专利名称：喹啉取代的碳酸酯和氨基甲酸酯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及喹啉取代的碳酸酯和氨基甲酸酯衍生物及其制备方法，其提供了在6-O-取代的大环内酯类抗生素合成中的重要中间体。一方面，本发明涉及制备喹啉基取代的碳酸酯或氨基甲酸酯化合物的方法和经烯醇衍生物制备该类化合物的方法。在另一方面，本发明涉及经喹啉甲醛或它们的衍生物制备碳酸酯或氨基甲酸酯化合物。
背景技术：
6-O-甲基红霉素A(甲红霉素)是在US4331803中公开的强力大环内酯类抗生素。
制备甲红霉素的方法通常被认为是由红霉素A作为起始物料开始的四步方法步骤1任选地将9-氧代基团转化为肟；步骤2保护2’和4”羟基；步骤3甲基化6-羟基；和步骤4在2’、4”和9-位上脱保护。
自从发现甲红霉素，现已发现了新大环内酯类抗生素化合物，并在1997年7月3日申请的共同拥有的US5866549中公开。该化合物通常通过已知方法制备，然而，在6-位上用甲基之外的取代基的取代过程不易完成，伴随着副反应、副产物和低产率。
最近的发展提供了用于烷基化6-羟基基团的更有效和更清洁的合成方法。新方法能够在红霉素衍生物的6位上带有除甲基之外的取代基。1999年6月24日申请的共同拥有的US申请系列号60/149968公开了包含使用碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物的钯催化方法的制备6-O-取代的红霉素衍生物的方法和制备6-O-取代的红霉素乙酮醇化物(ketolide)的方法。
碳酸酯和氨基甲酸酯衍生物的制备包括使用各种喹啉取代的中间体。在Chem.Pharm.Bull.，1979，27(1)，270-273中，描述了3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇的合成，然而，没有喹啉取代的碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物或制备它们的方法的已知报导。
发明概述各种方法描述了制备喹啉取代的中间体的方法，由该中间体得到碳酸酯，优选叔丁基碳酸酯或氨基甲酸酯化合物。本文描述和要求保护的方法采用醇、酯、缩醛、醛和羧酸为合适的中间体化合物。中间体化合物提供了得到喹啉取代的链烯醇的合适物质或中间体直接氢化得到本发明的碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物。
在一方面，本发明涉及制备下式化合物的方法R1-CH＝CHCH2OC(O)-X-R2(I)其中R1分别选自氢和任选被一个或多个如下基团取代的喹啉基(i)烷基，(ii)烷氧基，(iii)芳基，(iv)硝基，和(v)卤素；R2是C1-C10烷基；X是-O-或-NR3；和R3是氢、C1-C6烷基或芳基，或R2和R3一起形成芳香环或非芳香环，该方法包括以下步骤(a)制备选自如下的中间体(i)R1-C≡CCH2OR4，其中R4是氢或羟基保护基团；(ii)R1-CH＝CHC(O)OR5，其中R5是C1-C6低级烷基；(iii)R1-CH＝CHCH(OR6)(OR7)，其中R6和R7分别是C1-C6低级烷基；(iv)R1-CH＝CHC(O)OH；(v)R1-CH＝CHCHO；(vi)R1-C≡C-CH2-OC(O)-X-R2；和(b)还原或脱保护步骤(a)中得到的中间体；和(c)任选使步骤(b)得到的化合物和酰基化试剂偶合。
中间体(i)至(v)被还原以得到链烯醇衍生物。链烯醇与酰基化试剂，例如酰卤、酸酐、氨基甲酰卤和芳香和非芳香杂环的酸衍生物进行偶合反应以得到式(I)化合物。中间体(vi)可直接氢化以得到化合物(I)。
因此，经链烯醇制备式(I)化合物的一种方法通常包括(a)制备式R1-CH＝CHCH2OR4化合物，其中R1和R4是如上定义的；(b)任选脱保护步骤(a)中得到的化合物；和(c)使式R1-CH＝CHCH2OH化合物与酰基化试剂反应。
制备式(I)化合物的另一种方法包括(a)制备式R1-C≡C-CH2-OC(O)-X-R2化合物，其中R1和R2是如上定义的；和(b)氢化步骤(a)中得到的化合物。
另一方面，本发明涉及制备下式化合物的方法 其中R1、R2和X是如上定义的，和R8选自(i)-CH＝CH-R11，其中R11是氢或烷基；和(ii)-C≡CR11。
该方法包括步骤(a)使下式的化合物 或 其中X1是卤化物，与式R8-M或R8-M-X1的有机金属化合物，其中R8和X1是如上定义的和M是金属，和酰基化试剂反应；(b)任选氢化步骤(a)中得到的其中R8是炔基或取代的炔基的化合物，得到其中R8是链烯基或取代的链烯基的相应化合物。
本发明的另一方面涉及制备如上定义的式(I)或式(II)化合物。
另一方面，本发明涉及选自如下的化合物(a)R1-CH＝CHC(O)OR5；(b)R1-CH＝CHCH(OR6)(OR7)；(c)R1-CH＝CHC(O)OH；(d)R1-CH＝CHCHO；(e)R1-C≡C-CH2-OC(O)-X-R2；和(f)R1-CH＝CHCH2OH；其中R1、R2、R5、R6和R7是如上定义的。
本发明的方法提供在红霉素衍生物，例如大环内酯类抗生素和红霉素酮醇化物乙醇化合物的合成中用作中间体的碳酸酯或氨基甲酸酯化合物。式(I)或式(II)化合物适用于制备带有6-O-喹啉基取代的丙烯取代基的6-O-取代的红霉素衍生物。
发明详述许多术语用于本文以指定本发明的特定要素，如果使用，意指如下含义用于本文的术语“低级烷基”或“烷基”是指直链或支链饱和烃基团。其中x和y分别表示1-20整数的“CX-CY烷基”和“CX-CY”是指含有由x和y指明的碳原子数目的烷基，例如术语“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。举例性的低级烷基或烷基包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
用于本文的术语“链烯基”是指含有2-6个碳原子和具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基团，链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-、3-、4-或5-己烯基等和它们的异构形式。
用于本文的术语“炔基”是指含有2-6个碳原子和具有至少一个碳-碳叁键的直链或支链烃基团，炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、次丙基等和它们的异构形式。
术语“极性非质子溶剂”是指缺乏容易除去的质子的极性有机溶剂，包括，但不限于，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三铵、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯等或它们的混合物。
术语“酰基化试剂”是指在亲核位置上能够取代酰基或氨基甲酰基基团的取代基，包括，但不限于，酰卤、酸酐、氨基甲酰卤、芳香和非芳香杂环的酸衍生物等。举例性的酰基化试剂包括，但不限于，二叔丁基焦碳酸酯(dicarbonate)、二异丙基焦碳酸酯、叔丁基氯甲酸酯(非商业上可获得的)、2-(叔丁氧基羰基-氧基亚氨基)-2-苯基乙腈、N-叔丁氧基羰基氧基琥珀酰亚胺、1-(叔丁氧基羰基)-咪唑、二环己基氨基甲酰基氯、二苯基氨基甲酰基氯、二异丙基氨基甲酰基氨、吗啉酰氯、羰基二咪唑等。
1999年6月24日申请的共同拥有的US申请系列号60/140968描述了制备6-O-取代的大环内酯类衍生物的方法，它涉及取代或未取代的烯丙基碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物与大环内酯类核，尤其是乙酮醇化物核的偶合。该方法举例说明了在母体化合物核上引入取代或未取代的烯丙基碳酸酯和氨基甲酸酯取代基的许多合成方法中的一种。
本文描述了许多制备中间体和由其得到的相应碳酸酯或氨基甲酸酯化合物的方法。举例性的方法在方案1-7中说明，它们用于举例说明本发明的方法，而不是以任何方式限制本发明的范围。由于包括在所要求保护的发明之内，注意和考虑在方案中描述的化合物的异构体形式。对所公开的实施方案的各种改变和改性对本领域的技术人员是显而易见的，该改变和改性在本发明的范围内，并可进行而不违背其精神和范围。
制备链烯醇中间体的一种方法包含偶合炔丙基醇和卤代喹啉，还原由此得到的化合物得到相应的链烯醇，由如下方案1中举例说明。
方案1 根据方案1，其中X1是溴、氯或碘的商业上可获得的卤代喹啉(1)与取代或未取代的炔丙基醇在碱和钯基催化剂存在下反应，反应在20℃-100℃的温度下进行，温度优选为约25℃-约90℃。
炔丙基醇是未取代的或被羟基保护基团R4取代的。保护基团可以是许多可市购的羟基保护基团之一。用于R4的典型羟基保护基团包括，但不限于，四氢吡喃基、苄基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲酰基、乙酰基、新戊酰基、甲磺酰基和甲苯磺酰基。保护基团的完整讨论和最有效的溶剂由T.W.Greene和P.G.M.Wuts在有机合成中的保护基团，第3版，John Wiley & Son，Inc.，1999中提供。
喹啉基起始物料的至少一个碳原子被选自溴、氯和碳的卤素取代，例如溴喹啉、氯喹啉和碘喹啉。卤代喹啉任选地被脂族或芳香取代基以及含氮基团取代，包括，但不限于，烷基、烷氧基、芳基和硝基。
所使用的催化剂是0价钯物质或它是通过现有技术中已知的方法就地产生的，如钯三苯基膦。参见如Beller等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1995，34(17)，1848。钯催化剂可选自乙酸钯、四(三苯基膦)-钯和三(联亚苄基乙酸酯)二钯。
