作为激酶抑制剂的二氢吡咯烷子基-嘧啶的制作方法
【专利说明】作为激酶抑制剂的二氢吡咯烷子基-嘧啶
[0001] 背景
[0002] 蛋白激酶参与调节大多数细胞功能（包括存活和增殖）的非常复杂的信号级联。 这些信号传导途径已被大量的研宄，特别是在细胞功能失调引起的障碍情况下，例如癌症。 胞外信号调节激酶（ERKs)是一类涉及传送细胞外信号到细胞和亚细胞器的信号传导激 酶。ERK1和ERK2(ERKl/2)是在促细胞分裂原活化的蛋白激酶（MAPK)途径中的激酶，并且 分别被称为P42和P44。ERK1和ERK2相对大量地存在于细胞中（每个细胞~1012个分子）， 并且参与调节大范围的活动。事实上，已知ERK1/2级联的失调会导致多种疾病，包括神经 变性疾病、发育疾病、糖尿病和癌症。Wortzel和Seger, Genes & Cancer, 2:195-209 (2011)， 2011年5月9日在线公开。
[0003] ERK1/2在癌症中的作用是被特别关注的，因为在ERK1/2信号级联中活化其上游 的突变被认为是所有癌症半数以上的原因。圆上。此外，过度的ERK1/2活性也在癌症中 被发现，其中上游组件没有突变，这表明ERK1/2信号即使是在没有突变活化的癌症中也在 致癌作用中起作用。ERK途径也显示出控制肿瘤细胞的迀移和侵袭，并且因此与转移有关。 参见 A. von Thun 等人，ERK2 drives tumour cell migration in 3D microenvironments by suppressing expression of Rabl7 and Liprin-g 2, T. CellSciences,在线公开曰期 为2012年2月10日。另外，已经报道了在培养中使用shRNA杀死的黑素瘤细胞使得ERK1 或ERK2沉默，并且使得黑素瘤细胞对BRAF抑制剂更敏感。J. Qin等人，T. Translational Med. 10:15 (2012)。已经报道作为ERK抑制剂的吲唑衍生物作为治疗剂用于治疗癌症。 TO2012/118850、W02012/030685、W02007/070398、W02008/153858。具有吡唑稠合到吡咯烷 环上的某些二环系统在本领域也是已知的，参见例如W02006/072831、W02012/065935,并且 已经被报道抑制其它激酶。然而，仍然需要新的抑制ERK1和/或ERK2的治疗剂来治疗与不 期望水平的ERK1/2活性相关的障碍，特别是在癌症中，其中MAPK途径的其它地方的突变促 进对其它途径酶抑制剂（包括Raf和MEK抑制剂）的抗性。本发明提供了抑制ERK1、ERK2 或优选二者（双重抑制剂）的新的稠合的吡咯烷化合物，其用于治疗与ERK1和/或ERK2 活化相关的疾病例如癌症，并且特别用于显示出对Raf和/或MEK抑制性癌症治疗具有抗 性的MAPK途径依赖性癌症。
[0004] 发明概述
[0005] -方面，本发明提供了式（I)化合物：
[0006]
【主权项】
1.式（IA)化合物：
或其可药用盐，其中： R1是H、COOR'或任选取代的C η烷基、C 2_4链烯基、C 2_4炔基或C 3_6环烷基，其中每个R' 独立地是H或Q_4烷基； R2是H或任选取代的C η烷基，条件是R 1和R2不都是H ; 或者R1和R2-起可以任选形成3-6元环烷基环，或含有N，O或S作为环成员的3-6元 杂环，其各自任选被取代； Y是NR6,其中R6是H或任选取代的C η烷基；或者R6和L与它们连接的N -起形成5-7 元杂环基，其任选含有另外的选自N、0和S作为环成员的杂原子，并且被-L2-Z和至多两个 选自Cp 4烷基、羟基、C η烷氧基、氨基、C η烷基氨基和二-(C η烷基）氨基的基团取代； L是键或任选取代的C3_7环烷基、C 5_6杂芳基或C 4_7杂环； L2是选自键、-(CR 3R4) η-、-SO2-和-SO2-CR3R4-的二价连接体； 每个R3和R 4独立地是H或任选被至多3个基团取代的C η烷基，或者R 3和R4-起可 以形成任选被至多3个基团取代的C3_5环烷基，其中取代的R 3、R4或者R3和R4-起形成C 3_5 环烷基的至多3个基团选自也310匕4、(：1、羟基、甲氧基、氧代、氨基、甲基氨基和二甲基 