一种基于离子液体系的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸化学合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种新的基于离子液体系的高得率、高纯度、易操作的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸化学合成方法。
【背景技术】
[0002]近年来，我国食品安全事件频发，尤其是2008年“三聚氰胺”事件以及2011年“瘦肉精”事件等重大食品安全事件的发生，给国家形象带来负面影响，给食品行业造成严重的经济损失，给广大人民群众身体健康和生命安全带来威胁，引起了国家领导人和人民群众的高度关注。因此，为保障食品质量和安全，国家加大了对兽药残留、农药残留、非法添加物等食品安全危害因子的检测力度。
[0003]喹乙醇是一种具有抗菌促生长作用的兽药，由于其过量会在动物体内残留，具有明显的蓄积毒性和DNA损伤等毒副作用，欧盟于1999年禁止在食品源动物养殖过程中使用该药作促生长添加剂，我国于2001年和2005年分别规定喹乙醇禁用于家禽、水产和体重超过35 kg猪的养殖。喹乙醇本身不稳定，在动物体内会发生代谢而无法直接检测，其代谢产物3-甲基-喹噁啉-2-羧酸是世界卫生组织和联合国粮食与农业组织食品添加剂联合专家委员会认定的喹乙醇残留标识物，2014年3月I日起我国将3-甲基-喹噁啉-2-羧酸列为必检项目(检测限为I ng/mL)。因此，开展3-甲基-喹噁啉-2-羧酸合成研究对于其半抗原合成、抗体制备以及快速检测具有重要的现实意义和应用价值。
[0004]此前，本发明申请人基于吸电子诱导效应促进喹噁啉-1，4- 二氧化物脱氧还原的机理进行创新，以喹乙醇为原料、乙醇水溶液为脱氧反应溶剂介质，经低亚硫酸钠脱氧、氢氧化钠水解两步反应成功合成了 3-甲基-喹噁啉-2-羧酸，并申请了国家发明专利(一种3-甲基-喹噁啉-2-羧酸的高效化学合成方法，专利申请号:201310660750.7)。
[0005]本发明的核心是基于离子液体的溶剂特性和催化剂特性进行创新。离子液体是由特定的体积相对较大的有机阳离子和体积相对较小的无机阴离子构成的、在室温或近于室温下呈液态的物质，与传统的有机溶剂和电解质相比，离子液体具有以下突出优点:(I)离子液体几乎没有蒸气压、不挥发，具有作为环境友好的绿色溶剂的潜力；(2)可通过阴阳离子的设计，调节离子液体对无机化合物、有机化合物及聚合物的溶解性；(3)由于具有高极性和能溶解有机化合物及无机化合物的特性，已经有一些离子液体被作为催化剂用于有机合成；(4)由于离子液体不会形成恒沸系，有利于分离纯化后重复使用，可降低成本和减少对环境的污染。基于以上优点，离子液体作为溶剂和催化剂等方面的应用研究，正在世界范围内迅速开展。
[0006]因此，本发明以邻苯二胺和α -卤代-酮酯为原料，采用离子液体作为溶剂体系和催化剂，经环化和水解两步反应，自主研发了一种新的高得率、高纯度、易操作的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸化学合成方法。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是提供一种新的基于离子液体系的高得率、高纯度、易操作的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸化学合成方法，满足研究和应用需求。
[0008]本发明的技术方案:
一种新的基于离子液体系的高得率、高纯度、易操作的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸化学合成方法(合成路径如附图1)，其步骤如下:
