一种合成3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种高效、绿色的、W磁纳米颗粒负载SnCh为催化剂催化"一锅法"合 成3，4-二氨喀晚-2-酬衍生物的方法。 技术背景
[0002] 3,4-二氨喀晚酬类化合物是一类重要的生物活性物质，具有许多重要的药理作 用，如抗病毒、抗感染、抗癌、抗菌、止痛和消炎等，可W用作巧括抗剂，降压剂，α-括抗剂，还 可W作为研制抗癌药物的先导物。早在1893年Biginelli就用苯甲醒、乙酷乙酸乙醋、尿素 在盐酸催化下首次得到此类化合物(Gazz .化im. Ital. 1893，23，360)，运一合成方法称为 Biginelli反应。但运一方法存在反应时间长(1化），收率低(20-50%)等问题。
[0003]
[0004] 为了提高反应的产率、缩短反应时间，人们在催化剂筛选上做大量的研究工作，发 现化C13 · 6也0(有机化学，2000，20，815)，NiCh. 6也0(有机化学，2002，22，788)等催化剂均 能较高产率合成3,4-二氨喀晚酬类化合物，但此类催化剂由于水溶性好，在后处理过程中， 溶于水中，回收困难，回收成本高。
[0005] 磁纳米颗粒负载催化剂能够很好解决运些问题，有时还能大大提高催化剂活性组 分的催化活性，因为磁纳米颗粒能够提供高表面积，大大提高催化剂活性组分的分散度，从 而提高催化活性。另外磁纳米颗粒负载催化剂本身具有磁性，易用外磁场进行分离。
[0006] 为此，急需开发W磁纳米颗粒为载体催化剂，解决目前存在问题。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是取代传统的合成3,4-二氨喀晚-2-酬衍生物的方法，提供一种高 效、环境友好的催化剂，溫和反应条件下实现3,4-二氨喀晚-2-酬衍生物的合成。
[000引根据本发明，所述合成3,4-二氨喀晚-2-酬衍生物的方法包括：W磁纳米颗粒负载 SnCb为催化剂，W乙醇为反应介质，醒、α，β-二幾基化合物和尿素（硫脈)Ξ组分"一锅法" 缩合得到3，4-二氨喀晚-2-酬衍生物。
[0009] 其中，所述催化剂见图1。
[0010] 其中，所述α，β-二幾基化合物与醒的摩尔比为1:1~1:1.5，尿素(硫脈)与醒的摩 尔比为1:1~1:2。
[0011] 其中，所述催化剂磁纳米颗粒负载SnCh的摩尔量为醒类物质的0.01~0.3倍。 [001^ 其中，所述醒为:苯甲醒、3-硝基苯甲醒、2-氯苯甲醒、2-甲氧基苯甲醒、4-甲氧基 苯甲醒、4-甲基苯甲醒、4-二甲基氨基苯甲醒、3, 4-二甲氧基苯甲醒、3-甲氧基-4-径基苯 甲醒、嚷吩醒。
[OOU]其中，所述α，β-二幾基化合物为乙酷乙酸乙醋、乙酷乙酸甲醋、2,4-戊二酬。
[0014] 其中，反应时间为2~8小时。
[0015] 其中，反应结束后，加水析出固体，过滤，所得固体用乙醇重结晶得到产品。
[0016] 其中，反应结束后，催化剂可由外加磁场回收乙醇洗涂，干燥后可重复多次使用。
[0017] 本发明提供的一种合成3,4-二氨喀晚-2-酬衍生物的方法是通过W下途径来实现 的：
[001引（1)磁纳米颗粒负载SnCl2的制备：
[0019] 分别称取11评eCl3 · 6出0和4.0g化C12 · 4此0,加入250ml去离子水，化保护下，滴加 畑3 ·此0(20ml)，85°C下机械揽拌地。反应后用去离子水洗3次，并用强力磁铁收集磁性物 质。将化3〇4颗粒转移到^口瓶中加水(8〇1111)、乙醇(24〇1111)、畑3.出0(121111)，超声3〇111山然 后滴加 TE0S(8ml)的乙醇(40ml)溶液，室溫机械揽拌2地。反应完后用乙醇洗涂3次，收集，真 空烘干(60°C，5h)，得到磁纳米颗粒。
[0020] 取Ig磁纳米颗粒，加20ml无水甲苯，超声化，加入0.5mmol二水合氯化亚锡，化保护 下回流揽拌反应2地，反应结束后用乙醇洗涂收集，真空烘干得催化剂。
[0021] (2)3,4-二氨喀晚-2-酬衍生物的制备过程