氨基； Z是任选取代的Cp6烷基，或任选取代的5-10元芳基、芳基-(C η)烷基、杂芳基、环烷 基或杂环；或者当Y是NR6时，Z任选与R 6-起形成5-6元杂环，所述的5-6元杂环可以被 至多两个选自也310匕4、(：1、羟基、甲氧基、氧代、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的基团取 代； X是键或NR5; R5是H或任选取代的选自C η烷基、5-6元杂环和5-6元杂芳基的基团； W是任选取代的选自Cp6烷基、C 3_7环烷基、4-7元杂环、芳基和5-10元杂芳基的基团； 其中用于每个任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基的任选取代基选自卤 素、氧代、CN、羟基、氣基、Cp4烷基、C n烷氧基、C 代烷基、C n卤代烷氧基、（C n)烷基 氨基、二（CV4)烷基氨基、Ch酰基氨基、COOR #或CONR #2，其中每个#独立地是H或C η烷 基、C3_6环烷基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、C卜4卤代烷基、-S (0) q (Ch)烷基、-S (0) q (CV4) 卤代烷基、-S (0) q (C3_6)环烷基、-S (0) qAr 和-OAr， 并且在相同原子或在相邻直接连接的原子上的这些取代基的两个可以环化形成3-6 元环烷基环、苯基环或含有1个选自N、0和S的杂原子的5-6元杂环，其中环烷基、苯基 或杂环可以被至多3个选自卤素、CN、羟基、氧代（不在苯基上）、Cp 4烷基、C η卤代烷 基、-0-G、-COOG和-C(O)-G的基团取代，其中每个G独立地是CV4烷基； 并且用于每个任选取代的芳基和杂芳基环的任选取代基独立地选自Cp4烷基和-(CH2) m_T，其中每个T选自氨基、卤素、CN、羟基、氨基、Cp4烷氧基、C η卤代烷基、C η卤代烷氧基、 (CV4)烷基氨基、二（Cp4)烷基氨基、Cp4酰基氨基、C 3_6环烷基、4-7元杂环基、5-6元杂芳基、 被1-2个选自CV4烷基和氧代的基团取代的4-7元杂环基、被1-2个选自Cp 4烷基和卤素的 基团取代的5-6元杂芳基、-S (O)p (CV4)烷基、-S (O)p (CV4)卤代烷基、-S (O)p (C3_7)环烷基、 Ar、-S (0) pAr、-OAr、COOR"、CONR" 2、-NR" C (0) R" 和-NR" C (0) OR"，其中每个 R" 独立地是 H 或(^_4烷基， 其中m在每次出现时独立地是0、1或2 ; 并且在相同原子或在相邻直接连接的原子上的这些取代基的两个可以环化形成3-6 元环烷基环、苯基环或含有1个选自N、0和S的杂原子的5-6元杂环，其中环烷基、苯基 或杂环可以被至多3个选自卤素、CN、羟基、氧代（不在苯基上）、Cp 4烷基、C η卤代烷 基、-0-G、-COOG和-C(O)-G的基团取代，其中每个G独立地是CV4烷基； 每个P独立地是〇、1或2 ; 每个q独立地是0、1或2;并且 每个Ar独立地是任选被至多3个选自卤素、CN、CV4烷基、C η卤代烷基和C η烷氧基 的基团取代的苯基。
2. 权利要求1的化合物或其可药用盐，R1和R 2各自是甲基。
3. 权利要求1或权利要求2的化合物，其中X是NH，或其可药用盐。
4. 权利要求1-3任一项的化合物，其中Y是NH，或其可药用盐。
5. 权利要求1-4任一项的化合物或其可药用盐，其中L 2是-(CR 3R4) i_2-或-S02-。
6. 权利要求1-5任一项的化合物或其可药用盐，其中L 2是CR 3R4,其中R4是Η。
7. 权利要求1-5任一项的化合物，其中L是任选取代的C 3_7环烷基或C 4_7杂环。
8. 权利要求1-7任一项的化合物，其中L是环丙烷环或哌啶环。
9. 权利要求1-8任一项的化合物，其中Z是任选取代的环，其选自苯基、环己基和吡啶 基环。
10. 权利要求1-8任一项的化合物，其中Z是任选取代的哌啶或四氢吡喃环。
11. 权利要求1的化合物，其中W任选被至多3个选自卤素、RXl-^Hj^NR'y-OR'、 -S02R、-SO 2Ph的基团取代，并且当W不是芳族时，还