3%。
(3 ) 2-氯-从环丙基-9-(四氢-2//-噻喃-2-基)-9//-嘌呤-6-胺的制备(中间体II-C) 于100ml三口瓶中，加入2,6-二氯嘌呤(10.5 g)、乙酸乙酯(45 ml)、对 甲苯磺酸(0.18 g)和2，3-二氢噻喃(14.3 ml)，搅拌，加热升温，维持反应温 度于60-70'C，保温反应2.5 h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次 性加入三乙胺(8.3 ml)，在回流下，滴加环丙胺(6.8 ml)，约于15min加完， 继续保温反应0.5 h。 TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙 酯充分洗涤，滤液经水洗涤3次，分层，有机层浓縮至析出大量固体，过滤，滤 饼用乙酸乙酯洗涤3次，于50。C真空干燥5h，得11.6g固体。收率为67.5%。
(4) 2-溴-从环丙基-9-(四氢-2//-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-胺的制备(中间体II-D) 于100ml三口瓶中，加入2，6-二溴嘌呤(15 g)、乙酸丁酯(65ml)、酸性
树脂(0.5 g)和2，3-二氢吡喃(11.7 ml)。搅拌，加热升温，维持反应温度于70-80 °C，保温反应2.5h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入碳酸 钾(3.9 g)，于55X:左右，滴加环丙胺(6.6 ml),约于15min加完，继续保温 反应0.5 h。 TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸丁酯充分洗 涤，滤液经水洗涤3次，分层，有机层浓縮至析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸 丁酯洗涤3次，于真空干燥5h，得14.3g固体。收率为78.4 %。
(5) 2-溴-^-环丙基-9//-嘌呤-6-胺的制备(中间体II-E) 于100ml三口瓶中，加入2，6-二溴嘌呤(12.0 g)、乙醇(60ml)、三乙胺
(7.0 ml)。加热至回流下，滴加环丙胺(5.3ml)，约于15min加完，继续保温 反应约2.5 h。经取样TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇 充分洗涤，滤液浓縮至析出大量固体，过滤，滤饼用水充分洗涤3次，于60'C 真空干燥8h，得9.2g固体。收率为83.9%。
(6) 从环丙基-2-碘-9-(四氢-2//-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-胺的制备(中间体II-F) 于100ml三口瓶中，加入2,6-二碘嘌呤(15.0 g)、甲酸乙酯(65ml)、对
甲苯磺酸吡啶盐(0.1 g)和2，3-二氢吡喃(8.7 ml)。搅拌，加热升温至回流，回
流反应3 h，经取样TLC分析，反应完全。向反应瓶中一次性加入碳酸钠(4.4 g)， 在回流下，滴加环丙胺(4.9ml)，约于15min加完，继续保温反应0.5 h。 TLC 分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用甲酸乙酯充分洗涤，滤液经水洗涤 3次，分层，有机层浓缩至析出大量固体，过滤，滤饼用甲酸乙酯洗涤3次，于 5(TC真空干燥5h，得12.3g固体。收率为79.2%。
(7) W-环丙基-2-碘-9/Z-嘌呤-6-胺的制备(中间体II-G)
于100 ml三口瓶中，加入2,6-二碘嘌呤(12.0 g)、 DMF (70 ml)、碳酸 氢钠(3.2g)。加热至100。C左右，滴加环丙胺(4.0ml)，约于15min加完，继 续保温反应约2h。经取样TLC分析，反应完全。冷却至室温，过滤，滤饼用四 氢呋喃充分洗涤，滤液浓縮至析出大量固体，过滤，滤饼用水充分洗涤3次，于 6(TC真空干燥8h，得8.3g固体。收率为85.5%。
实施例2
向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0 g)、 2-氯-^-环丙基-9-(四 氢-2//-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-胺(中间体II-A， 10.4 g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3 g)、 配体7 (0.3 g)、叔丁醇钠(5.4g)和乙二醇二甲醚(100ml)。搅拌，加热升温 至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温， 过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓縮至干，硅胶柱层析得到类白色固 体物11.2g，以氨基喹啉计，收率为80.4%。
'H-NMR(DMSO-d6, ppm) (5: 9.37 (1H， s， NH)， 8.84 (1H, d， J=2.4 Hz喹啉环 上5位H), 8.67 (1H, dd, /=1.6， 4.4 Hz，喹啉环上2位H)， 8.10 (1H， d, 7=8.0 Hz，喹 啉环上4位H)， 8.06 (1H， s,嘌呤环上8位H)， 8.03 (1H, dd， J=2.6， 9.0 Hz，喹啉环 上7位H)， 7.86 (1H, d， >/=9.0 Hz，喹啉环上8位H)， 7.75 (1H， brs， NH), 7.41 (1H， d丄 7=4.4, 8.4 Hz，喹啉环上3位H)， 5.58 (1H， dd， ^2.0， 10.8 Hz，四氨吡喃环上CW)， 4.06 (1H， d， >11.2 Hz，四氢吡喃环上C朋墨O)， 3.69 (1H, m,四氢吡喃环上 C朋-O)， 3.14 (1H, brs，环丙烷上C//)， 2.34-1.60 (6H，四氢吡喃环上3个CH2 )， 0.94(2H，m，环丙烷上C朋-C7/H )， 0.71 (2H, m,环丙烷上CH//-CH//) 。 (+)-ESI MS m/z: 402 [M+H] + 。向100ml三口烧瓶中，加入上述类白色固体物(U.2g)、无水乙醇(75ml) 和对甲苯磺酸吡啶盐U.0g)。搅拌，回流反应约10h，经取样TLC分析，反应 完全。冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇洗涤3次，于5(TC真空干燥6h，得到化 合物I (8.1 g)，收率为91.5%。'H-NMR(画SO-d6， ppm) & 8.74 (1H, d, /=2.4 Hz喹啉环上5位H), 8.65 (1H， dd, J^2.2， 4.6 Hz,喹啉环上2 {立H), .09 (1H， d, J=8.0 Hz，喹啉环上4 {立H)， 8.04 (1H, dd，户2.2， 9.0 Hz，喹啉环上7位H), 7.86 (1H， d，卢9.0 Hz，喹啉环上8位H), 7.84 (1H, s,嘌呤环上8位H)， 7.41 (1H, dd, X4， 8,6 Hz，喹啉环上3位H)， 3,12 (1H， brs，环丙垸上C//)， 0.84 (2H, m,环丙烷上C朋-C/ZH ), 0.70 (2H, m,环丙 烷上CH/Z-CH//) 。 (+)-ESIMSm/z:318[M+H]+ 。实施例3向250 ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0 g)、 2-氯-W-环丙基-9/Z-嘌 呤-6-胺(中间体II-B， 7.4 g)、催化剂Pd(OAc)2 (0.3 g)、配体7 (0.3 g)、叔丁 醇钠(5.4 g)和吡啶(110 ml)。搅拌，加热升温至90-10(TC，保温反应约2.5 h, 经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用吡啶洗涤2次，滤液浓 縮至干，硅胶柱层析得到化合物I (5.6g)，以氨基喹啉计，收率为50.9%。实施例4向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0 g)、 2-氯-^-环丙基-9-(四 氢-2//-噻喃-2-基)-9//-嘌呤-6-胺(中间体II-C， 10.9 g)、催化剂Pd(OAc)2 (0.3 g)、配体7 (0.3 g)、磷酸三钾(11.9g)和四氢呋喃(100 ml)。搅拌，加热升温 至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温， 过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓縮至干，硅胶柱层析得到类白色固 体物11.4g，以氨基喹啉计，收率为78.7%。向100ml三口烧瓶中，加入上述类白色固体物Ul.4g)、无水乙醇(75 ml) 和40%氢溴酸(6g)。搅拌，加热至回流，回流反应约2h,经取样TLC分析， 反应完全。冷却至室温，用氨水中和至碱性，过滤，滤饼先用水洗涤3次，用乙 醇洗涤2次，于5(TC真空干燥6h，得到化合物I (7.9g)，收率为91.2%。实施例5向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、 2-漠-7^-环丙基-9-(四 氣-2//-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-胺(中间体II-D, 11.9 g)、催化剂Pd(OAc)2(0.3 g)、 配体7 (0.3 g)、叔丁醇钠(5.4 g)和乙二醇二甲醚(110 ml)。搅拌，加热升温 至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温， 过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗漆2次，滤液浓縮至干，硅胶柱层析得到类白色固 体物11.6g，以氨基喹啉计，收率为83.3%。向100ml三口烧瓶中，加入上述类白色固体物(11.6g)、无水乙醇(75 ml) 和6NHC1 (5.3 ml)。搅拌，加热升温至回流，保温反应约2h,经取样TLC分 析，反应完全。冷却至室温，用浓氨水中和至碱性，过滤，滤饼用先用水洗涤3 次，再用乙醇洗涤2次，于50'C真空干燥6h，得到化合物I (8.3 g)，收率为90.5 %。实施例6向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、 2-溴-W-环丙基-9/7-嘌呤 -6-胺(中间体II-E， 9.0 g)、催化剂Pd(OAc)2 (0.3 g)、配体7 (0.3 g)、叔丁醇 钠(5.4 g)和吡啶(110 ml)。搅拌，加热升温至90-100。C，保温反应约2.5 h， 经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用吡啶洗涤2次，滤液浓 縮至干，硅胶柱层析得到化合物I (6.2g)，以氨基喹啉计，收率为56.3%。实施例7向250 ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0 g)、从环丙基-2-碘-9-(四 氢-2//-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-胺的制备(中间体n-F， 13.6 g)、催化剂Pd(OAc)2 (0.3 g)、配体7 (0.3 g)、叔丁醇钠(5.4 g)和乙二醇二甲醚(120ml)。搅拌， 加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷 至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓縮至千，硅胶柱层析得到 类白色固体物11.8g,以氨基喹啉计，收率为84.7%。