在使用促进剂，优选膦时，用乙酸钯或披钯炭(palladium oncarbon)处理以容易的方法进行。合适的膦选自三苯基膦、双(二苯基膦)甲烷、双(二苯基膦)乙烷、双(二苯基膦)丙烷、1，4-双(二苯基膦)丁烷、双(二苯基膦)-戊烷、三(邻甲苯基)膦等。钯催化剂与膦的比率通常为1∶1-约1∶8。
卤化物，例如卤化铜或相转移催化剂，如四丁基卤化铵或四丁基硫酸氢铵，可与钯基催化剂一起使用以增强偶合反应。优选卤化铜是溴化铜和碘化铜，优选的相转移催化剂是四丁基溴化铵。
用于本发明的有用碱是有机或无机碱，举例性的无机碱包括，但不限于，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵等或它们的混合物。有机碱包括，但不限于，二甲基氨基吡啶、吡啶、二甲胺、二乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三乙胺、哌啶、吡咯烷、吡咯、三异丙基胺等或它们的混合物。
反应可以在非质子溶剂中进行，典型的非质子溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三铵、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、甲苯、庚烷、乙腈和乙酸乙酯，优选的溶剂是乙腈和N，N-二甲基甲酰胺。
进行反应的举例性条件在如下表1中描述。
表1
在上述表1中所述的条件用于举例说明，不是以任何方式限制本由偶合反应得到的炔醇(2)可还原得到链烯醇(3)，炔醇(2)可通过催化半氢化还原或用氢化铝型试剂还原，分别得到如下说明的链烯醇中间体的顺式和反式异构体。
方案2
在方案2中，链烯醇的顺式异构体(3-cis)可通过使用氢气的催化半氢化或通过使用供氢源，例如甲酸铵、甲酸、苄基三乙基甲酸铵、肼、环己二烯等或它们的混合物的催化转移氢化制备。两种方法均使用金属催化剂，例如钯、铂或镍。用于半氢化的典型催化剂包括，但不限于，双二氯三苯基膦合钯(II)、乙酸钯、四(三苯基膦)钯、三(联亚苄基丙酮)二钯、披钯炭、钯/碳酸钙、钯/硫酸钡、阮内镍和铂黑氧化物。
某些添加剂适用于催化半氢化反应，通过以改善的收率得到顺式异构体。一种合适的添加剂是3，6-二硫杂-1，8-辛二醇，然而，各种其它添加剂可用于氢化反应中。
使炔醇与氢化铝型试剂反应得到反式异构体(3-trans)。反应通常在-20℃-25℃进行，适用于反应的氢化铝型试剂是例如，氢化铝锂、氢化二异丁基铝或Red-Al(在甲苯中的双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠)。约1-约2摩尔当量的氢化铝与1摩尔当量的3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇起始物料反应。
用于氢化铝型还原的合适反应介质是无水四氢呋喃，反应还可以在极性非质子溶剂，例如二甲氧基乙烷或甲基叔丁基醚和非极性非质子溶剂，例如甲苯中进行。
当链烯醇的R4是羟基保护基团时，在将醇转化为碳酸酯或氨基甲酸酯基团之前将化合物脱保护。根据现有技术中已知的标准方法，按照保护基团的性质，羟基的脱保护过程可在酸性或碱性条件下进行。适用于羟基脱保护的方法概述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts在有机合成中的保护基团，第2版，John Wiley & Son，Inc.，1991中描述，其引入本文作为参考文献。
链烯醇(3)向碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物的转化可用各种试剂进行。如下所示，得到的产物混合物保持接近比例的顺反异构体，这说明在区域中心转化过程保持定向。
方案3反应物产物 根据方案3，酰基化试剂与还原反应得到的喹啉取代的链烯醇(3-cis或3-trans)反应，将该醇转化为所需的式(I)的碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物，其顺式异构体和反式异构体分别相应于化合物(4-cis)和(4-trans)，其中X分别是-O-和R2是C1-C10-烷基。反应在非质子溶剂中在约-30℃-50℃的温度下进行，加入有机碱或无机碱有助于反应。
酰基化试剂将其中X和R2是如上定义的式-C(O)-X-R2的基团放置在羟基的氧原子上，适用于制备碳酸酯衍生物的酰基化试剂通常是酰卤和酸酐，它包括，但不限于，二叔丁基焦碳酸酯和二异丙基焦碳酸酯。其它举例性的试剂包括叔丁基氯甲酸酯、2-(叔丁氧基-羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙腈、N-叔丁氧基羰基氧基-琥珀酰亚胺和1-(叔丁氧基-羰基)-咪唑等。为制备优选的碳酸酯，3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯，优选用二叔丁基焦碳酸酯处理3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇中间体。
式(I)的氨基甲酸酯衍生物可通过使链烯醇与适合的氨基甲酰氯或芳香或非芳香氮杂环的酰氯在碱存在下反应制备。用于制备氨基甲酸酯化合物的举例性酰基化试剂选自氨基甲酰卤和芳香和非芳香含氮杂环的酸衍生物，包括，但不限于二环己基氨基甲酰基氯、二苯基氨基甲酰基氯、二异丙基氨基甲酰基氯、吗啉酰氯、羰基二咪唑等。
非质子溶剂选自上述组中，优选的溶剂是甲苯，二氯甲烷也适用于该反应。当在反应混合物中加入相对于链烯醇起始物料约0.01-约0.05摩尔当量的相转移试剂时，链烯醇的转化以更容易的方式进行。各种相转移试剂适用于该反应，包括，但不限于，四正丁基卤化铵和四正丁基硫酸氢铵，优选的相转移试剂是四正丁基硫酸氢铵。
此外，炔醇(2)与酰基化试剂偶合以得到式R1-C≡C-CH2-OC(O)-X-R2的碳酸酯或氨基甲酸酯中间体，其中R1和R2是如上定义的，它可被还原得到式(I)的链烯基碳酸酯或氨基甲酸酯化合物。中间体可通过催化半氢化过程还原以得到式(I)的衍生物。中间体优选使用铅中毒的5％钯/碳酸钙(Lindlar催化剂，Pd/CaCO3/Pb)和氢气还原，得到顺式异构体(3-cis)。与一当量炔醇起始物料反应的Lindlar催化剂的比例为约0.005-约0.2重量/重量当量。
制备碳酸酯的另一种方法涉及用炔丙基醇、卤化铜或更优选碘化铜和二氯双(三苯基膦)钯(II)在三乙胺存在下在非质子溶剂中处理卤代喹啉。由此得到的炔醇通过氢化或Red-Al还原方法还原得到链烯醇，它可以与酰基化试剂偶合得到所需的衍生物。
制备炔醇的另一种优选方法包括使卤代喹啉与炔丙基醇、四丁基溴化铵和乙酸钯或披钯炭反应，并结合膦。反应在仲胺，例如哌啶或乙腈或THF和水的混合物存在下完成，炔醇与Red-Al的还原用四氢呋喃溶剂完成，得到的链烯醇与酰基化试剂，例如二叔丁基焦碳酸酯在碱和四丁基硫酸氢铵存在下在二氯甲烷或甲苯中偶合。
卤代喹啉起始物料优选选自3-溴喹啉或3-碘喹啉，最优选的卤代喹啉是3-溴喹啉。
制备链烯醇的其它可能的方法包含如下方案中所述的使用丙烯醛缩醇或乙烯基酯试剂。
方案4 如方案4中所述，卤代喹啉(1)与具有式CH2＝CHCH(OR6)(OR7)的丙烯醛缩醇(7)，其中R6和R7分别是C1-C6烷基，在碱存在下经钯催化反应偶合。反应在约90℃-约110℃温度下在极性非质子溶剂中进行。
适用于偶合炔丙基醇与卤代喹啉的钯催化剂也可以用于使起始物料与丙烯醛缩醇反应。适用于偶合的丙烯醛缩醇包括，但不限于丙烯醛缩二甲醇、丙烯醛缩二乙醇、丙烯醛缩二异丙醇、丙烯醛缩二正丁醇、丙烯醛缩二正戊醇、丙烯醛缩乙醇甲醇、丙烯醛缩异丙醇甲醇等。相对于卤代喹啉所使用的丙烯醛缩醇的比例通常约1∶1-约4∶1。
膦任选地与乙酸钯催化剂一起使用，合适的膦选自如上所述与方案1中的炔醇偶合有关的组。用于偶合丙烯醛缩醇与卤代喹啉的优选膦是三(邻甲苯基)膦，膦相对于钯催化剂的比例通常为约1∶1-约8∶1。
加入相转移试剂，优选四丁基硫酸氢铵得到碳酸酯。
无机或有机碱适合用于反应，它选自如上所述的组中，反应在如上所述的非质子溶剂中进行。
由此得到的其中R6和R7分别是C1-C6烷基的甲醛缩醇(8)随后用酸处理以得到丙烯醛(9)。酸选自各种无机和有机酸，它们选自盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、柠檬酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、吡啶鎓对甲苯磺酸等或它们的混合物。
丙烯醛的制备方法允许在还原过程中使用较温和的还原剂，例如硼烷配位试剂。丙烯醛与硼烷配位试剂的还原得到链烯醇，如上所述，它转化为式(I)的碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物。还原过程在室温下在选自如上所述用于炔醇与卤代喹啉偶合的组中的非质子溶剂中完成。举例性的硼烷配位试剂包括，但不限于硼烷二甲基硫化物、硼烷-四氢呋喃配合物、硼烷-吡啶配合物、硼烷-吗啉、硼烷-三甲基胺配合物、硼烷叔丁基胺、硼烷-N，N-二异丙基乙胺、硼烷二甲胺、4-(硼烷-二甲基氨基)吡啶、硼烷-4-乙基吗啉和硼烷-4-甲基吗啉。约0.25-约1当量的硼烷配位试剂与1当量3-(3-喹啉基)丙烯醛，最优选的硼烷配位试剂是硼烷叔丁基胺。
同样，硼氢化物还原剂适用于反应，典型的硼氢化物还原剂选自硼烷、硼烷-甲基硫化物、硼烷-甲基硫化物与添加剂，例如BF3.OEt2或B(OMe)3、9-硼双环壬烷、硼氢化锂、单独的硼氢化钠或与添加剂，例如AlCl3或TiCl4、硼氢化锂和硼氢化钾。
氢化铝还原剂，例如二异丁基氢化锂和单独的氢化铝锂或与AlCl3一起也适用于还原中。
钯偶合反应也可使用式CH2＝CHC(O)OR5的乙烯基酯(10)进行，其中R5是C1-C6烷基，以制备3-(喹啉基取代的)-2-丙烯-1-烷基酯(11)，其中R5是C1-C6烷基。用乙烯基酯和乙酸钯处理卤代喹啉，不使用膦，得到烷基酯。反应在非质子溶剂中在碱存在下并添加相转移试剂，例如四丁基溴化铵或四丁基氯化铵进行。
