一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的i型结晶及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及（3&1?，58,6&5)4-(3-甲氧基-1，2,4-噻二唑-5-基）-5-(甲基 (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）氨基）六氢环戊并[c]吡咯-2 (1H)-甲酰胺硫酸氢盐的 I型结晶及其制备方法和用途。根据本发明的方法制备获得的式（I)化合物可用于关节炎 的治疗。
【背景技术】
[0002] 关节炎是全世界最常见的慢性疾病，导致关节炎的原因很多，引起关节损伤也各 有不同。目前，Tofacitinib(CP-690550)是辉瑞公司研发的一种新型口服JAK通路抑制 剂，Tofacitinib是开发用于类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis)治疗的首创药物 (first-in-class drug)。自从tofacitinib在辉瑞自己的试验室诞生以来，该药就被寄予 了重磅药物的厚望，该药的成功也将为辉瑞公司备受诟病的研发业务迎来重大胜利，经临 床三期试验结果，辉瑞tofacitinib药物药效明显优于甲氨蝶呤（methotrexate)。
[0003]
[0004] 基于tofacitinib的结构，已开发出一系列具有体内、外活性，高吸收的JAK激酶 抑制剂化合物，参见W02013091539。根据W02013091539中化合物筛选后并制备成盐得到 了式（1)示的（3&1?，58,6 &3)4-(3-甲氧基-1，2,4-噻二唑-5-基）-5-(甲基（7!1-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-基）氨基）六氢环戊并[c]吡咯-2 (1H)-甲酰胺硫酸氢盐，其制备方法参 见申请人在先提交的PCT专利申请PCT/CN2014/076794,式（I)化合物有望成为JAK激酶抑 制剂的优选化合物，对于治疗风湿及类风湿性关节炎方面，具有重要的研究意义。
[0005] 药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件 的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般 来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差， 析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要 的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种式（I)化合物的稳定晶型以及制备该晶型的方法。
[0007] 我们考察了式（I)化合物在不同结晶条件下得到的一系列结晶产物，对所得结晶 产物进行了 X-衍射及DSC检测，发现式（I)化合物在常规的结晶条件下，可以得到一种稳 定性良好的晶型，我们称其为I型结晶。本申请中的I型结晶的DSC图谱显示在220°C附 近有熔融吸热峰，X-射线粉末衍射图谱如图1所示，使用Cu-Ka辐射，以2 Θ角度和晶面间 距（d值）表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在6. 38 (13. 85)，10. 38 (8. 51)，10. 75 (8. 23)， 14. 49(6. 11) , 15. 07(5. 88) , 15. 58(5. 69) , 16. 23(5. 46), 17. 84(4. 97) , 18. 81 (4. 72), 19. 97(4. 44) ,20. 77(4. 27) , 22. 12(4. 02) ,23. 19(3. 83) , 24. 12(3. 69) , 25. 51 (3. 49), 26. 62 (3. 35)，27. 38 (3. 26)，28. 56 (3. 12)，29. 91 (2. 99)有特征峰。
[0008] 本发明制备I型结晶的方法中，可作为原料使用的式（I)化合物的存在形态没有 特别限定，可以使用任意晶型或无定型固体，本发明的式（I)化合物的I型结晶的制备方法 为：
[0009] 用某些低级有机溶剂，优选碳原子数小于等于3的醇类；更优选为甲醇作为式（I) 化合物的重结晶溶剂。
[0010] 具体的，本发明提供的制备式（I)化合物的I型结晶的方法包括以下步骤：
[0011] (1)将任意形态的式（I)化合物固体加热溶解于适量的有机溶剂中，蒸馏除去部 分溶剂；
[0012] (2)过滤、洗涤、干燥。
[0013] 在本发明优选的实施方案中，步骤（1)中，有机溶剂选自碳原子数小于等于3的醇 类，进一步优选有机溶剂为甲醇。
[0014] 重结晶的方法与通常的重结晶操作方法有所不同。可以用任意形态的式（I)化合 物在有机溶剂中加热溶解后，常压蒸馏除去部分溶剂，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到 所需要的结晶。所滤取的结晶体通常在30~KKTC左右，优选40~60°C的加热条件下进 行真空干燥，就能达到去除重结晶溶剂的效果。
[0015] 通过差示扫描热分析（DSC)、X -衍射图谱测定，对得到的式（I)化合物的I型结 晶体进行了晶型研究，同时对所得结晶的溶剂残留进行了检测。
[0016] 按照本发明的方法制备的式（I)化合物的I型结晶不含有或仅含有较低含量的残 留溶剂，符合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂的限量要求，因而本发明的结晶可以 较好地作为医药活性成分使用。
【附图说明】
[0017] 图1示出式（I)化合物（图中以代号SHR0302表示）I型结晶的X-射线粉末衍射 图谱。
[0018] 图2示出式⑴化合物I型结晶的DSC图谱。
[0019] 图3示出式（I)化合物无定型固体的X-射线粉末衍射图谱。
[0020] 图4示出式⑴化合物无定型固体的DSC图谱。
【具体实施方式】
[0021] 以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技 术方案，并非限定本发明的实质和范围。
[0022] 实验所用的测试仪器
[0023] 1、DSC 谱
[0024] 仪器型号：Mettler Toledo DSC 1 Staree System
[0025] 吹扫气：氮气
[0026] 升温速率：10. 0°C/min
[0027] 温度范围：40-300°C
[0028] 2、X-射线衍射谱
[0029] 仪器型号：D/Max-RA日本RigakuX-射线粉末衍射仪
[0030] 射线：单色 Cu-K α 射线(λ=1 ·541 8 A)
[0031] 扫描方式：θ/2 θ，扫描范围：2 - 40°
[0032] 电压：40KV 电流：40mA
[0033] 实施例1、按专利（PCT【申请号】PCT/CN2014/076794)实施例2的方法制备式（I) 化合物的样品。
[0034] (3aR, 5s, 6aS) -N- (3-甲氧基-1，2, 4-噻二唑-5-基）-5-(甲基（7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-基）氨基）六氢环戊并[c]吡咯-2 (1H)-甲酰胺硫酸氢盐的制备（式I)
[0035] 在101^反应瓶中投入（3&1?，58,633)4-(3-甲氧基-1，2,4-噻二唑-5-基）-5-(甲 基（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）氨基）六氢环戊并[c]吡咯-2(1H