向100ml三口烧瓶中，加入上述类白色固体物(11.8g)、无水乙醇(80ml) 和10N硫酸(3.2ml)。搅拌，加热升温至回流，保温反应约2h，经取样TLC分析，反应完全。冷却至室温，用浓氨水中和至碱性，过滤，滤饼用先用水洗涤 3次，苒用乙醇洗涤2次，于50。C真空千燥6h，得到化合物I (8.2g)，收率为 87.9%。实施例8向250 ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0 g)、 /^-环丙基-2-碘-9//-嘌呤 -6陽胺(中间体II-G， 10.7 g)、催化剂Pd(OAc)2 (0.3 g)、配体7 (0.3 g)、叔丁醇 钠(5.4 g)和吡啶(125 ml)。搅拌，加热升温至90-100。C，保温反应约2.5 h， 经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用吡啶洗涤2次，滤液浓 缩至干，硅胶柱层析得到化合物I (6.7g)，以氨基喹啉计，收率为60.9%。实施例9向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0 g)、 2-氯-^-环丙基-9-(四 氢-2//-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-胺(中间体II-A， 10.4 g)、催化剂PdCl2 (0.2 g)、 配体BINAP (0.3 g)、碳酸钾(7.8 g)和甲苯(100 ml)。搅拌，加热升温至回流， 在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤 饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓縮至干，硅胶柱层析得到类白色固体物9.8 g， 以氨基喹啉计，收率为70.4%。向100ml三口烧瓶中，加入上述类白色固体物(9.8 g)、无水乙醇(65 ml) 和甲磺酸(2.6 ml)。搅拌，加热升温至60-70'C，保温反应约2 h，经取样TLC 分析，反应完全。冷却至室温，，用浓氨水中和至碱性，过滤，滤饼用先用水洗 涤3次，再用乙醇洗涤2次，于5(TC真空干燥6h，得到化合物I (6.8g)，收率 为87.8%。实施例10向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、 2-氯-^-环丙基-9-(四
氢-2H-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-胺(中间体II-A， 10.4 g)、催化剂Pd2(dba)3 (0.6 g)、 配体DPEphos (0.3 g)、叔丁醇钾(6.3 g)、甲苯(卯ml)和四氢呋喃(10ml)。 搅拌，加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完 全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓縮至干，硅胶柱层 析得到类白色固体物10.4g，以氨基喹啉计，收率为74.7%。向100ml三口烧瓶中，加入上述类白色固体物(10.4g)、无水乙醇(70ml) 和对甲苯磺酸(5.4 g)。搅拌，加热升温至回流，保温反应约2 h，经取样TLC 分析，反应完全。冷却至室温，用浓氨水中和至碱性，过滤，滤饼先用水洗涤3 次，再用乙醇洗涤2次，于5(TC真空干燥6h，得到化合物K7.3g)，收率为88.8 %。实施例11向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0g)、 2-氯-7^-环丙基-9-(四 氢-2//-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-胺(中间体II-A， 10.4 g)、催化剂Pd(OAc)2 (0.3 g)、 配体l (0.3 g)、碳酸铯(11.3 g)和二氧六环(100 ml)。搅拌，加热升温至回 流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤， 滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓縮至干，硅胶柱层析得到类白色固体物 10.9g，以氨基喹啉计，收率为78.3%。向100ml三口烧瓶中，加入上述类白色固体物U0.9g)、无水乙醇(70ml) 和70%苯磺酸(6.6 g)。搅拌，加热升温至回流，保温反应约2h,经取样TLC 分析，反应完全。冷却至室温，用浓氨水中和至碱性，过滤，滤饼用先用水洗涤 3次，再用乙醇洗涤2次，于50'C真空干燥6h，得到化合物I (7.7 g)，收率为 89.4%。实施例12向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0 g)、 2-氯-7^-环丙基-9-(四 氢-2//-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-胺(中间体II-A， 10.4 g)、催化剂Ni(OAc)2(0.3 g)、 配体4 (0.3 g)、叔丁醇钠(5.4g)和异丙醚(100ml)。搅拌，加热升温至回流， 在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓縮至干，硅胶柱层析得到类白色固体物11.1g，以氨基喹啉计，收率为79.7%。向100ml三口烧瓶中，加入上述类白色固体物(U.lg)、 DMSO (40 ml)和 酸性树脂(2g)。搅拌，加热升温至60-7(TC，保温反应约10h，经取样TLC分 析，反应完全。过滤，滤液加入乙醇(100 ml)，搅拌冷却至室温，过滤，滤饼 用乙醇洗涤3次，于5(TC真空干燥^h，得到化合物I (7.5g)，收率为85.5%。