适用于反应的举例性乙烯基酯包括，但不限于，丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯等。
用于转化反应的链烯醇起始物料用两种方法中的一种由烷基酯得到。烷基酯与在如上方案1中所述的氢化铝试剂的直接还原在上述条件下得到醇。在室温下用相对于每当量烷基酯约1-约10摩尔当量碱处理烷基酯(11)得到羧酸(12)，它可在温和还原条件下，用硼还原剂，例如硼氢化物或硼烷配位还原剂进一步还原得到醇。
不同的方法得到仲碳酸酯衍生物，其在本发明的另一方面中描述，下式的化合物 其中R1分别选自氢和任选被一个或多个如下基团取代的喹啉基(i)烷基，(ii)烷氧基，(iii)芳基，(iv)硝基，和(v)卤素；R2是C1-C10烷基；X是-O-或-NR3，其中R3是氢、C1-C6烷基或芳基，或R2和R3一起形成芳香或非芳香环；和R8是-CH＝CH-R11或-C≡CR11，其中R11是氢或烷基；可在大环内酯类抗生素和乙酮醇化物化合物的6-O-烷基化过程中用作中间体。红霉素衍生物的6-O-位的烷基化在类似于如US申请系列号60/140968中所述的使用伯碳酸酯的合成的方式完成。
仲碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物可通过至少两种合成方法中的一种制备。在一种方法中，2-卤代-喹啉-3-醛起始物料用有机金属试剂和酰基化试剂处理得到所需式的化合物。在另一方法中，喹啉甲醛与有机金属试剂反应，随后用有机锂化合物处理。如下所述，化合物与酰基化试剂反应得到式(III)化合物。
方案5 2-卤代-3-喹啉甲醛(13)可以与有机金属试剂R8-M或R8-M-X1反应，其中R8是如上定义的，M表示金属，和X1是卤化物，用酰基化试剂处理得到保护的仲碳酸酯。卤代喹啉甲醛优选是2-碘代-3-喹啉甲醛。与有机金属试剂的反应在非质子溶剂中完成。举例性的有机金属试剂是乙烯基溴化镁、乙烯基氯化镁等。合适的锂试剂可与由此得到的产物反应，随后与合适的酰基化试剂反应得到仲碳酸酯。
合适的有机锂试剂是烷基锂试剂，优选的烷基锂试剂是正丁基锂。
有机金属试剂与喹啉甲醛(14)和酰基化试剂反应得到式(III)化合物。优选的试剂，喹啉-3-甲醛是商业上可获得的化合物。然而，该物质的成本是昂贵的($230/5g，Aldrich，Milwaukee，WI，U.S.A.)。用于制备该起始物料的新方法提供更有效和成本有效的合成方法，可用于制备喹啉甲醛物质或根据如下所述的用于制备喹啉取代的碳酸酯的方法。
方案6 用于其中X1是卤化物的甲醛(carboxaldehyde)(13)合成的起始物料可通过由Meth-Cohn等在J.C.S.Perkin I，1520-1530(1981)描述的N-乙酰基苯胺的Vilsmeier-Haack甲酰基化过程制备。喹啉-2-卤代-3-甲醛被分离和干燥得到起始物料，或另外，将醇或原甲酸试剂直接加入反应混合物中得到喹啉-2-卤代-3-甲醛缩醇(16)，其中R9和R10分别是C1-C6烷基。
用于该反应的试剂是由式R9-OH表示的醇或式HC(OR10)3表示的原甲酸酯，其中R9是C1-C6烷基和R10是C1-C3烷基。适用于本发明的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇和己醇或它们的混合物。有用的原酯的实例是原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三异丙基酯等。痕量的有机或无机酸有助于转化过程，例如它们通常选自乙酸、甲酸、对甲苯磺酸、盐酸、磷酸、硫酸等。
喹啉-2-卤代-3-甲醛缩醇的卤素基团的除去通过用金属催化剂和氢气在碱存在下处理完成。金属催化剂包括，但不限于钯、有机钯和钯基化合物。合适金属催化剂的实例是钯黑氧化物、披钯炭、乙酸钯、氯化钯、三芳基膦钯配合物、铂黑氧化物等。用于金属催化的偶合反应的合适试剂和条件的概述在Heck等的J.Org.Chem.，197237，2320中描述。
反应在有机溶剂中在相对于甲醛缩醇起始物料约1-约6摩尔当量的碱存在下进行。优选使用约4摩尔当量碱。所使用的举例性的溶剂是有机溶剂，例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇等，或它们的混合物。有机碱，例如胺和无机碱适用于反应。有用的胺包括，但不限于，仲胺和叔胺，例如二甲胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、二乙基氨基吡啶和吡啶。无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵等。
通过用酸水解由甲醛缩醇(17)得到甲醛(14)在有机或无机溶剂中进行。酸是有机和无机酸。合适的无机酸包括硫酸、盐酸等，优选的溶剂是有机溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇等。优选的弱酸是甲酸和乙酸。
甲醛提供用于合成伯和仲碳酸酯衍生物的合适起始物料。在甲醛中加成有机金属试剂化合物产生中间体配合物，它与酰基化试剂，例如二叔丁基焦碳酸酯和二异丙基焦碳酸酯偶合得到碳酸酯。其它举例性的酰基化试剂是如上所述的。本发明的氨基甲酸酯衍生物可通过使用氨基甲酰基氯或芳香或非芳香氮杂环的酰氯制备。
合适的有机金属试剂用式R8-M和R8-M-X1表示，其中R8是取代或未取代的C1-C6链烯基或C1-C6炔基，如式-CH＝CH-R11或-C≡CR11的取代基，其中R11是氢或烷基，M表示金属，和X1是卤化物。所使用的有机金属试剂优选是有机锂或有机镁试剂，例如格利雅试剂。优选的试剂选自式R8-M和R8-M-X1的试剂，其中M是锂或镁，和X是溴、氯和碘。常用的格利雅试剂在Y.H.Lai，Synthesis 1981，104中描述，列为本文参考文献。举例性的有机金属试剂是叔丁基锂、二乙基镁、乙炔基溴化镁、乙炔基氯化镁、乙烯基溴化镁、乙烯基氯化镁等。
反应在选自上述用于制备炔醇的组的非质子溶剂中完成，用于反应的合适温度是约-10℃至约-15℃。
其中R8是-C≡CR11的式(II)的炔基-1-取代的喹啉化合物可通过钯催化的氢化反应，使用氢气任选地还原为相应的链烯基取代的碳酸酯。用于还原炔基-1-取代的喹啉碳酸酯的优选钯催化剂是Lindlar催化剂(铅中毒的5％钯/碳酸钙或Pd/CaCO3/Pb)。
反应在选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和异丙醇的极性有机溶剂中进行。
甲醛(14)也可与乙酸酯(18)，其中R5是C1-C6烷基，用有机或无机碱缩合以得到伯碳酸酯或氨基甲酸酯，这在如下方案7中描述。
方案7 用于反应的合适乙酸酯用H3C-C(O)(OR5)，(18)表示，其中R5是C1-C6烷基，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。相对于甲醛优选使用约0.5摩尔当量-约2摩尔当量碱。用于反应的典型碱包括，但不限于，叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、碳酸钾、乙醇钠、甲醇钠、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾、二异丙基酰胺锂等。叔丁醇钾是优选的碱。
使用相对不昂贵的试剂，乙醛与甲醛(14)缩合得到丙烯醛中间体(9).缩合可以在酸存在下用乙酐进行。由此得到的产物的还原得到相应的链烯醇，用于还原丙烯醛中间体的优选方法是用硼氢化物试剂，例如硼氢化钠的还原方法。
用于本发明的所述方法尤其适用于制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯基衍生物，它是式(I)化合物，具有用于大环内酯类抗生素的6-O-烷基化反应的优选结构。为得到3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基氨基甲酸酯，例如3-溴喹啉与炔丙基醇偶合，通过催化半氢化方法还原得到3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇。3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇与能在端羟基的氧原子上放置叔丁基的酰基化试剂，优选二叔丁基焦碳酸酯偶合得到3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯。
在另一优选方法中，3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇与酰基化试剂偶合得到碳酸酯或氨基甲酸酯衍生物，它可氢化得到式(I)化合物。用于反应的优选酰基化试剂是二叔丁基焦碳酸酯。
在另一优选方法中，将2-氯-3-喹啉甲醛转化为2-碘-3-喹啉，并与乙烯基溴化镁反应，随后与正丁基锂和酰基化剂，优选二叔丁基焦碳酸酯反应。通过该方法制备的1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯是式(II)化合物。
经链烯醇中间体制备式(I)化合物的方法可一般描述为包括步骤(a)制备式R1-CH＝CHCH2OR4化合物，其中R1和R4是如上定义的；(b)任选脱保护步骤(a)中得到的化合物；和(c)使式R1-CH＝CHCH2OH化合物与酰基化试剂反应。
制备式(I)化合物的另一种方法包括(a)制备式R1-C≡C-CH2-OC(O)-X-R2化合物，其中R1和R2是如上定义的；和(b)氢化步骤(a)中得到的化合物。
另一种方法能够通过直接偶合炔丙基醇衍生物与酰基化试剂以及氢化炔键得到所需化合物而制备碳酸酯和氨基甲酸酯衍生物。
另一方面，本发明涉及下式化合物R1-CH＝CHCH2OC(O)-X-R2或 (I)(II)
