氮杂二氢吲哚的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及氮杂二氢吲哚，其作为SMAC蛋白结合凋亡蛋白的抑制物（IAP)的抑制 剂，和/或活化的半胱天冬蛋白酶（caspase)蛋白结合IAP的抑制剂。这些分子用于改善、 治疗或控制癌症，特别是实体瘤。
[0002] 这些化合物结合IAP蛋白（包括XIAP和CIAP)的BIR2和/或BIR3域，导致半胱 天冬蛋白酶级联的激活或再激活，并因此可用于治疗增殖性疾病，包括癌症。
【背景技术】
[0003] 癌症是一种由于细胞生长失控导致肿瘤局部扩张并有可能导致向远端转移的疾 病。癌细胞生长的一个机制是通过避免细胞凋亡或程序性细胞死亡。已将细胞凋亡途径的 改变与癌症细胞对标准治疗（例如，化疗或辐射）耐受联系起来，并且与癌症的发病率和进 展联系起来。参见，例如，E.Dean等人，"X-linkedinhibitorofapoptosisproteinas atherapeutictarget,''ExpertOpin.Ther.Targets(2007) 11 (11) : 1459-1471。
[0004] 凋亡性细胞死亡的两个基本途径是内源性途径和外源性途径。所述内源性凋亡途 径可通过多种机制启动，包括细胞应激和药物-诱导的DNA损伤。所述外源性途径可由趋化 因子激活死亡受体（deathreceptor)开启。任一途径的启动均导致被称作半胱天冬蛋白 酶的蛋白酶家族的激活。一旦所述半胱天冬蛋白酶被激活，其可切割各种底物，从而产生级 联反应事件，该事件导致效应半胱天冬蛋白酶3和7的激活，并最终导致细胞死亡。该IAP 蛋白家族可结合至半胱天冬蛋白酶并抑制其活性，因此抑制了细胞凋亡。参见，例如，Dean， 同上1460页。
[0005] IAP可以包括最多三个同源结构域，称为杆状病毒的IAP重复（baculoviralIAP r印eat，BIR)域：BIR1、BIR2和BIR3。原型IAP(cIAP和XIAP)的BIR3域可以结合激活 的半胱天冬蛋白酶9并对其进行抑制。不同的是，BIR2域结合半胱天冬蛋白酶3和7并 抑制它们。促凋亡蛋白Smac(也称为DIABLO)可以阻断IAP的BIR2和BIR3域与激活的 半胱天冬蛋白酶竞争，导致激活的半胱天冬蛋白酶从IAP释放并完成凋亡程序。参见，例 如，S.Wang,"DesignofSmall-MoleculeSmacMimeticsasIAPAntagonists"Current TopicsinMicrobiologyandImmunology348,D0I10.1007/82_2010_111，第 89-113 页。 [0006] 已经报道了肽和小分子结合XIAP和cIAP的BIR3区域，模拟Smac蛋白的作用，并 释放激活的半胱天冬蛋白酶。参见，例如，Dean，同上；和M.Gyrd-Hanse等人，"IAPs:From caspaseinhibitorstomodulatorsofNF-kB,inflammationandcancer, "Nature Review/Cancer,August2010,Vol10:561-574〇
【发明内容】
[0007] 本发明一个方面为式I化合物，或其药学上可接受的盐，
[0008]
【主权项】
1.式I化合物，或其药学上可接受的盐，式I化合物为： 其中： W选自：
a) H， b) Cp6-烷基，其任选包含1-3个氘原子， c) Cp6-烷基，其可任选被SO2R5和OR 5取代， Y为Cp6-烷基，其可任选被OR5取代； Z为N; R1选自： a) Cp6-烷基，其可任选被SO2R5取代， b) C3_7-环烷基， c) 杂环基，和 d) 芳基； R2为 C ^-烷基，其可任选被 NHC (0) R6、NHS02R5、NHCOOR6和 NHR 6取代； R3和R4可相同或不同并且各自独立地选自： a) H，和 WCh-烷基； R5选自： a)H， WCh-烷基， c) NR7R8A d) 芳基； R6选自： a)H， 幻芳基，其可任选被(：1_6-烷基、（《5、卤素、（：(0)(? 5、（：(0)殿71?8、芳基、杂环基、（：(0)1?9、 SO2R5、氰基和CF3取代， c) Cp6-烷基，其可任选被CF3、S02R5和芳基取代，所述芳基可任选被C η-烷基和卤素取 代， d) 0R5， e) NR7R8, f) 杂芳基，其可任选被Cp6-烷基、0R5、卤素、芳基和氧代取代，和 g) 杂环基； R7和R8可相同或不同并且各自独立地选自： a)H， WCp6-烷基，和 c)芳基；和 R9选自： a) Cp6-烷基，和 b) 芳基。
2. 权利要求1的化合物，其中W为C η-烷基。
3. 权利要求2的化合物，其中W为甲基。
4. 权利要求1-3的化合物，其中Y为C η-烷基。
5. 权利要求1-4的化合物，其中Y为甲基。
6. 权利要求1-5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 1为C η-烷基。