实施例13向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0 g)、 2-氯-7^-环丙基-9-(四 氢-2//-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-胺(中间体II-A， 10.4 g)、催化剂Pd(OAc)2 (0.3 g)、 配体5 (0.3g)、磷酸三钾(11.9g )和l-甲基-2-吡咯烷酮(100ml)。搅拌，加 热升温至100。C左右，保温反应约2.5 h，经取样TLC分析，反应完全。冷至室 温，过滤，滤饼用l-甲基-2-吡咯烷酮洗涤2次，滤液浓縮至干，硅胶柱层析得 到类白色固体物10.6g，以氨基喹啉计，收率为76.1%。脱保护反应同实施例4，得到化合物I (7.6g)，收率为90.7%。实施例14向250ml三口烧瓶中，依次加入6-氨基喹啉(5.0 g)、 2-氯-〃-环丙基-9-(四 氢-2//-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-胺(中间体II-A， 10.4 g)、催化剂Pd2(dba)3 (0.6 g)、 配体9 (0.3 g)、碳酸钾(7.8 g)、甲苯(50 ml)和乙二醇二甲醚(50ml)。搅拌， 加热升温至回流，在回流下保温反应约2.5h，经取样TLC分析，反应完全。冷 至室温，过滤，滤饼用乙二醇二甲醚洗涤2次，滤液浓缩至干，硅胶柱层析得到 类白色固体物ll.lg，以氨基喹啉计，收率为79.7%。脱保护反应同实施例4，得到化合物I (7.9g)，收率为卯.0%。
权利要求
1、一种N2-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)化合物III在催化剂催化下，在嘌呤的9位氮上保护基，再于去酸剂存在下与环丙胺缩合得化合物II；或化合物III直接与环丙胺缩合得化合物II；(2)化合物II和6-氨基喹啉进行催化偶联，然后脱除保护基后得到化合物I上式中，中间体通式化合物II中的p为H、四氢吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基或四氢呋喃基；化合物III中的X1和X2可分别为卤素、对甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基。
2、根据权利要求l所述的A^-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法，其特征在于其中步骤(1)所述催化剂为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐或酸性树脂。
3、根据权利要求1所述的A^-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法，其特征在于其中步骤(1)所述保护基团为四氢吡喃基、4-甲氧基四氢吡喃基、四氢噻喃 基、4-甲氧四氢噻喃基或四氢呋喃基。
4、 根据权利要求1所述的A^-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法，其特征在 于其中步骤(1)所述去酸剂为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。
5、 根据权利要求1所述的A^-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法，其特征在 于其中步骤(1 )所述化合物III与环丙胺的縮合反应温度为20-100°C ，优选为40-60 °C。
6、 根据权利要求1所述的i^-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法，其特征在 于其中步骤(2)所述的催化偶联反应中的配体为？(0401^)3、？(81^)3、/-81^0}1、 BINAP、 DPPF、 DPEphos、 Xantphos或配体式1 、式2、式3、式4、式5、式6、 式7、式8、式9、式10或式11化合物；催化剂为钯或镍过渡金属催化剂；PdCl2、 Pd(OAC)2、 Pd2(dba)3、 Ni(OAc)2或Ni/C;碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳 酸铯或磷酸三钾；<formula>formula see original document page 3</formula>
7、根据权利要求l所述的A^-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法，其特征在 于其中步骤(2)所述溶剂为非质子溶剂；四氢呋喃、异丙醚、乙二醇二甲醚、 二氧六环、吡啶、l-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯或二甲苯或它们一种或多种组成的混 合溶剂。
8、根据权利要求1所述的A^-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法，其特征在 于其中步骤(2)所述脱保护基反应在盐酸、氢溴酸、硫酸、对苯甲磺酸、甲磺 酸或苯磺酸酸性条件下进行；或在催化量1%-50%的对甲苯磺酸吡啶盐或强酸性 树脂下进行。
全文摘要
本发明公开了一种N²-喹啉取代的嘌呤衍生物的制备方法。本发明方法将化合物III在催化剂催化下，先上保护基、然后在去酸剂存在下与环丙胺缩合制得化合物II，最后通过催化偶联及脱保护基后得到化物合I。本发明方法成本低、收率高、适宜工业化生产。
文档编号C07D473/16GK101148448SQ20061011626
公开日2008年3月26日 申请日期2006年9月20日 优先权日2006年9月20日
发明者凡 吴, 吴章桂 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂;吴章桂