其中X是-O-或-NR3-；R1分别选自氢和被一个或多个如下的取代基任选取代的喹啉基(i)烷基，(ii)烷氧基，(iii)芳基，(iv)硝基，和(v)卤素；R2是C1-C10烷基；R3是氢或C1-C6烷基；或R2和R3一起形成芳香或非芳香环；和R8选自(i)-CH＝CH-R11；和(ii)-C≡CR11，其中R11是氢或烷基。
本发明还涉及下式的中间体化合物(a)R1-CH＝CHC(O)OR5，其中R1分别选自氢和被一个或多个如下的取代基任选取代的喹啉基(i)烷基，(ii)烷氧基，(iii)芳基，(iv)硝基，和(v)卤素；和R5是C1-C6低级烷基；(b)R1-CH＝CHCH(OR6)(OR7)；其中R6和R7分别是C1-C6烷基；(c)R1-CH＝CHC(O)OH；(d)R1-CH＝CHCHO；(e)R1-C≡C-CH2-OC(O)-X-R2；其中R2是C1-C10烷基；X是-O-或-NR3；R3是氢、C1-C6烷基或芳基；或R2和R3一起形成芳香或非芳香环；或(f)R1-C＝CHCH2OH。
中间体通过前述的方法制备，在获得所需的式(I)、(II)和(III)的碳酸酯和氨基甲酸酯中提供有用化合物。
通过参考如下参考实施例和实施例将更好理解本发明的方法。本领域的技术人员可进行各种改变和改性而不违背本发明的范围。参考实施例和实施例用于提供举例说明，以更好地理解本发明，而不是以任何方式限制本发明。
实施例参考实施例1
如下参考实施例说明制备喹啉-2-氯-3-甲醛化合物的方法，所述化合物可用作制备喹啉-3-甲醛的起始物料。
参考实施例1喹啉-2-氯-3-甲醛在配备机械搅拌器、温度探针、等压滴液添加漏斗和干燥氮气管线的1L三颈烧瓶中加入二甲基甲酰胺(54.1g，0.74mol)，将其在冰/盐/水浴中冷却到0-5℃，在混合物中缓慢加入磷氯氧化物(317.5g，2.07mol)，同时监测NMT+10℃的内部温度。添加过程通常需要30分钟，得到的浆状物在0-5℃下混合30分钟。经等压滴液添加漏斗一次加入N-乙酰基苯胺(40.0g，0.296mol)，移去冷却浴，反应混合物温热到75℃。用薄层色谱法(40∶60乙酸乙酯/庚烷)监控反应。在反应完成后，将混合物冷却到室温，然后转移到滴液漏斗中。将混合物滴加到包含在装有机械搅拌器和在冰/盐/水浴中冷却的3L三颈烧瓶中的冷却到0-5℃的1.5升水中。得到的黄色浆状物在0-5℃下搅拌30分钟，随后过滤。过滤出固体，用水洗涤以中和，随后空气干燥。固体随后在40℃下在真空烘箱中干燥2天以得到39.0g产物，为浅黄色粉末固体。
实施例1-8实施例1-8说明制备式(I)的3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯的方法。
实施例13-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯的制备步骤(1)制备3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(方案1，化合物(2))向预先用氮气吹扫的干燥2L三颈烧瓶中加入3-溴喹啉(118.77g，570mmol)、炔丙基醇(71.9g，1.28mol，2.25当量)、三乙胺(1500ml)、碘化铜(I)(3.62g，19mmol，0.033当量)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(6.67g，9.5mmol)。将得到的混合物机械搅拌，加热至回流3小时。冷却后，机械搅拌三乙胺溶液，加热至回流3小时。在冷却后，过滤三乙胺溶液，用三乙胺(300ml)洗涤。随后减压浓缩滤液得到固体，将其悬浮在5％含水碳酸氢钠溶液(600ml)中，用乙酸乙酯(1×600ml)提取。过滤后残留的固体以相同方法处理。合并的乙酸乙酯提取物与硅胶(15g)和脱色炭(3g)一起搅拌，随后通过C盐床过滤。减压浓缩滤液得到褐色固体，将其在45℃下用真空烘箱干燥过夜。分离得到92.14g(88.3％收率)3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇。MS(CI)(M+H)+在184；1H NMR(300MHz CDCl3)δ4.56(s，2H)，4.70(s，宽峰，1H)，7.57(m，1H)，7.70(m，1H)，7.77(d，1H)，8.10(d，1H)，8.10(s，1H)，9.05(s，1H).
步骤(2A)制备顺3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(方案2，化合物(3-cis))向1L三颈圆底烧瓶中加入3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(31.65g，173mmol)、乙醇(550ml)和铅中毒的5％钯/碳酸钙(Lindlar催化剂，750mg，0.024当量)。多相混合物上方的气氛用氢气吹扫，随后氢气经气泡鼓入反应中。反应过程用TLC(1∶1乙酸乙酯/庚烷)监控。在反应完成(～16小时)后，混合物用氮气吹扫，通过C盐床真空过滤。产物滤液在减压下浓缩，得到的残余物溶解在乙酸乙酯(750ml)中，用2N盐酸(2×750ml)提取。含水酸性产物溶液随后用2N氢氧化钠调节到pH9，然后用乙酸异丙基酯(2×700ml)反萃取。有机物随后用硫酸钠干燥，过滤和减压下浓缩得到油状物。由顺式和反式链烯醇组成的产物油状物3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(29.5g，92.2％)经快速色谱法(1∶1乙酸乙酯/庚烷)以分离纯顺式链烯醇。分离出顺式和反式链烯醇，进行1H NMR分析。顺式链烯醇的偶合常数Jab是11.67Hz，而反式链烯醇的偶合常数Jab为15.93Hz。
步骤(2B)制备反式3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(方案2，化合物(3-trans))向干燥的带夹套的250mL三颈圆底烧瓶中加入双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠(Rek-Al，在甲苯中的70％wt溶液，11.0g，38.1mmol，1.39当量)和无水THF(20ml)。在该预冷却(0-2℃)和机械搅拌的溶液中经等压滴液漏斗加入3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(5.0g，27.32mmol)的THF(50ml)溶液，温度不允许上升超过15℃。在加完后(20分钟)，使混合物温热到室温，搅拌1小时。随后将溶液冷却到0℃，通过加入含水10％硫酸(20ml)猝灭，从而内部温度不上升超过15℃。两相反应混合物用乙酸乙酯(3×100ml)洗涤，用含水浓氨水调节含水酸性产物溶液的pH到pH9-10，用乙酸乙酯(2×125ml)反萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到唯一的3-(3-喹啉基)反-2-丙烯-1-醇固体4.1g，81％。
步骤(3)制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(方案1，化合物(I))向带有顶部机械搅拌器的500ml三颈圆底烧瓶中加入作为顺式和反式异构体混合物(81％顺式和19％反式)的3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(13.03g，70.43mmol)、二叔丁基焦碳酸酯(16.91g，77.48mmol，1.11当量)、四正丁基硫酸氢铵(742mg，2.17mmol)和二氯甲烷(135ml)。将得到的搅拌混合物冷却到0-5℃，此时在45分钟内加入含水25％氢氧化钠(33.3ml)从而使内部温度不上升超过20℃。用TLC(3∶2乙酸乙酯/庚烷)显示反应完成后(1-4小时)，反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(2×125ml)洗涤。有机物用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯18.35g，91.4％，为油状物。该物质可通过硅胶柱用庚烷/丙酮/三乙胺(9∶1∶0.1)洗脱进一步纯化以除去较低Rf杂质。随后减压浓缩产物洗脱液，通过乙酸乙酯的共沸蒸馏进一步干燥，该过程得到纯化的碳酸酯无色油状物，它保持顺式和反式异构体的最初比率17.50g87.2％。
实施例2制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯步骤(1)制备3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇叔丁基碳酸酯向带有氮气入口和顶部搅拌器的干燥1L三颈圆底烧瓶中加入3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(15.81g，86.39mmol)、二叔丁基焦碳酸酯(22.48g，103mmol，1.19当量)、四正丁基硫酸氢铵(0.86g，2.54mmol，0.029当量)和二氯甲烷(300ml)。将得到的悬浮液机械搅拌，同时在5分钟内加入25％w/w含水氢氧化钠溶液(38g)。将得到的两相混合物搅拌4小时，随后经HPLC和TLC发现反应完成。混合物用水(200ml)和二氯甲烷(100ml)稀释，在搅拌10分钟后，沉降15分钟，分层。有机层用水(1×200ml)和20％含水NaCl(1×200ml)洗涤，有机物然后与15g硫酸钠一起搅拌，过滤和减压下汽提为油状物。残留油状物溶解在乙酸异丙基酯/己烷(1∶1，100ml)中，通过小的硅胶垫(8g)。垫用相同的洗脱液(100ml)漂洗，合并的滤液减压浓缩，在真空烘箱中严格干燥得到3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇叔丁基碳酸酯浅橙黄色油状物24.50g，100％。