(I)环化反应(机理如附图2):以邻苯二胺和α -卤代-β -酮酯为原料，以离子液体为溶剂和催化剂，在室温条件、磁力搅拌下反应适当时间(用TLC指示反应终点)。反应终止后用乙醚萃取反应液，收集有机相，旋蒸浓缩后过层析柱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚=1:3~1:10)，洗脱液经旋蒸得到目标中间产物。萃取后剩下的离子液体通过真空干燥进行活化，使其可重复使用。
[0009]注:
①α -卤代-β -酮酯为2-氟乙酰乙酸甲酯(CAS:80171-29-5),2-氟乙酰乙酸乙酯(CAS:1522-41-4),2-氟乙酰乙酸苯甲酯(CAS:139101-19-2),2-氯乙酰乙酸甲酯(CAS:4755-81-1)、2_氯乙酰乙酸乙酯(CAS:609-15_4)、2-氯乙酰乙酸正丙酯(CAS:104517-64-8 )、2-氯乙酰乙酸异丙酯(CAS: 70697-72-2 )、2-氯乙酰乙酸正丁酯(CAS:90089-91-1),2-氯乙酰乙酸异丁酯(CAS:85153-47-5),2-氯乙酰乙酸苯甲酯(CAS:104517-65-9)、2_溴乙酰乙酸甲酯(CAS:3600-18_8)、2-溴乙酰乙酸乙酯(CAS:609-13-2),2-溴乙酰乙酸苯甲酯(CAS:362610-29-5)、2-碘乙酰乙酸甲酯(CAS:1017883-28_1)、2-碘乙酰乙酸乙酯(CAS:104790-31-5)或2-碘乙酰乙酸苯甲酯(CAS: 1017883-41-8)。
[0010]②离子液体为[MIM][PF6]、[EMIM] [PF6]、[PM頂][PF6]、[BMIM] [PF6]、[MIM][SbF6]、[EMIM] [SbF6]、[PMIM] [SbF6]、[BMIM] [SbF6]、[MIM] [BF4]、[EMIM] [BF4]、[PMIM] [BF4]或[BM頂][BF4]。
[0011]③目标中间产物为3-甲基-喹噁啉-2-甲酸甲酯、3-甲基-喹噁啉-2-甲酸乙酯、3-甲基-喹噁啉-2-甲酸正丙酯、3-甲基-喹噁啉-2-甲酸异丙酯、3-甲基-喹噁啉-2-甲酸正丁酯、3-甲基-喹噁啉-2-甲酸异丁酯或3-甲基-喹噁啉-2-甲酸苯甲酯。
[0012](2)水解反应:以上述得到的中间产物为原料，添加5%_20%的氢氧化钠水溶液，加热、搅拌下水解1-6小时，反应完毕后反应液冷却至室温，用盐酸溶液调节pH值(pH为1-7)。然后用二氯甲烷萃取反应液，收集有机相，加入无水硫酸钠进行干燥，通过旋蒸得到的粗品再用乙酸乙酯(或甲醇)重结晶，得到类白色晶体。
[0013](3)上述类白色晶体进行高效液相色谱测定，高效液相色谱条件为:色谱柱:C18反相柱，250 mm X 4.6 μπι(内径)，粒径5 μπι;流动相:1%甲酸水溶液+乙腈(75+25);流速:0.5 mL/min ;检测波长:320 nm ;进样量:20 yL ;柱温:30 °C。色谱图显示只有I个主峰，无杂质峰，证明其为纯物质，纯度非常高。
[0014](4)对上述类白色晶体进行质谱和核磁共振鉴定，质谱条件:电喷雾电离，负离子化模式；干燥气温度:350 0C ;干燥气流速:8.00 L/min ;毛细管出口电压:-88.5 V ;毛细管入口电压:-20.3 V ;扫描范围:m/z为50-500ο核磁共振条件=1H NMR:溶剂=DMSO ;共振频率:300.13 MHZ。通过高效液相色谱-质谱联用鉴定以及核磁共振鉴定，确定上述类白色晶体为目标产物3-甲基-喹噁啉-2-羧酸。
[0015]本发明具有以下优点:
1、产物得率和纯度高:本发明采用离子液体作为溶剂体系和催化剂，充分保证环化反应的发生和产物的唯一性，从而获得高得率、高纯度的3-甲基-喹噁啉-2-羧酸。
[0016]2、操作简单，反应时间短:本发明仅需环化和水解两步反应，采用磁力搅拌器、旋转蒸发仪等实验室常见设备，操作方法非常简单。同时，环化反应仅需40-90 min，与3-甲基-喹噁啉-2-羧酸其他合成方法需要好几个小时相比，缩短了反