7. 权利要求6的化合物，其中R 1为丙基。
8. 权利要求1-7的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 2为被NHC(O)R 6取代的 。卜6_烷基。
9. 权利要求8的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 2为被NHC(0) R 6取代的甲基， 且R6选自芳基和C P6-烷基。
10. 权利要求1-7的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为被NHSO2R5取代的 。卜 6_烷基。
11. 权利要求10的化合物，其中R2为被NHSO2R5取代的甲基。
12. 权利要求11的化合物，其中R5为甲基或苯基。
13. 权利要求1-7的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为被NHCOOR 6取代的 。卜6_烷基。
14. 权利要求13的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为苄基或甲基，其可任选被 苯基取代。
15. 权利要求1-7的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 2为被NHR6取代的C η-烷 基。
16. 权利要求15的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为芳基。
17. 权利要求16的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为苯基或萘基。
18. 权利要求1-17的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 3和R4为H。
19. 权利要求9的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为苯基，其可任选被C η-烷 基、OR5、卤素 、C (0) OR5、C (0) NR7R8、芳基、杂环基、C (0) R9、SO2R5、氰基和 CF3取代。
20. 权利要求1-8的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 6为NR 7R8。
21. 权利要求20的化合物，其中R 7和R 8独立地选自H、甲基和苯基。
22. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W、Y和R1为C η-烷基；和R2为 被NHCOR6取代的C η-烷基；R6选自a)苯基、b) C η-烷基，其可任选被苯基取代，和c) NR7R8; 和R7和R 8各自独立地选自H、C P6-烷基和苯基。
23. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W、Y和R 1为C η-烷基；R2为被 NHSO2R5取代的C η-烷基；和R5为C η-烷基或苯基。
24. 权利要求23的化合物，其中R 5为甲基或苯基。
25. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W、Y和R 1为C η-烷基；R2为被 NHCOOR6取代的C η-烷基；和R6选自a)芳基和b) C η-烷基，其可任选被芳基取代。
26. 权利要求25的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6选自a)甲基，其可任选被 苯基取代，和b)苯基。
27. 权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W、Y和R 1为C η-烷基；R2为被 NHR6取代的C η-烷基；和R6为芳基。
28. 权利要求27的化合物，其中R6选自苯基和萘基。
29. 权利要求8的化合物，其选自： N- {(S) -I- [ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲基氨基-丙酰基氨基）-丁酰基]-2, 3-二 氢-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-2-基甲基}-苯甲酰胺盐酸盐； (S)-N-{(S)-1-[2-(乙酰基氨基-甲基）-2,3_二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰 基]-2-甲基-丙基} _2_甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -2-甲基氨基-N- ((S) -2-甲基-1- {2-[ (3-甲基-脲基）-甲基]-2, 3-二氢-吡咯 并[2, 3_b]啦啶_1_羰基}_丙基）_丙酰胺盐酸盐； (S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-甲基-1-[(S)-2-(苯基乙酰基氨基-甲基）-2,3_二 