用于抑制abl1、abl2和bcr-abl1的活性的苯甲酰胺衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及能抑制BCR-ABL1和及其突变体的活性的式(I)的化合物，其中Y、Y1、R1、R2、R3和R4如本发明的概述中所定义。本发明还提供了制备本发明化合物的方法、含所述化合物的药物制剂和在癌症治疗中使用所述化合物的方法。
【专利说明】用于抑制ABL1、ABL2和BCR-ABL1的活性的苯甲酰胺衍生物
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请要求2012年5月15日提交的美国临时专利申请61/647, 187和2013年3 月15日提交的美国临时专利申请61/789, 145的优先权，据此将其各自全部引入作为参考。 发明领域
[0003] 本发明涉及能抑制Abelson蛋白（ABLl)、Abelson相关蛋白（ABL2)和相关的嵌合 蛋白质、特别是BCR-ABLl的酪氨酸激酶酶活性的化合物。本发明还提供了制备本发明化合 物的方法、含所述化合物的药物制剂和在治疗癌症中使用所述化合物的方法。
[0004] 发明背景
[0005] ABLl蛋白的酪氨酸激酶活性通常受到严格调节，SH3域的N-端帽区在此起重要作 用。一个调节机制涉及将N-端帽甘氨酸-2残基肉豆蘧酰化，然后与SHl催化结构域中的 肉豆蘧酸酯结合部位相互作用。慢性髓性白血病（CML) -个标志是费城染色体（Ph)，由造 血干细胞中的t(9, 22)染色体相互易位形成。该染色体携带BCR-ABLl癌基因，其编码缺乏 N-端帽并具有组成性激活的酪氨酸激酶域的嵌合的BCR-ABLl蛋白。
[0006] 尽管经由ATP-竞争性机制抑制BCR-ABLl的酪氨酸激酶活性的药物、诸如 Gleevec? / Glivec? (伊马替尼）、Tasigna? (尼洛替尼）和Sprycel? (达沙替 尼）在治疗CML中有效，但一些患者由于耐药性克隆的出现而复发，其中SHl域中的突变减 弱抑制剂结合。尽管Tasigna?和Sprycel?对BCR-ABLl的多种Gleevec-耐药突变型 形式保持功效，但其中苏氨酸-315残基被异亮氨酸替代的突变（T315I)对所有三种药物保 持不灵敏，且能导致CML患者发展出对治疗法的抗性。因此，对抑制BCR-ABLl突变、诸如 T315I仍有未满足的医疗需求。除CML之外，BCR-ABLl融合蛋白是一定比例的急性淋巴细 胞白血病的原因，且靶向ABL激酶活性药物在该适应症中也具有功效。
[0007] 靶向肉豆蘧酰结合部位的活性剂（称为变构抑制剂）对于BCR-ABLl障碍的治 疗具有潜力（J. Zhang, F. J. Adrian, W. Jahnke, S. W. Cowan-Jacob, A. G. Li, R. E. Iacob4, T. Simj J. Powers, C. Dierksj F. Sun, G. -R. Guoj Q. Ding, B. Okramj Y. Choi, A. Wojciechowskij X. Deng, G. Liuj G. Fendrichj A. Strauss, N. Vajpaij S. Grzesiekj T. Tuntlandj Y. Liuj B. Bursulayaj M. Azam, P. W. Manley, J. R. Engenj G. Q. Daley, M. Warmuth. , N. S. Gray. Targeting Bcr -Abl by combining allosteric with ATP-binding-site inhibitors. Nature 2010 ； 463:501-6)。为预防ATP抑制剂和/或变构抑制剂应用的抗药性的出现，可以开发使用这 两种类型抑制剂的组合治疗来用于治疗BCR-ABLl相关障碍。具体而言，存在经由ATP结合 部位、肉豆蘧酰结合部位或这两个部位的组合来抑制BCR-ABLl和BCR-ABLl突变的活性的 小分子类或其组合的需要。
[0008] 此外，作为ABLl激酶活性抑制剂的本发明化合物具有用作治疗转移的浸润性癌 和病毒感染、诸如痘（pox)病毒和埃博拉（Ebola)病毒的治疗法的潜力。
[0009] 来自本发明的化合物还具有治疗或预防与野生型Abl的异常激活的激酶活性相 关的疾病或障碍的潜力，所述疾病或障碍包括非恶性疾病或障碍、诸如CNS疾病、特别是神 经变性疾病（例如阿尔茨海默病、帕金森病）、运动神经元病（肌萎缩侧索硬化）、肌营养不 良、自身免疫疾病和炎症性疾病（糖尿病和肺纤维化）、病毒感染、朊病毒病。
[0010] 发明概述
[0011] 在一个方面中，本发明提供了式（I)的化合物：
[0012]
[0013] 其中：
【权利要求】
1. 式⑴的化合物： 其中：
Y每次出现时独立地选自N和CH ; R1选自嘧啶基、吡啶基、苯基、喹喔啉基和异喹啉基；其中所述R1的嘧啶基、吡啶基、苯 基、喹喔啉基和异喹啉基是未被取代的或被1至3个R6取代； R2选自吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代、哌嗪基、2-氧杂-6-氮杂螺 [3. 4]-辛基、3-氮杂二环[3. 1.0]己-3-基、吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1!1，4!1，6!1)-基、六氢 吡咯并[3, 4-c]吡咯基、6-氧代-2, 7-二氮杂螺[4. 4]-壬基、IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶基、 1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、2-氧代喝唑烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、四氢-2H-吡喃基、 3, 6-二氢-2H-吡喃基、3, 8-二氧杂-10-氮杂二环[4. 