二氢吡咯类及吡咯类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于二氨化咯类及化咯类化合物的合成技术领域，具体设及一种Κα，β-不 饱和醋为原料，在有机小分子叔胺催化剂作用下，构建二氨化咯类及化咯类化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 二氨化咯及其衍生物是许多天然产物和活性分子的核屯、骨架结构，同时也是许多 有机合成反应中的反应中间体。因此，其合成方法受到了化学家们的广泛关注，常见的合成 方法大概可W分为环加成法、分子内环化法和其它合成方法Ξ大类。
[0003] 最早提出[3+2]环加成法来合成二氨化咯环的是Lu课题组于1997年提出的。该反 应W 2，3-下二締酸甲醋为C3合成子，亚胺为C2合成子，在亲核试剂PPh3的催化作用下合成相 应的3-二氨化咯衍生物，反应条件溫和，有较好的收率和区域选择性，但是该反应W苯为溶 剂，且脂肪族亚胺不发生反应。
[0004] 2009年，Robina课题组首次报道了 Wa-苯横酷基丙二締作为C3合成子，与亚胺发 生[3+2]环加成反应，生成了 2-苯基-3-苯横酷基-3-二氨化咯。由于产物的苯横酷基发生了 迁移，该课题组因此推测反应的催化剂实质是苯横酷基阴离子。并通过实验验证化N02的加 入促进了苯横酷基阴离子的生成，从而得到了产物。该反应提出并验证了新的反应过程，但 是反应底物的使用范围并不广泛，且反应的收率较低。
[0005] 2011年，zhang小组采用路易斯酸Ξ氣甲横酸筑杂催化氮环丙烷与烘控的[3+2]环 加成反应，该催化剂可高效的断裂氮杂环丙烷的C-C键，从而形成了活性很高的C3合成子， 在溫和的反应条件之下，作为C2合成子的烘控化合物，无论含有拉电子取代基还是含有供 电子取代基均可W高效的得到多取代的3-二氨化咯衍生物。
[0006] 分子内环化也是另一大类重要的合成二氨化咯类化合物的方法。而由过渡金属参 与的催化环化的方法便是其中的一个分支。2013年，Cossy和Meyer小组提出利用Claisen重 排反应将Boc-保护的甘氨酸醋衍生物高效的转换为α-氨基丙二締酸类化合物。此类化合物 恰好是一类合成二氨化咯类化合物的前体，于是该课题组参照Dieter小组在2001年的工 作，利用AgN〇3作为催化剂，W丙酬为反应介质，将运类化合物转换为相应的3-二氨化咯衍 生物。
[0007] 化咯化合物的形成可W通过其它的环状化合物转化而成。比较常见的是通过五元 环或六元环转化，工业上的化咯已经由巧喃与氨通过气相反应而制备，并且有大量文献及 专利对其反应条件进行了描述。同样1位取代的化咯衍生物也可W由巧喃、慷醒W及乙酷巧 喃与伯胺反应得到。人们又进一步发现:在酸性条件下慷醒开环后与芳胺反应生成斯吞郝 盐类，运类物质再闭环反应得到化咯化合物或3-径基化晚鐵盐。除了 W上制备化咯类化合 物的方法之外，不对称的酬醋类化合物W及氨或胺反应生成化咯化合物，运类反应称为 Feist合成。由于2,3-二芳基类化咯用Feist合成方法能得到接近50%的产率，因而在有芳 基取代的化咯合成上应用较广泛，但是总体收率不高。
【发明内容】
[0008] 本发明所要解决的技术问题在于克服现有二氨化咯类化合物合成方法存在的缺 点，提供一种操作简单、环境友好、原子经济性地合成二氨化咯类及化咯类化合物的方法。
[0009] 解决上述技术问题所采用的方案是：依次将式I所示的α，β-不饱和醋和对甲苯横 酷胺、路易斯酸、催化剂、式II所示的醒、有机溶剂混合，室溫揽拌8~24小时，然后加入Ν-漠 代下二酷亚胺(NBS)，继续揽拌2~3小时，再加入四下基舰化锭(ΤΒΑΙ)和碱的水溶液，回流 反应2~3小时，分离纯化产物，得到式ΙΠ 所示的二氨化咯类化合物。
[0010]
[0011] W甲苯为溶剂，将上述方法制备的二氨化咯类化合物与二氯二氯基苯酿(DDQ)按 摩尔比为1:1~1:3,加热回流反应2~5小时，分离纯化产物，得到式IV所示的化咯类化合 物。
[0012]
[0013] 上述式I~IV中，R、I?i各自独立的代表苯基、取代苯基或杂环芳基，R2代表Cl~C4烧 基，其中所述的取代苯基是Cl~C4烷基取代苯基、Cl~C4烷氧基取代苯基、面代苯基中的任 意一种，所述的杂环芳基为嚷吩基等。
[0014] 上述的α，β-不饱和醋和对甲苯横酷胺、路易斯酸、催化剂、醒的摩尔比为1:1~ 1.3:0.01~0.03:0.1~0.3:1~1.3; α，β-不饱和醋和Ν-漠代下二酷亚胺、四下基舰化锭、碱 的摩尔比为1:1.5~2.5:0.2~0.4:2~4。