[0022] 往反应瓶中，加入醒、α，β-二幾基化合物，尿素(硫脈）、溶剂乙醇，磁纳米颗粒负载 SnCb催化剂。其中，α，β-二幾基化合物与醒的摩尔比为1:1~1:1.5,尿素(硫脈)与醒的摩 尔比为1:1~1:2,催化剂磁纳米颗粒负载SnCl2的摩尔量为醒类物质的0.01~0.3倍。于反 应溫度75°C，揽拌反应2-7小时。薄层色谱(TLC)跟踪反应进度。反应结束后，用磁铁吸住催 化剂，趁热倾出反应液。冷却至室溫，加入lOmL冷水，析出固体。过滤，用乙醇洗涂，固体用乙 醇重结晶。催化剂用热乙醇洗涂3次，干燥回收。
【附图说明】
[0023] 图1催化剂结构示意图
[0024] 图2催化剂回收的使用效率
【具体实施方式】
[0025] W下将结合实施例对本发明做进一步说明，本发明的实施例仅用于说明本发明的 技术方案，并非限定本发明。
[00%] 实施例1
[0027] 在50mL圆底烧瓶中，加入苯甲醒（3.0mmol)，乙酷乙酸乙醋（3.0mmol)，尿素 (3.6mmol)，4mL乙醇，磁纳米颗粒负载的SnCl2催化剂0.3g，于反应溫度75°C条件下反应化。 用薄层色谱判断反应完全后，用磁铁吸住催化剂，趁热倾出反应液。冷却至室溫，加入lOmL 冷水，析出固体。过滤，用3mL冷乙醇洗涂固体，固体用乙醇重结晶。得到0.751 g 4-苯基-6- 甲基-5-(乙氧基幾基)-3，4-二氨喀晚-2-酬，收率为96.2 %，含量95.6 %。1h NMR(DMS0-d6) 5:9.17(s，1H)，7.72(s，1H) ,7.32( t，2H，J = 7.2Hz ),7.23-7.25 (m，3H)，5.14(d，lH，J = 3.2Hz)，3.96-4.01(m，2H)，2.25(s，3H)，1.09(t，3H，J = 7.2Hz) ;i3c 匪R(DMS0-d6)S: 165.81,152.58,145. :34,128.84,127.71,126.71,99.77,59.63,54.44,18.23,14.54.
[0028] 实施例2
[0029] 在50mL圆底烧瓶中，加入3-硝基苯甲醒(3. Ommo 1)，乙酷乙酸乙醋（3. Ommo 1)，尿素 (3.6mmol)，4mL乙醇，磁纳米颗粒负载的SnCl2催化剂0.3g，于反应溫度75°C条件下反应化。 用薄层色谱判断反应完全，用磁铁吸住催化剂，趁热倾出反应液。冷却至室溫，加入lOmL冷 水，析出固体。过滤，用3mL冷乙醇洗涂固体，固体用乙醇重结晶。得到4-(3-硝基苯基)-6-甲 基-5-(乙氧基幾基)-3，4-二氨喀晚-2-酬0.806g，收率88.0%，含量97.0%。1!1醒1?(0150- d6)5；9.37(s,lH),8.10-8.15(m,2H),7.91(s,lH),7.64-7.72(m,2H),5.32(d,lH,J= 3.2Hz)，4.00-4.02(m，2H)，2.29(s，3H)，l.ll(s，3H);Uc NMR(DMS0-d6)S:165.53，152.25, 149.87,148.24,147.47,133.45,130.67,122.79,121.48,98.84,59.85,54.04,18.31， 14.46.
[0030] 实施例3
[00川在50mL圆底烧瓶中，加入2-氯苯甲醒（3.0mmol)，乙酷乙酸乙醋（3.0mmol)，尿素 (3.6mmol)，4mL乙醇，磁纳米颗粒负载的SnCl2催化剂0.3g，于反应溫度75°C条件下反应化。 用薄层色谱判断反应完全，用磁铁吸住催化剂，趁热倾出反应液。冷却至室溫，加入lOmL冷 水，析出固体。过滤，用3mL冷乙醇洗涂固体，固体用乙醇重结晶。得到4-(2-氯苯基）-6-甲 基-5-(乙氧基幾基)-3，4-二氨喀晚-2-酬0.778g，收率88.0%，含量96.7%。1!1醒1?(0150- d6)S:9.25(s，lH)，7.68(s，lH)，7.39(d，lH J = 7.細 z)，7.31(t，2HJ = 3.6Hz)，7.26(d，lH, J = 7.細z)，5.63(d，lH，J = 3.2Hz)，3.87-3.92(m，2H)，2.30(s，3H)，0.99(t，3H，J = 7.2Hz) ;1化醒R(DMS0-d6)S:165.43,151.77,149.73,142.19,132.17,129.82,129.52,129.25， 128.19,98.38,59.52,51.99,18.12,14.37.