3. 1]癸基和-NR5aR5b ;其中所述吡咯 烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吗啉代、哌嗪基、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、吡咯并[3, 4-c] 吡唑-5 (1H，4H，6H)-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3. 4]-辛基、3-氮杂二环[3. 1.0]己-3-基、 六氧批略并[3, 4_c]批略基、6_氧代_2, 7_二氣杂螺[4. 4]-壬基、IH-批略并[3, 4_c]批 啶基、2-氧代喝唑烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、四氢-2H-吡喃基、3, 6-二氢-2H-吡喃基或 3, 8-二氧杂-10-氮杂二环[4. 3. 1]癸基是未被取代的或被1至3个R7基团取代； R3选自氢和卤素； R4 选自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R5a选自氢和甲基； R5b选自CV4烷基和四氢-2H-吡喃-4-基；其中所述R5b的烷基是未被取代的或被1至 3个独立地选自羟基和二甲基-氨基的基团取代； R6每次出现时独立地选自甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、甲氧基-羰基、2-羟基 丙-2-基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基； R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨 基-甲基、二氟甲基、2-轻基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨 基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基、吡咯并[3, 4-c]吡 唑-5 (1H，4H，6H)-基和3-氮杂二环[3. 1. 0]己-3-基的环；其中所述3-氮杂二环[3. 1. 0] 己-3-基可以任选地被氨基取代； Y1选自N和CR5 ;其中R5选自氢、甲氧基和咪唑基；其中所述咪唑基是未被取代的或被 甲基取代； Y2 选自 CF2、O 和 S(O)ch2 ;且 Y3选自氢、卤素、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
2. 式（Ia)的权利要求1的化合物： 其中：
R4 选自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、甲氧基-羰基、2-羟基 丙-2-基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基； R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨 基-甲基、二氟甲基、2-轻基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨 基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基、吡咯并[3, 4-c]吡 唑-5 (1H，4H，6H)-基和3-氮杂二环[3. 1. 0]己-3-基的环；其中所述3-氮杂二环[3. 1. 0] 己-3-基可以任选地被氨基取代； Y1选自N和CR5 ;其中R5选自氢、甲氧基和咪唑基；其中所述咪唑基是未被取代的或被 甲基取代； Y2 选自 CF2、O 和 S(O)ch2 ;且 Y3选自氢、卤素、甲基、二氟甲基和三氟甲基； Y4选自CRf^PN;或其可药用盐。
3. 式（Ib)的权利要求2的化合物：
其中： R4 选自-SFjP -Y2-W2- ?3 ; R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、甲氧基-羰基、2-羟基 丙-2-基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基； R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨 基-甲基、二氟甲基、2-轻基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨 基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基、吡咯并[3, 4-c]吡 唑-5 (1H，4H，6H)-基和3-氮杂二环[3. 1. 0]己-3-基的环；其中所述3-氮杂二环[3. 1. 0] 己-3-基可以任选地被氨基取代； Y1选自CH和N ; Y2 选自 CF2、0 和 S(O)ch2 ; Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
4. 式（lb. 1)的权利要求3的化合物： 其中：
R4 选自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、氰基、三 氟甲基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基； R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨 基-甲基、二氟甲基、2-轻基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨 基-羰基；或两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基、吡咯并[3, 4-c]吡 唑-5 (1H，4H，6H)-基和3-氮杂二环[3. 1. 0]己-3-基的环；其中所述3-氮杂二环[3. 1. 0] 己-3-基可以任选地被氨基取代； Y1选自CH和N ; Y2 选自 CF2、O 和 S(O)ch2 ; Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