步骤2制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(化合物(I))向250ml的单颈圆底烧瓶中加入3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇叔丁基碳酸酯(1.52g，5.37mmol)、异丙醇(30ml)和铅中毒的5％钯/碳酸钙(Lindlar催化剂，75mg，0.049当量)。机械搅拌(快速)悬浮液，溶液上方的气氛用氢气吹扫，随后氢气气泡通过反应搅拌混合物，使反应在室温下搅拌16小时。将反应混合物通过0.45μ滤片过滤，用10ml异丙醇漂洗。合并的滤液在减压下浓缩，残余物(1.55g)溶解在9ml庚烷/丙酮(8∶1)中，通过硅胶柱(1.5g)用8∶1∶0.01庚烷/丙酮/三乙胺洗脱。合并所需馏分，减压浓缩得到3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯1.1g，71.9％。
实施例3制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯步骤(1)制备3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇向1L三颈圆底烧瓶中加入37.2g四正丁基溴化铵、19.62g披钯炭(5％负载，含水50％)和3.62g三苯基膦，烧瓶装上回流冷凝器、温度计、等压添加漏斗和氮气入口接管。通过向烧瓶施加真空使固体脱气，以氮气(该过程重复3次)放空。加入哌啶(69.0g)、乙腈(132g)和3-溴喹啉(48.0g)，将反应混合物加热到50℃。在15分钟内滴加炔丙基醇(22.8g)，未观察到明显放热。反应混合物在50℃下加热，直至HPLC监测证明反应完成(约8小时)。
一旦完成，反应混合物通过1/2″费尔特洛尔过滤剂柱热过滤(以除去催化剂)，收集的固体用50ml异丙醇洗涤，将合并的滤液缓慢加入1.5L快速搅拌的蒸馏软水中。加完后持续混合10分钟，通过过滤收集固体产物。过滤的固体用150ml蒸馏软水洗涤两次，真空干燥(氮气吹扫，烘箱温度低于50℃)过夜得到41.85g(99％收率)棕黄色固体。相对于已知的标准，测量的效力(potency)是85％。
步骤(2)制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇用氢化方法(实施例1，步骤(2A))或Red-Al方法(实施例2，步骤(2B))，还原如上的3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇得到链烯醇。
步骤(3)制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯根据实施例1，步骤(3)中描述的方法，将如上的链烯醇转化为3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯。
实施例4制备顺式3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯步骤(1)制备顺式3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇向带有热电偶的干燥3000ml三颈夹套烧瓶中加入3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(76g，415.3mmol)(实施例3，步骤(1))、5％Pd/CaCO3(1.52g)和3，6-二硫杂-1.8-辛二醇(0.76g)。加入3A乙醇(1125ml)，得到的混合物在室温(19℃)下剧烈搅拌。混合物上方的气氛用氢气吹扫，随后排空。该吹扫和排空过程重复两次，在反应混合物上方放氢气球，还原过程的进程用HPLC分析监控。25小时后，反应停止。
混合物通过硅藻土床过滤，烧瓶和滤饼用3A乙醇洗涤。减压浓缩滤液，将混合物溶解在甲基异丁基酮(MIBK，400ml)中，溶液通过费尔特洛尔柱(38g)，用MIBK(125ml)漂洗烧瓶和滤饼直至滤液为无色。合并的滤液浓缩到200ml的体积，随后用MIBK(270ml)稀释，此时，引发顺式-PQ醇的结晶。结晶溶液在搅拌下用庚烷(270ml)缓慢研制，随后冷却至0℃过夜。产物用冷MIBK/庚烷(3∶4，150ml)洗涤。湿滤饼在50℃下真空烘箱干燥6小时得到顺式-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(50.0g，70.0％收率，调节了起始物料的效力)。用HPLC测定纯度为98.9％。
步骤(2)顺式-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇的保护将固体顺式3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(10.0g，54.1mmol)、二叔丁基焦碳酸酯(17.6g，80.6mmol，1.5当量)、甲苯(43g)和四正丁基硫酸氢铵(0.68g，2.0mmol)混合，在三颈圆底烧瓶中搅拌(机械)。向该搅拌混合物中在10分钟内缓慢加入含水氢氧化钠溶液(28g水和7.0g氢氧化钠)。两相混合物的温度由18℃温热到31℃1.5小时，随后在室温下搅拌过夜。反应溶液随后用甲苯(33ml)和水(19ml)稀释，分层(含水pH12)，有机物依次用水(1×28ml)和5％含水氯化钠(1×28ml)洗涤。水层的pH分别是10和9。有机物随后用含水氯化钠溶液(7g氯化钠，水28g)洗涤，随后在减压和50℃的浴温下浓缩。得到的油状物用庚烷(2×100g)处理(Chase)，残余物溶解在55ml庚烷中以引发结晶。在-5℃下收集产物，用冷庚烷(10ml)洗涤，在室温下真空干燥得到白色至灰白色固体(13.6g，88.3％)。HPLC测定纯度为98.7％。
实施例5制备顺式-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯向30加仑的反应器中加入3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(5000g，27.3mol)(实施例3，步骤(1))、5％Pd/CaCO3-Pb(100g)和3，6-二硫杂-1，8-辛二醇(50g)。在加入无水乙醇(75L，60kg)前，放空反应器并用氮气吹扫三次。得到的混合物在2psi氢气压力和18℃的夹套温度下搅拌23小时。在反应完成后，释放压力，放空反应器，用氮气吹扫三次，随后过滤。混合物通过C盐床过滤，在反应器中喷射20kg(25L)乙醇，再次通过过滤器过滤。在配衡的多线转鼓中收集合并的产物滤液，进行进一步加工。
向50加仑反应器中加入四丁基硫酸氢铵(0.34kg，1.0mol)和乙醇氢化溶液(27.3gmol)。在真空和NMT 60℃的夹套温度下蒸馏出乙醇，残余物溶解在甲苯(25)中，在NMT65℃的夹套温度再次减压浓缩。残余物再次溶解在甲苯(18kg)中，用GC分析乙醇的存在。向反应器中加入二叔丁基焦碳酸酯(8.9kg，40.8mol)和甲苯(18kg)，内部温度上升到NMT30℃。向保持在内部温度NMT40℃的反应混合物中缓慢加入含水氢氧化钠溶液(3.4kgNaOH和14kg水)，在反应中，两相悬浮液完全溶解得到透明琥珀色溶液。使反应进行直至用HPLC测定完成。
溶液用甲苯(16.4kg)和水(9.4kg)稀释，分离有机层，用水(2×14kg)和25％含水氯化钠溶液(17.5kg)洗涤。有机溶液随后通过C盐床过滤，在真空和夹套温度为NMT65℃下蒸馏甲苯产物滤液。再次加入甲苯(14kg)以溶解残余物，随后将溶液排入清洁和配衡的聚丙烯小口玻璃瓶中，随后用甲苯漂洗，两步的总收率是92％。
实施例6制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯向100ml圆底烧瓶中加入四氢吡喃基保护的3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(1.92g，7.19mmol)、Lindlar催化剂(77mg)和无水乙醇(22ml)。得到的混合物在氢气气氛(气球，0.3psi)下搅拌46小时。反应用HPLC和TLC跟踪，在部分转化为产物(12％产物，88％起始物料)后终止。过滤混合物以除去催化剂，减压浓缩滤液得到油状物1.95g。四氢吡喃醇保护的3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇通过标准方法脱保护，根据实施例1步骤(1)中所述的方法处理得到标题化合物。
实施例7制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯步骤(1)3-溴喹啉与丙烯醛缩二乙醇的Heck偶合(方案4，化合物(9))将3-溴喹啉(2g，9.6mmol)、丙烯醛缩二乙醇(1.5g，11.5mmol)、三(邻甲苯基)膦(0.23g，0.76mmol)和乙酸钯(43mg，0.2mmol)在三乙胺(6ml)中的混合物在氮气下在100℃加热4小时。TLC显示反应完成，粗产物相当于方案4的化合物(8)。在冷却到室温后，混合物用15ml稀盐酸猝灭，产物用10ml二氯甲烷提取，有机层用15ml水洗涤，过滤除去不溶物质，真空浓缩得到浅棕色油状物(1.35g)。柱色谱法(硅胶，20∶80乙酸乙酯/己烷)得到3-(3’-喹啉基)丙烯醛(0.75g，42.6％)(化合物(9)，方案4)，为浅黄色结晶。MS(M+H+)＝184；H1NMR(ppm)6.93(1H，dd)，7.6(1H，dd)，7.62(1H，dd)，7.8(1H，m)，7.9(1H，dd)，8.15(1H，d)，8.32(1H，d)，9.12(1H，d)，9.8(1H，d).