[0015] 上述的催化剂是1,8-二氮杂二环十一碳-7-締(DBU)或1,5-二杂氮二环[4.3.0] 酬-5-締(DBN);所述的路易斯酸是Ξ氣甲横酸铜、Ξ氣甲横酸铜、对甲苯横酸、铁酸四异丙 醋中的任意一种;所述的有机溶剂是四氨巧喃、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腊、二氧六环、二氯甲 烧中的任意一种，优选乙醇或异丙醇。
[0016] 本发明的有益效果如下：
[0017] 本发明Κα，β-不饱和醋为起始原料，在有机小分子叔胺催化剂作用下，与对甲苯 横酷胺和醒反应，不分离中间产物，直接加入NBS和碱，通过NBS对双键的活化作用，在溫和 的反应条件下发生分子内环化，从而W良好的收率和立体选择性得到难W用常规方法制备 的多官能团取代的二氨化咯类化合物。该方法还可W分离出中间产物后，再加入NBS和碱， 发生分子内的环化，从而得到多官能团取代的二氨化咯类化合物。
[0018] 本发明合成方法简单，环境友好，原子经济性高，可一蓋快速高效地合成二氨化咯 环化合物，同时合成的二氨化咯类化合物在二氯二氯基苯酿作用下经脱氨可W得到化咯类 化合物。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于运些实 施例。
[0020] 实施例1
[0021] W合成III-1所示的二氨化咯化合物和IV-1所示的化咯化合物为例，其合成路线 和具体合成方法如下：
[0022]
[0023] 向lOmL圆底烧瓶中依次加入87.9mg(0.462mmol)式1-1所示的α，β-不饱和醋、 79.1111邑（0.4621]1111〇1)对甲苯横酷胺、5.4111邑（0.009241]1111〇1)^氣甲横酸铜、14.1111邑 (0.0925mmol)DBU、49.0mg(0.462mmol)苯甲醒、0.25mL异丙醇，室溫揽拌12小时后，再加入 164.5mg(0.924mmol )NBS，室溫揽拌2小时，再加入51.2mg(0.1386mmol )TBA巧日 1.386mL Immol/L的碳酸钟水溶液，加热回流反应3小时后停止反应，将反应体系冷却至室溫，减压抽 滤，用二氯甲烧少量多次淋洗固体，合并滤液，并将其倒入水中，静置分层，再用二氯甲烧萃 取，合并有机层，用无水硫酸儀干燥，减压抽滤，浓缩，柱色谱分离(淋洗液是乙酸乙醋与石 油酸的体积比为1:5的混合液），得到白色固体4,5-二氨-2,5-二苯基-1-(4-甲基苯基)横酷 基-4-化咯-α-乙酸乙醋（即式ΠΙ-1所示的二氨化咯化合物），其产率为79%，结构表征数据 如下：
[0024] 1η NMR(300MHz，CDCl3)5:7.27-7.37(m，5H，Ph),7.17-7.26(m，5H，Ph),6.89-6.97 (m，4H，I?)，6.66(t，J=l.甜z，lH，CH)，5.93(dd，J = 5.4、0.細z，lH，CH)，5.82(dd，J = 5.4、 1.5Hz，lH，CH)，3.93-4.12(m，2H，CH2)，2.31(s，3H，CH3)，1.08(t，J=7.2Hz，3H，CH3)。
[0025] "C NMR(100MHz，CDCl3)δ :161.94,142.28,139.36,138.57,138.09,137.48， 1:34.65,128.79,128.59,128.39,128.35,128.16,128.02,127.97,126.73,70.85,70.24， 60.87,21.37,13.83。
[0026] ESI-MS: C26H26Cl2NNa〇4S[M+Na] + )理论值470.1402，实测值470.1412。
[0027] 将 45mg(0.182mmol)式III-l所示的二氨化咯化合物和 49.7mg(0.219mmol)孤 Q分 别溶解于1.5mL甲苯中，然后将两种溶液混合，加热回流反应2小时，反应结束后将体系冷却 至室溫，将其倒入饱和碳酸氨钢水溶液中，用乙酸乙醋萃取，用无水硫酸儀干燥，减压抽滤， 浓缩，柱色谱分离(淋洗液是乙酸乙醋与石油酸的体积比为1:50的混合液），得到式IV-1所 示的化咯化合物，其产率为85%，结构表征数据如下：
[002引 ESI-MS: C26H23NNa04S ([M+Na ] +)理论值468.1245，实测值468.1238。
[0029] 实施例2
[0030] W合成ΠΙ-2所示的二氨化咯化合物和IV-2所示的化咯化合物为例，其合成路线 和具体合成方法如下：
[0031]
[0032] 在实施例1中，所用的苯甲醒用等摩尔的对甲基苯甲醒替换，其他步骤