5.权利要求4的化合物，其选自：
e
6.式（lb. 2)的权利要求3的化合物： 其中：
R4 选自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、甲氧基-羰基、2-羟基 丙-2-基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基； R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲 基、二氟甲基、2-轻基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或 两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3. 1.0]己-3-基的 环； Y1选自CH和N ; Y2 选自 CF2、O 和 S(O)ch2 ; Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
7. 权利要求6的化合物，其选自：
?
8. 式（lb. 3)的权利要求3的化合物： 其中：
Y选自CH和N: R3选自氢和卤素； R4 选自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、甲氧基-羰基、2-羟基 丙-2-基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基； R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲 基、二氟甲基、2-轻基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或 两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3. 1.0]己-3-基的 环； Y1选自CH和N ; Y2 选自 CF2、O 和 S(O)ch2 ; Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
9.权利要求8的化合物，其选自：
O
10.式（Ic)的权利要求2的化合物： 其中：
R4 选自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、甲氧基-羰基、2-羟基 丙-2-基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基； R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲 基、二氟甲基、2-轻基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或 两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3. 1.0]己-3-基的 环； Y1选自CH和N ; Y2 选自 CF2、O 和 S(O)ch2 ; Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
11. 式（Ic. 1)的权利要求10的化合物： 其中：
R4 选自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、甲氧基-羰基、2-羟基 丙-2-基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基； R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲 基、二氟甲基、2-轻基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或 两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3. 1.0]己-3-基的 环； Y1选自CH和N ; Y2 选自 CF2、0 和 S(O)ch2 ; Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
12. 权利要求11的化合物，其选自：
e
13. 式（Ic. 2)的权利要求10的化合物： 其中：
R4 选自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、甲氧基-羰基、2-羟基 丙-2-基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基； R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲 基、二氟甲基、2-轻基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或 两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3. 1.0]己-3-基的 环； Y1选自CH和N ; Y2 选自 CF2、O 和 S(O)ch2 ; Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
14. 权利要求13的化合物，其选自：
O
15. 式（Id)的权利要求2的化合物：