步骤(2)用硼烷叔丁基胺还原3-(3’-喹啉基)丙烯醛(方案4，化合物(6))在室温下将硼烷叔丁基胺(0.06g，0.7mmol)加入3-(3’-喹啉基)丙烯醛(0.32g，1.7mmol)在四氢呋喃(10ml)中的搅拌溶液中，混合物在室温下搅拌90分钟，用10ml水猝灭，用2×20ml乙酸乙酯提取，合并有机层，用10ml水洗涤，浓缩得到3-(3’-喹啉基)烯丙基醇(0.3g)。
步骤(3)制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯根据实施例1的步骤(3)处理3-(3’-喹啉基)烯丙基醇得到标题化合物。
实施例8制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯步骤(1)制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯酸酯(方案4，化合物(11))在带有顶部搅拌器和含有3L二甲基甲酰胺(无水)的5L圆底烧瓶中混合3-溴喹啉(300g，1.44mmol)、丙烯酸乙酯(168g，1.68mmol)、乙酸钯(II)(32.3g，144mmol)、四丁基溴化铵(478g，1.44mol)和碳酸氢钠(483.9g，5.76mol)。反应混合物用加热罩加热到90℃，在30分钟后，用HPLC未检测到3-溴喹啉。将反应溶液用冰浴冷却到室温，加入2.65L乙酸乙酯。有机层用1500ml水洗涤，水层用4×1L的1∶1甲苯/乙酸乙酯提取；合并的有机层随后用6×1L盐水洗涤，蒸发得到217.4g(65％的所需产物)。
步骤(2)制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(方案4，化合物(6))将3-(3-喹啉基)-2-丙烯酸酯(141g，0.621mol)溶解于在带有顶部搅拌的5L圆底烧瓶中的2.0L无水二氯甲烷中，用异丙醇/干冰浴冷却到-57℃。以缓慢物流加入二异丁基氢化铝(1.55L，在二氯甲烷中1.0M)，保持反应混合物的温度低于-40℃。30分钟后，原料酯被消耗。在用干冰/丙酮冷却过程中，滴加434ml甲醇，使混合物温热到室温。随后在溶液中分批加入2L10％酒石酸钾钠，混合物在室温下搅拌1小时。分层，有机层用2L含水氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发得到固体，它由乙酸乙酯中重结晶得到71g(62％)桃色固体的收率。
步骤(3)制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(方案4，化合物(I))将烯丙醇(115.4g，623mmol)、二叔丁基焦碳酸酯(163.2g，748mmol)和四丁基硫酸氢铵(6.35g，18.7mmol)在721ml二氯甲烷中混合，冷却到0-5℃，加入在293ml水中的氢氧化钠(92.7g，2.32mol)。在氮气下搅拌反应溶液，使其温热到室温过夜。将混合物在水和二氯甲烷(各自310ml)之间分配，水层用另外200ml二氯甲烷提取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和蒸发得到285.8g粗物质，它用硅胶色谱法20/80乙酸乙酯/己烷纯化得到136.7g(81％)3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯。
实施例9制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯向带有机械搅拌器、J-Kem温度探针、转移套管和干燥氮气管线的1L三颈圆底烧瓶中加入3-(3-喹啉基)-2-丙烯酸酯(18.78g，88.07mmol，1.0当量)和370ml(19.7ml/g)干二氯甲烷。将内容物混合以溶解，随后冷却到-50℃±5℃。在2小时内缓慢加入DIBAL在甲苯中的溶液(99.82g 25wt％溶液；25.0g活性DIBAL，175.78mmol，2.00当量)，在添加过程中温度保持在NMT-45℃，在T＝2小时时取HPLC试样，显示反应完成。
通过缓慢加入19ml甲醇猝灭反应，保持NMT-30℃的温度。随后加入200ml 15％酒石酸钾钠溶液，在添加过程中，再次保持在NMT-30℃的温度。反应混合物随后温热到0℃，在室温下搅拌1小时。移去冷却浴，使反应混合物温热到室温，搅拌过夜。第二天早晨，除去水相并遗弃，有机相用2×95ml水洗涤。
将合并的有机相冷却到0-5℃，随后加入25.0gBOC(叔丁氧基羰基)酐，随后是1.2g四丁基硫酸氢铵和55ml25％含水氢氧化钠。移去冷却浴，使反应混合物温热到室温，搅拌过夜。在T＝16.5小时的HPLC显示2.2％的残留起始物料。另加入3.8gBOC酐，在T＝19.5小时时重新取样显示0.8％的残留起始物料，反应被认为是完成了。过滤反应混合物，分离出水相并丢弃。有机相用2×95ml水洗涤，通过18.7g快速级硅胶垫过滤，硅胶垫用1×100ml新鲜二氯甲烷洗涤，粗碳酸酯用旋转蒸发浓缩。在用75ml庚烷处理得到的稠棕色油状物后，残余物由95ml庚烷中结晶。得到的浆状物冷却到0-5℃，保温NLT1小时，通过加入25ml庚烷稀释，随后过滤。湿饼用25ml新鲜冷庚烷洗涤，在真空干燥器(dessicator)中干燥过夜。
干燥后的物质重11.09g(68.0％收率)，HPLC纯度为98.3％。
实施例10制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯向带有机械搅拌器、J-Kem温度探针、转移套管和干燥氮气管线的1L三颈圆底烧瓶中加入3-(3-喹啉基)-2-丙烯酸酯(18.78g，88.07mmol，1.0当量)和280ml(15ml/g)干THF。将内容物混合以溶解，随后冷却到-50℃±5℃。在2小时内缓慢加入DIBAL在甲苯中的溶液(102.02g的25wt％溶液；25.5g活性DIBAL，179.33mmol，2.03当量)，在添加过程中温度保持在NMT-45℃，一旦加入完毕，即将反应混合物温热到-30±5℃。在T＝3小时时取HPLC试样，显示反应完成。
通过缓慢加入50ml冷自来水猝灭反应，保持NMT-30℃的温度。反应混合物随后温热到0℃，在温度下搅拌NLT2小时。移去冷却浴，使反应混合物温热到室温，搅拌过夜。
第二天早晨，过滤反应混合物以除去沉淀的铝盐，盐用另加的2×100ml新鲜THF洗涤。将合并的有机相冷却到0-5℃，随后加入20.0gBOC酐，随后是1.1g四丁基硫酸氢铵和55ml 25％含水氢氧化钠。在T＝4.74小时的HPLC显示8.8％的残留起始物料。另加入6.0gBOC酐和10ml 25％含水氢氧化钠。反应混合物随后在室温下搅拌过夜。
第二天早晨，HPLC分析显示仍存在起始物料。需要另加的BOC酐(16.0g)和氢氧化钠溶液(20ml)以促进反应完成(T＝29.5小时)。
过滤粗反应混合物以除去固体，残余的有机相用2×50ml水和1×50ml盐水洗涤。水相随后用50ml甲苯反萃取。浓缩合并的有机相成稠油状物。在用75ml庚烷处理得到的深棕色油状物后，残余物由75ml庚烷中结晶。得到的浆状物冷却到0-5℃，保温NLT1小时，通过加入25ml庚烷稀释，随后过滤。湿饼用25ml新鲜冷庚烷洗涤，在真空干燥器中干燥过夜。
干燥后的物质重16.74g(66.6％收率)，HPLC纯度为98.9％。
实施例11制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯步骤(1)制备3-(3’-喹啉基)-2-丙烯酸(方案4，化合物(12))将甲基3-(3’-喹啉基)-2-丙烯酸酯(25g，117mmol)(方案4，化合物(11)；参见实施例8，步骤(1)的制备方法)和甲醇(125ml)加入带有顶部搅拌器的三颈圆底烧瓶中。将氢氧化钠(23.5g，588mmol)溶解在水(50ml)中，并加入悬浮液中得到均匀溶液。反应溶液搅拌1-3小时，随后加入附加的水(250ml)。随后分批加入浓盐酸，直至溶液略酸性(55-60ml，12N)，这导致白色固体的沉淀。通过过滤分离固体，用水和甲醇洗涤，白色的结晶产物随后在真空烘箱中在室温下干燥，分离的收率为20g，86％至22.2g，95％。
步骤(2)制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(方案4，化合物(6))将3-(3’-喹啉基)-2-丙烯酸(2.5g，12.5mmol)和四氢呋喃(50ml)加入带有温度探针和磁搅拌器的圆底烧瓶中，将悬浮液冷却到0℃，迅速加入4-甲基吗啉(1.93g，1.9mmol)，随后在30分钟内缓慢加入异丁基氯甲酸酯(1.93g，14mmol)，保持内部温度低于5℃。混合物随后在0℃下再搅拌1小时，随后过滤到冷却到0℃的水(7.5ml)中。将浅黄色溶液保持在0℃，在45分钟内分批加入硼氢化钠(1g，26.5mmol)以保持温度低于5℃。加完后，反应溶液在0℃再搅拌1.5小时。
在0℃下缓慢加入3N盐酸(40ml)以猝灭反应，得到的桔红色溶液用乙酸乙酯(50ml)提取以除去某些杂质。含有产物的酸性水层用饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯提取(4×50ml)。合并的有机提取物用硫酸镁干燥，通过硅胶柱过滤以除去部分红色。得到的浅黄色液体经浓缩得到粗醇，为桔红色油状物(1.87g，10.1mmol，81％收率，HPLC纯度90％)。
步骤(3)制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇根据实施例1的步骤(3)处理得到所需的叔丁基碳酸酯。
实施例12-16实施例12-16涉及制备1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯的方法。
实施例12经2-碘-3-喹啉甲醛制备1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(方案5，化合物(II))步骤(1)制备2-碘代-3-喹啉甲醛(方案5，化合物(13))向带有氮气入口和顶部搅拌器、回流冷凝器的干燥三颈圆底烧瓶中加入2-氯-3-喹啉甲醛(20g，104mmol)和乙腈(200ml)，随后加入碘化钠(39g，260mmol)和浓盐酸(催化量，4ml)，将溶液加热至回流6小时。蒸发反应混合物至约一半体积，倾入水(250ml)和饱和碳酸钠(100ml)中，碘代衍生物结晶，将其过滤，在40℃下真空干燥48小时。收率＝21g(71％)步骤(2)制备1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯在-5℃下向2-碘代-3-喹啉甲醛(3g，10.6mmol)在THF(25ml)中的溶液中加入乙烯基溴化镁(1M溶液，10.8ml，10.8mmol)。在该温度下搅拌直至起始物料消失，这需要约1小时。加入N-丁基锂(8.5ml，2.5M溶液，21.2mmol)，将溶液再搅拌25分钟，随后用叔丁醇猝灭(1.63g，22mmol，仅C-2阴离子被猝灭)。随后加入二叔丁基焦碳酸酯(2.54g，11.6mmol)溶液，溶液在-5℃下搅拌2小时。反应溶液随后用MTBE(60ml)和10％氯化铵溶液(25ml)处理。有机层再次用饱和氯化钠溶液洗涤，将其浓缩成橙色油状物，由在0℃下静置过夜结晶，它用于烷基化实验。收率＝2.8g(92.7％)。
实施例13
经与乙炔基氯化镁缩合制备1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(方案5，化合物(II))步骤(1)喹啉-3-甲醛与乙炔基氯化镁缩合(方案5，化合物(II)，其中R8是-C≡CR14和R11是氢)向在-150℃下的喹啉-3-甲醛(5g，31.8mmol)在四氢呋喃(15ml)中的搅拌浆状物中在-10至-15℃加入乙炔基氯化镁(66.8ml，33.4mmol，在THF中0.5M)。在加完后将形成的透明溶液在-15℃下搅拌30分钟，HPLC显示反应完全。在-10至-15℃下用套管将溶液转移到二叔丁基焦碳酸酯(7.84g，41.3mmol)在四氢呋喃(10ml)中的搅拌溶液中，将混合物在1小时内温热到10℃，HPLC显示格利雅加合物完全消失。将反应混合物冷却到-50℃，用50ml甲基叔丁基醚稀释，用低于10℃的在水(45g)中的柠檬酸(8g)溶液猝灭。在混合30分钟后，有机层用60ml饱和碳酸氢钠和2×30ml水洗涤。有机溶液通过过滤助剂床过滤，滤液真空下浓缩成油状物。油状物用2×50ml乙酸乙酯共沸干燥得到粗油状物(10.4g)。柱色谱法(硅胶，30∶70乙酸乙酯/己烷)得到所需产物的纯馏分(8.65g)，为非常粘稠的浅黄色油状物。收率为96.1％。
MS(m/z)284(M+H).H1NMR(ppm，CDCl3)9.08(d，1H)，8.35(d，IH)，8.12(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.75(m，1H)，7.58(m，1H)，7.47(d，1H)，2.82(d，1H)，1.50(s，9H).