[0032] 实施例4
[0033] 在50mL圆底烧瓶中，加入2-甲氧基苯甲醒(3. Ommo 1)，乙酷乙酸乙醋(3. Ommo 1)，尿 素（3.6mmol)，4mL乙醇，磁纳米颗粒负载的SnCl2催化剂0.3g，于反应溫度75°C条件下反应 地。用薄层色谱判断反应完全，用磁铁吸住催化剂，趁热倾出反应液。冷却至室溫，加入lOmL 冷水，析出固体。过滤，用3mL冷乙醇洗涂固体，固体用乙醇重结晶。得到4-(2-甲氧基苯基)- 6-甲基-5-(乙氧基幾基）-3,4-二氨喀晚-2-酬0.827g，收率95.0%，含量95.4%匪R (DMS0-d6) 5；9.09(s,lH),7.23(s,2H),7.04(d,lHJ = 7.2Hz),6.97(d,lH,J = 8.0Hz), 6.87(t,lH,J = 7.2Hz),5.49(d,lH J = 3.2Hz) ,3.90-3.93(m,2H),3.79(s,3H) ,2.28(s, 3H)，1.02(t，3H,J = 7.2Hz); 1化 NMR(DMS0-d6)S:165.82，157.02，152.63，149.26，132.13， 129.12,127.55,120.62,111.64,98.11,59.42,55.86,49.40,18.16,14.48.
[0034] 实施例5
[00对在50mL圆底烧瓶中，加入4-甲氧基苯甲醒(3.0mmol)，乙酷乙酸乙醋(3.0mmol)，尿 素（3.6mmol)，4mL乙醇，磁纳米颗粒负载的SnCl2催化剂0.3g，于反应溫度75°C条件下反应 4.5h。用薄层色谱判断反应完全，用磁铁吸住催化剂，趁热倾出反应液。冷却至室溫，加入 lOmL冷水，析出固体。过滤，用3mL冷乙醇洗涂固体，固体用乙醇重结晶。得到4-(4-甲氧基苯 基)-6-甲基-5-(乙氧基幾基)-3,4-二氨喀晚-2-酬0.770g。收率为88.4%，含量96.4% NMR(DMS0-d6)5；9.13(s,lH),7.65(s,2H),7.13(d,2H J = 8.4Hz),6.86(d,2H J = 8.4Hz), 5.09(d,lH,J = 2.8Hz) ,3.95-4.01 (m,2H) ,3.72( s,3H) ,2.24( s,3H) ,1.10( t,3H,J = 7.2Hz);Uc 醒R(DMS0-d6)S:165.85，158.92，152.61，148.44，137.54，127.86，114.18, 100.08,59.60,55.54,53.82,18.21,14.57.
[0036] 实施例6
[0037] 在50mL圆底烧瓶中，加入4-甲基苯甲醒(3. Ommo 1)，乙酷乙酸乙醋（3. Ommo 1)，尿素 (3.6mmol)，4mL乙醇，磁纳米颗粒负载的SnCl2催化剂0.3g，于反应溫度75°C条件下反应化。 用薄层色谱判断反应完全，用磁铁吸住催化剂，趁热倾出反应液。冷却至室溫，加入lOmL冷 水，析出固体。过滤，用3mL冷乙醇洗涂固体，固体用乙醇重结晶。得到4-(4-甲基苯基)-6-甲 基-5-(乙氧基幾基）-3,4-二氨喀晚-2-酬0.716g，收率为87.0%，含量97.3%</Η NMR (DMS0-d6)S:9.13(s，lH)，7.66(s，2H)，7.15(s，4H)，5.10(d，lH，J=3.2Hz)，3.95-4.01(m, 2H)，2.24(d，細，J = 8.4Hz)，1.10(t，3H，J = 7.2Hz);UCNMR(DMS0-d6)δ:170.58，157.38， 153.34,147.18,141.57,134.09,131.36,104.67,64.36,58.86,25.85,22.97,19.31.
[003引实施例7
[0039] 在50mL圆底烧瓶中，加入对-二甲基氨基苯甲醒（3.0mmol)，乙酷乙酸乙醋 (3. Ommol)，尿素（3.6mmol)，4mL乙醇，磁纳米颗粒负载的SnCl2催化剂0.3g，于反应溫度75 °C条件下反应4h。用薄层色谱判断反应完全，用磁铁吸住催化剂，趁热倾出反应液。冷却至 室溫，加入1 OmL冷水，析出固体。过滤，