其中： R4 选自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、氰基、三 氟甲基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基； R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲 基、二氟甲基、2-轻基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或 两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3. 1.0]己-3-基的 环； Y1选自CH和N ; Y2 选自 CF2、O 和 S(O)ch2 ; Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
16. 权利要求15的化合物，其选自：
O
17.式（Ie)的权利要求2的化合物： 其中：
R4 选自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、甲氧基-羰基、2-羟基 丙-2-基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基； R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲 基、二氟甲基、2-轻基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或 两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3. 1.0]己-3-基的 环； Y1选自CH和N ; Y2 选自 CF2、O 和 S(O)ch2 ; Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
18. 权利要求17的化合物，其选自：
〇
19. 式（If)的权利要求2的化合物： 其中：
R4 选自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、甲氧基-羰 基、2-轻基丙_2_基、齒素、氛基、氣-乙基、乙基和环丙基； R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲 基、二氟甲基、2-轻基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或 两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3. 1.0]己-3-基的 环； Y1选自CH和N ; Y2 选自 CF2、O 和 S(O)ch2 ; Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
20. 权利要求19的化合物，其选自：
〇
21. 式（Ig)的权利要求2的化合物： 其中：
R4 选自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、甲氧基-羰基、2-羟基丙-2-基、氰基、三 氟甲基、羟基-甲基、卤素、氨基、氟-乙基、乙基和环丙基； R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲 基、二氟甲基、2-轻基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或 两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3. 1.0]己-3-基的 环； Y1选自CH和N ; Y2 选自 CF2、O 和 S(O)ch2 ; Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
22.权利要求21的化合物，其选自：
O
23.式（Ih)的权利要求1的化合物：
其中： R2选自吗啉代、哌嗪基、2-氧杂-6-氮杂螺[3. 4]-辛基、六氢吡咯并[3, 4-c]吡咯基、 吡咯并[3, 4-c]吡唑-5 (1H，4H，6H)-基、6-氧代-2, 7-二氮杂螺[4. 4]-壬基、IH-吡咯并 [3, 4-c]吡啶基、2-氧代P恶唑烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、四 氧-2H-批喃基、3, 6_二氧-2H-批喃基、3, 8_二氧杂-10-氣杂二环[4. 3. 1]癸基、-OR5b 和-NR5aR5b ;其中所述吗啉代、哌嗪基、2-氧杂-6-氮杂螺[3. 4]-辛基、1，4-氧杂氮杂环 庚烷-4-基、吡咯并[3,4-(：]吡唑-5(1!1，佩6!1)-基、六氢吡咯并[3,4-(3]吡咯基、6-氧 代-2, 7-二氮杂螺[4. 4]-壬基、IH-吡咯并[3, 4-c]吡啶基、2-氧代喝唑烷基、1，4-二氮杂 环庚烷基、四氢-2H-吡喃基、3, 6-二氢-2H-吡喃基或3, 8-二氧杂-10-氮杂二环[4. 3. 1] 癸基是未被取代的或被1至3个R7基团取代； R4 选自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R5a选自氢和甲基； R5b选自乙基、轻基_乙基、轻基_丙基、二甲基-氛基 -丙基和四氢* _2H_批喃_4_基； R6每次出现时独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、甲氧基-羰 基、2-轻基丙_2_基、齒素、氛基、氣-乙基、乙基和环丙基； R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲 基、二氟甲基、2-轻基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或 两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3. 1.0]己-3-基的 环； Y1选自CH和N ; Y2 选自 CF2、0 和 S(O)ch2 ; Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基； Y4选自CRf^PN;或其可药用盐。