步骤(2)制备1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(方案5，化合物(II)，其中R8是-CH＝CHR11和R11是氢)将1-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇叔丁基碳酸酯(1.5g，5.3mmol)在异丙醇(30ml)中的溶液脱气，氮气吹扫两次，加入铅中毒的5％钯/碳酸钙(Lindlar催化剂，0.11g，0.05mmol)。混合物被排空两次，将氢气球放置在烧瓶上方，在室温下剧烈搅拌过夜。HPLC显示反应完成，过滤出催化剂。滤液真空浓缩得到油状物(1.57g)，油状物用柱色谱法(硅胶，30∶70乙酸乙酯/己烷)纯化得到纯产物(1.41g)。收率为93.3％。MS(m/z)286(M+H)+.H1NMR(ppm，CDCl3)8.94(d，1H)，8.15(d，1H)，8.11(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.70(m，1H)，7.52(m，1H)，6.27(s，1H)，6.05-6.18(m，2H)，5.30-5.45(m，2H)，1.50(s，9H).
实施例14经与乙炔基溴化镁缩合制备1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(方案5，化合物(II))向在-15℃下的喹啉-3-甲醛(5g，31.8mmol)在四氢呋喃(15ml)中的搅拌溶液中在-10至-15℃加入乙炔基溴化镁(66.8ml，在THF中0.5M)，50分钟后HPLC显示反应完全。在-10至-15℃下将溶液转移到二叔丁基焦碳酸酯(7.84g，35.9mmol)在四氢呋喃(10ml)中的搅拌溶液中，转移后，将混合物温热到室温，HPLC检测反应在3小时后完成。将反应混合物冷却回到-50℃，用50ml甲基叔丁基醚稀释，用低于10℃的在水(45ml)中的柠檬酸(8g)溶液猝灭。有机层用60ml饱和碳酸氢钠和200ml水洗涤。过滤后，浓缩有机层至干，用2×50ml乙酸乙酯共沸干燥得到棕色油状物(9.5g)。柱色谱法(硅胶，30∶70乙酸乙酯/己烷)得到纯产物(8.45g)。收率为93.4％。
由该反应得到的产物与由乙炔基氯化镁得到的产物相同，产物可通过实施例13，步骤(2)描述的方法还原得到1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯。
实施例15经与乙烯基氯化镁缩合制备1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(方案5，化合物(II))向在-10℃下的喹啉-3-甲醛(3g，19.1mmol)在四氢呋喃(15ml)中的搅拌溶液中在-5至-10℃加入在THF中的乙烯基氯化镁溶液(11.3ml，15wt％，d＝0.975g/ml)，加完后HPLC显示反应完成。在-10至-15℃下用套管将此棕色溶液转移到二叔丁基焦碳酸酯(4.4g，22.9mmol)在THF(10ml)中的搅拌溶液中，转移后，将反应物温热到0-5℃1小时。将反应混合物重新冷却到-10℃，用60ml甲基叔丁基醚稀释，用低于5℃的在水(27ml)中的柠檬酸(4.8g，22.9mmol)溶液猝灭。在混合5小时后，分离有机层，用30ml 7％碳酸氢钠和2×30ml水洗涤，过滤和真空浓缩滤液得到浅棕色油状物(5.5g)。粗产物的柱色谱法(硅胶，20∶80乙酸乙酯/己烷)得到纯碳酸酯(4.3g)。收率为79.0％。
该物质的光谱数据与通过乙炔基碳酸酯还原得到的物质相同。
实施例16经与乙烯基溴化镁缩合制备1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(方案5，化合物(II))将喹啉-3-甲醛(2g，12.7mmol)在THF(10ml)中的溶液冷却到-20℃，在-15至-20℃加入1M乙烯基溴化镁溶液(12.7ml，12.7mmol)，加完后，反应完成。在-30℃下将棕色溶液转移到二叔丁基焦碳酸酯(3.6g，16.5mmol)在THF(10ml)中的溶液中，将溶液逐渐温热到室温，搅拌2小时。将混合物重新冷却到-50℃，用-5-5℃的在18g水中的柠檬酸(3.2g)溶液猝灭。搅拌1小时后，有机层用20ml 7％碳酸氢钠和2×20ml水洗涤，浓缩有机层至干，用硅胶柱色谱分离得到纯产物(2.1g)。收率为57.9％。
实施例17-20实施例17-20说明制备喹啉-3-甲醛的方法，所述化合物可以在合成通式(I)、(II)或(III)的碳酸酯或氨基甲酸酯化合物中用作中间体。制备的喹啉-3-甲醛根据详细描述的方案5和7中所述的合成方法和本文的实施例处理，以提供所需的碳酸酯或氨基甲酸酯化合物。
实施例17制备喹啉-3-甲醛步骤1制备2-氯-喹啉-3-甲醛缩二甲醇(方案6，化合物(16))向带有机械搅拌器、温度控制器、加热罩、回流冷凝器和干燥氮气管线的250ml三颈圆底烧瓶中加入喹啉-2-氯-3-甲醛(11.7g，61.06mmol)和120ml甲醇。将反应溶液回流加热1小时，用薄层色谱法(40∶60乙酸乙酯/庚烷)监控反应，显示在1小时后完成向缩醛的转化。产物溶液直接用于步骤2的脱卤过程。
步骤2制备喹啉-3-甲醛缩二甲醇(方案6，化合物(17))将2-氯-喹啉-3-甲醛缩二甲醇的溶液加入含有0.7g10％披钯炭(50％湿)和碳酸钾(12.5g，90.44mmol)的第二容器中。将反应容器排空，随后充入1大气压的氢气(3次)。在反应完成后，过滤除去催化剂，用甲醇洗涤。通过旋转蒸发除去溶剂，油状残余物溶解在120ml乙酸异丙基酯中，用60ml水洗涤3次。随后通过旋转蒸发浓缩有机相得到油状物，以得到油状产物(12.4g，100％)。MSM/Z 204(M+H+)；1H NMR(CDCl3，δ)3.40(s，6H)，5.65(宽s，1H)，7.55(m，1H)，7.73(m，1H)，7.86(dd，1H)，8.13(d，1H)，8.25(d，1H)，8.99(d，1H).
步骤3制备喹啉-3-甲醛(化合物(15))向带有机械搅拌器、温度控制器、加热罩、回流冷凝器和干燥氮气管线的250ml三颈圆底烧瓶中加入4.5g粗乙缩醛、30ml异丙醇和22ml88％甲酸。将混合物回流加热，用薄层色谱法(40∶60乙酸乙酯/庚烷)监控反应。在反应完成后，通过旋转蒸发浓缩混合物，残余物在50ml乙酸乙酯和5％碳酸氢钠之间分配。在弃掉水相后，有机相用1×50ml水洗涤，有机相随后用旋转蒸发浓缩为油状物。将粗产物溶解在热庚烷中，通过C盐过滤以除去少量油质残余物，随后通过旋转蒸发浓缩成浅黄色固体(86％)。MSM/Z 158(M+H+)；1H NMR(CDCl3，δ)7.68(m，1H)，7.90(m，1H)，8.0(dd，1H)，8.20(dd，1H)，8.64(d，1H)，9.48(d，1H)，10.26(s，1H).
实施例18制备喹啉-3-甲醛步骤(1)喹啉-2-氯-3-甲醛缩二甲醇(方案6，化合物(16))在室温下向喹啉-2-氯-3-甲醛(5g，26mmol)在甲醇(150ml)中的搅拌溶液中鼓泡氯化氢气体(1.7g，46.6mmol)。溶液在室温下搅拌25分钟，HPLC显示反应完成。向反应烧瓶中分批加入碳酸氢钠(4.7g，56mmol)，再搅拌10分钟。过滤出国体沉淀，滤液用旋转蒸发器浓缩得到油状物。将油状物重新溶解在乙酸乙酯(75ml)中，用水(30ml)洗涤，浓缩成油状产物(6.2g，100％)。MSM/Z 238(M+H+)；1H NMR(CDCl3，δ)3.45(s，6H)，5.72(d，1H)，7.58(m，1H)，7.75(m，1H)，7.85(dd，1H)，8.25(dd，1H)，8.42(s，1H)；13C NMR(δ)54，100.4，126.8，127.3，128.1，128.2，129.2，130.0，137.2，147.4，149.3.