氢-啦略并[2, 3_b]啦啶_1_羰基]_丙基}_丙酰胺盐酸盐； ⑶-N- {(S) -1-[⑶-2- (3, 3-二甲基-脲基甲基）-2, 3-二氢-吡咯并[2, 3-b]吡 啶_1_幾基]_2_甲基-丙基} -2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； (S) -2-甲基氨基-N- ((S) -2-甲基-I- {(S) -2- [ (3-苯基-脲基）-甲基]-2, 3-二氢-吡 略并[2, 3_b]啦啶_1_羰基}_丙基）_丙酰胺盐酸盐；和 (S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-甲基-1-{(S)-2-[(2-苯基-丙酰基氨基）-甲 基]-2, 3-二氢-啦略并[2, 3_b]啦啶_1_幾基}_丙基）_丙酰胺盐酸盐； 或上述化合物中任一个的药学上可接受的盐。
30. 权利要求10的化合物，其选自： (S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(甲磺酰基氨基-甲基）-2,3_二氢-吡咯并[2,3-b]吡 啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐；和 ⑶-N-{ (S)-I-[⑶-2-(苯磺酰基氨基-甲基）-2, 3-二氢-吡咯并[2, 3-b]吡 啶_1_幾基]_2_甲基-丙基} -2-甲基氨基-丙酰胺盐酸盐； 或上述化合物中任一个的药学上可接受的盐。
31. 权利要求13的化合物，其选自： {(S) -I- [ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲基氨基-丙酰基氨基）-丁酰基]-2, 3-二 氢-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-2-基甲基}-氨基甲酸甲酯盐酸盐； {(S) -I- [ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲基氨基-丙酰基氨基）-丁酰基]-2, 3-二 氢-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-2-基甲基}-氨基甲酸甲酯盐酸盐；和 {(S) -I- [ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲基氨基-丙酰基氨基）-丁酰基]-2, 3-二 氢-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-2-基甲基}-氨基甲酸苯酯盐酸盐； 或上述化合物中任一个的药学上可接受的盐。
32. 权利要求15的化合物，其选自： (S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-甲基-1-( (S)-2-苯基氨基甲基-2, 3-二氢-吡咯并 [2, 3_b]啦啶_1_幾基）_丙基]_丙酰胺盐酸盐；和 (S) -2-甲基氨基-N- {(S) -2-甲基-I- [ (S) -2-(萘-2-基氨基甲基）-2, 3-二氢-吡咯 并[2, 3-b]吡啶-1-羰基]-丙基}-丙酰胺盐酸盐； 或上述化合物中任一个的药学上可接受的盐。
33. 药物组合物，其包含权利要求1-32中任一个化合物或其药学上可接受的盐作为活 性成分，以及包含药学上可接受的载体或赋形剂。
34. 权利要求1-32中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
35. 权利要求1-32中任一项的化合物，其用于治疗性和/或预防性治疗癌症。
36. 权利要求1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗性和/或 预防性治疗癌症的药物中的用途。
37. 治疗或改善癌症的方法，包括向需要所述治疗的受试者给予治疗有效量的权利要 求1-32中任一项的化合物。
38. 如说明书所述的发明。
【专利摘要】本申请披露了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中W、Y、Z、R1、R2、R3和R4如本申请中所述，以及披露了使用所述化合物治疗癌症的方法。
【IPC分类】C07D471-04, A61K31-437, A61P35-00
【公开号】CN104640860
【申请号】CN201380042812
【发明人】J.H.霍格, Y.楼
【申请人】霍夫曼-拉罗奇有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2013年10月8日
【公告号】CA2879870A1, EP2906560A1, US20150252072, WO2014056867A1