步骤(2)制备喹啉-3-甲醛上述的喹啉-2-氯-3-甲醛缩二甲醇根据实施例17的步骤(2)和(3)处理得到喹啉-3-甲醛。
实施例19制备喹啉-3-甲醛步骤(1)制备喹啉-3-甲醛缩二甲醇(方案6，化合物(16))将喹啉-2-氯-3-甲醛缩醇(0.8g，3.4mmol)、三乙胺(0.69g，6.8mmol)和10％披钯炭(0.05g，含水50％)在甲醇(15ml)中混合物用氮气吹扫和排空。在反应烧瓶上方放置氢气球，混合物在室温下剧烈搅拌15小时。HPLC显示未遗留起始物料。将得到的混合物脱气，用氮气吹扫两次。过滤出催化剂，用甲醇淋洗。合并滤液和淋洗液，浓缩成油状物。将油状物溶解在乙酸乙酯(25ml)中，用水(20ml)洗涤。浓缩乙酸乙酯层成油状物，通过用柱色谱法(30∶70乙酸乙酯/庚烷)纯化得到纯喹啉-3-甲醛缩二甲醇(0.55g，80.4％)。
步骤(2)制备喹啉-3-甲醛上述的喹啉-3-甲醛缩二甲醇根据实施例8的步骤(3)处理得到喹啉-3-甲醛。
实施例20制备喹啉-3-甲醛步骤(1)制备喹啉-3-甲醛缩二甲醇(方案6，化合物(16))将喹啉-2-氯-3-甲醛(1.0g，5.2mmol)溶解在甲醇(20ml)中，回流1.5小时。向该溶液中加入10％披钯炭(100mg)和甲酸铵(1.65g，26mmol)，回流2小时形成喹啉-3-甲醛缩二甲醇(＞99％)。
步骤(2)制备喹啉-3-甲醛上述的喹啉-3-甲醛缩二甲醇根据实施例8的步骤(3)处理得到喹啉-3-甲醛。
实施例21-22实施例21-22说明由喹啉-3-甲醛制备式(I)衍生物的方法。
实施例21经喹啉-3-甲醛与乙酸乙酯缩合制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(方案7，化合物(II))步骤(1)喹啉-3-甲醛与乙酸乙酯的缩合向带有磁搅拌和干燥氮气管线的50ml圆底烧瓶中加入1.1g(7.0mmol＝1.0当量)喹啉-3-甲醛和11.0ml乙酸乙酯。将其混合以溶解，得到的溶液在冰/水浴中冷却到0-5℃。
向该溶液中一次性加入1.03g(8.4mmol＝1.2当量)叔丁醇钾，在0-5℃下连续搅拌混合物，t＝2小时的TLC显示反应完成。加入乙酸(506mg＝8.4mmol＝1.2当量)以中和碱，混合物随后用5％碳酸氢钠溶液洗涤直至水相保持碱性。混合物根据需要用乙酸乙酯稀释以有助于洗涤，有机相随后通过旋转蒸发浓缩得到1.1g粗产物，粗产物可由10％乙酸乙酯/庚烷中重结晶。
步骤(2)制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯根据实施例7步骤(1)-(3)处理3-(3-喹啉基)-2-丙烯酸乙酯得到3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯。
实施例22经喹啉-3-甲醛缩合制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯步骤(1)制备3-(3-喹啉基)丙烯醛(方案7，化合物(9))向带有机械搅拌器、滴液漏斗和温度浴的500ml圆底烧瓶中加入30.9g(0.2mol)喹啉-3-甲醛和乙醛(50ml)，将混合物冷却到-10℃，保持温度低于10℃，滴加氢氧化钠(500mg)在甲醇(8ml)中的溶液，混合物在0℃搅拌30分钟。加入乙酐(50ml)，混合物加热到70℃(除去在反应中形成的乙酸甲酯)。1小时后，将混合物冷却到30℃，加入100ml 3N HCl(在100ml水中的50ml浓盐酸)，将混合物加热到80℃45分钟，用10％碳酸钠溶液中和。(含有产物的有机层用TLC检测，系统乙酸异丙基酯，在短UV下可见)。在反应结束后，将混合物冷却到<30℃，用200ml水稀释，用2×150ml乙酸异丙基酯洗涤。随后向水层中加入乙酸异丙基酯(500ml)，通过用碳酸钠中和使pH＞8。分离出有机层，浓缩至较少体积直至产物开始结晶。将混合物搅拌30分钟，过滤和干燥得到18.5产物，为浅黄色固体。通过浓缩母液收集第二产物(5.4g)，过滤固体产物，随后用MTBE(25ml)洗涤，总收率23.9g(66％)。产物的NMR与所提出的结构相同。
步骤(2)制备3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(方案7，化合物(3))将3-(3-喹啉基)丙烯醛(10g，54.6mmol)在甲醇(50ml)中的混合物冷却到0℃，向混合物小批量地加入硼氢化钠(1.03g，27mmol)，同时保持温度低于10℃。在加完后，混合物在23℃下搅拌90分钟，直至用TLC(乙酸异丙基酯，在UV下可见)检测反应完成。向混合物加入饱和氯化铵溶液(20ml)，将混合物搅拌1小时。混合物随后在真空下在45℃下浓缩以除去甲醇，产物用乙酸异丙基酯(150ml)提取，真空蒸发溶剂至干。产物用MTBE(40ml)研制，过滤，用MTBE(10ml)洗涤和干燥得到3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(6.6g，65.4％)，为浅黄色固体。产物的NMR与所提出的结构相同。
实施例23-27实施例23-27涉及制备通式(I)的氨基甲酸酯衍生物的方法。3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇衍生物可用于得到通式的丙烯基氨基甲酸酯衍生物。
实施例23制备3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇二环己基氨基甲酸酯(方案1，化合物(I))向带有氮气入口和顶部搅拌器的干燥三颈圆底烧瓶中加入在THF(10ml)中的3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(1g，5.4mmol)，将溶液冷却到0℃。随后加入叔丁醇钾(0.67g，5.9mmol)和接着加入二环己基氨基甲酰基氯(1.32g，5.4mmol)。混合物在0℃搅拌2小时，随后经6小时温热到室温，此时经检测反应完成。反应混合物用MTBE(50ml)和10％NH4Cl(25ml)处理，浓缩有机层成油状物。与标准物相比纯度为94％，直接使用。收率＝2g(95％)。
实施例24制备3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇二苯基氨基甲酸酯(方案1，化合物(I))向带有氮气入口和顶部搅拌器的干燥三颈圆底烧瓶中加入在THF(50ml)中的3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(5g，27mmol)，将溶液冷却到0℃。随后加入叔丁醇钾(3.6g，32mmol)和接着加入二苯基氨基甲酰基氯(6.9g，29.7mmol)。混合物在0℃搅拌2小时，随后经6小时温热到室温，此时经检测反应完成。反应混合物用MTBE(100ml)和10％NH4Cl(50ml)处理，浓缩至1/4体积。加入庚烷(75ml)，结晶出产物。收率＝8.3g(80％)。
实施例25
制备3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇二异丙基氨基甲酸酯(方案1，化合物(I))向带有氮气入口和顶部搅拌器的干燥三颈圆底烧瓶中加入在THF(20ml)中的3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(2g，10.8mmol)(方案1，化合物(3))，将溶液冷却到0℃。随后加入叔丁醇钾(1.34g，11.9mmol)和接着加入二异丙基氨基甲酰基氯(1.65g，11.9mmol)。混合物在0℃搅拌2小时，随后经6小时温热到室温，此时经检测反应完成。反应混合物用MTBE(50ml)和10％NH4Cl(25ml)处理，浓缩成橙色油状物。收率＝3.3g(100％)。
实施例26制备3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇吗啉氨基甲酸酯(方案1，化合物(I))向带有氮气入口和顶部搅拌器的干燥三颈圆底烧瓶中加入在THF(20ml)中的3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(2g，10.8mmol)(方案1，化合物(3))，将溶液冷却到0℃。随后加入叔丁醇钾(1.34g，11.9mmol)和接着加入吗啉酰氯(1.95g，13mmol)。混合物在0℃搅拌2小时，随后经6小时温热到室温，此时经检测反应完成。反应混合物用MTBE(50ml)和10％NH4Cl(25ml)处理，浓缩成橙色油状物，用柱色谱法纯化，使用庚烷和乙酸乙酯作洗脱剂，总共得到1.4g纯馏分(100％)，收率＝1.4g(44％)。
实施例27制备3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇咪唑氨基甲酸酯(方案1，化合物(I))向带有氮气入口和顶部搅拌器的干燥三颈圆底烧瓶中加入在二氯甲烷(50ml)中的3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(5g，27mmol)(方案1，化合物(3))和羰基联咪唑(4.82g，29.7mmol)，混合物在室温下搅拌8小时。反应混合物用10％NH4Cl(25ml)猝灭进行处理，浓缩至1/4体积。加入庚烷(50ml)，结晶出产物。收率＝7.2g(95.5％)。
实施例28实施例28说明制备通式(I)的烯丙基碳酸酯化合物的方法。
实施例28制备烯丙基叔丁基碳酸酯向带有机械搅拌、氮气入口适配器和等压添加漏斗的3L三颈圆底烧瓶中加入烯丙醇(149.5g，2.57mol)、二叔丁基焦碳酸酯(510g，2.34mol)和二氯甲烷(1200ml)，冷却到0℃。在0℃下向快速搅拌的溶液中滴加30％氢氧化钠(含水)(1000ml，7.5mol，3.2当量)溶液，滴加速率使得内部温度不上升超过20℃(约1小时)。在加工之前将反应混合物在20℃下搅拌2小时。
粗反应混合物在1L水和500ml二氯甲烷之间分配，分离出有机层，用1L水和1L饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空降低至干得到约300g黄色油状物。粗产物通过分馏，在70mmHg下b.p.96℃纯化，得到无色油状产物，250.3g(68％)。产物在70mmHg下的沸点为96℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d5.95(m，1H)，5.3(明显四重的四重峰，2H)，4.55(明显双重的三重峰，2H)，1.49(s，9H).13C NMR(CDCl3，75MHz)d 153.1，131.9，118.3，81.9，67.4，27.6.MS(NH3，Cl)176(M+NH4)+.C8H14O3分析计算值C，60.73；H，8.92.实验值C，60.95；H，8.96.
权利要求
1.选自如下的化合物(a)R′-CH＝CHC(O)O-C2-烷基，其中R1为喹啉基；(b)R1-CH＝CHCH(O-C1-烷基)2；(c)R1-C≡CCH2OC(O)-O-R2；其中R2是C4烷基；和(d)R1-C＝CHCH2OH。
2.下式的化合物R1-CH＝CHCH2OC(O)-X-R2或(I) 其中，R1为喹啉基；R2是C4烷基；和R8是-CH＝CH2或-C≡CH。
全文摘要
本发明涉及喹啉取代的碳酸酯和氨基甲酸酯化合物，所述化合物是合成6－O－取代的大环内酯类抗生素中的重要中间体。其制备是使用金属催化的偶合反应以得到式(I)或(II)的碳酸酯或氨基甲酸酯，或可还原得到它们的物质。
文档编号C07C68/06GK1663952SQ20041010370
公开日2005年9月7日 申请日期2000年6月15日 优先权日1999年6月24日
发明者M·S·阿伦, R·H·普雷姆钱德兰, S·－J·常, S·康顿, J·A·德马泰, S·A·金, L·科拉茨科夫斯基, S·曼纳, P·J·尼科尔斯, H·H·帕特尔, S·R·帕特尔, D·J·普拉塔, E·J·斯托纳, J·－H·J·蒂恩, S·J·维滕博格 申请人:艾博特公司