24.权利要求23的化合物，其选自：
O
25.式（Ii)的权利要求1的化合物：
其中： R1选自苯基、喹喔啉基和异喹啉基；其中所述R1的苯基、喹喔啉基或异喹啉基是未被 取代的或被1至3个R6取代； R4 选自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R6每次出现时独立地选自甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、甲氧基-羰基、 2-轻基丙_2_基、齒素、氛基、氣-乙基、乙基和环丙基； R7每次出现时独立地选自羟基、甲基、甲氧基、羟基-甲基、氨基、甲基-氨基、氨基-甲 基、二氟甲基、2-轻基丙-2-基、甲基-羰基-氨基、二甲基-氨基、氰基和氨基-羰基；或 两个R7基团与它们所连接的原子组合形成选自环丙基和3-氮杂二环[3. 1.0]己-3-基的 环； Y1选自CH和N ; Y2 选自 CF2、O 和 S(O)ch2 ; Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
26. 权利要求25的化合物，其选自：
〇
27. 式（Ik)的权利要求1的化合物： 其中：
R1选自嘧啶基、吡啶基、苯基、喹喔啉基和异喹啉基；其中所述R1的嘧啶基、吡啶基、苯 基、喹喔啉基和异喹啉基是未被取代的或被1至3个R6取代； R4 选自-SF5 和-Y2 - CF2 - Y3 ; R5a选自氢和甲基； R5b选自乙基、轻基_乙基、轻基_丙基、二甲基-氛基 -丙基和四氢* _2H_批喃_4_基； R6每次出现时独立地选自甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、羟基-甲基、甲氧基-羰基、 2-轻基丙_2_基、齒素、氛基、氣-乙基、乙基和环丙基； Y1选自CH和N ; Y2 选自 CF2、O 和 S(O)ch2 ; Y3选自氢、氟、氯、甲基、二氟甲基和三氟甲基；或其可药用盐。
28.权利要求27的化合物，其选自：
e
29.权利要求1的化合物，其选自：
O
30. 药物组合物，其包含与至少一种可药用赋形剂混合的权利要求1的化合物。
31. 权利要求30的药物组合物，其中所述赋形剂选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀 粉、淀粉糊、预胶化淀粉、糖、明胶、天然树胶、合成树胶、藻酸钠、藻酸、黄蓍胶、瓜尔胶、纤维 素、乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤 维素、微晶纤维素、硅酸镁铝、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、碳酸钙、粉状纤维素、葡萄糖结合 齐U、白陶土、甘露醇、硅酸、山梨醇、琼脂、碳酸钠、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、聚克立林 钾、羟乙酸淀粉钠、粘土、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、矿物油、轻质矿物油、甘 油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二元醇、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、花生油、棉子油、 向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油、豆油、硬脂酸锌、油酸钠、油酸乙酯、月桂酸乙酯、二氧化 硅及其组合。
32. 权利要求30的药物组合物，其还包含另外的治疗剂。
33. 权利要求32的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自抗癌化合物、止痛药、止吐 药、抗抑郁药和抗炎药。
34. 治疗癌症的方法，其包括向需要所述治疗的个体施用有效量的权利要求1的化合 物或权利要求30的药物组合物。
35. 权利要求34的方法，其中所述癌症选自肺癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠癌、骨髓障碍、 前列腺癌、甲状腺癌、黑素瘤、腺瘤及卵巢癌、眼癌、肝癌、胆道癌和神经系统的癌症。
36. 权利要求34的方法，其还包括向个体施用另外的治疗剂。
37. 权利要求36的方法，其中所述另外的治疗剂包括抗癌药物、疼痛药物、止吐药、抗 抑郁药或抗炎药。
38. 权利要求36的方法，其中所述另外的治疗剂是不同的BCR-ABLl抑制剂。
39. 权利要求38的方法，其中BCR-ABLl抑制剂选自伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、波 舒替尼、普纳替尼和巴非替尼。
40. 权利要求38的方法，其中所述BCR-ABLl抑制剂选自尼洛替尼和达沙替尼。
41. 治疗由BCR-ABLl介导的病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的权利要 求1的化合物或权利要求30的药物组合物。
42. 权利要求 41 的方法，其中 BCR-ABLl 是选自 V299L、T315I、F317I/L、Y253F/H、 E255K/V 和 F359C/V 的突变体 BCR-ABLl。
43. 通过向需要所述治疗的个体施用有效量的权利要求1的化合物或权利要求30的药 物组合物来治疗转移的浸润性癌的方法。
44. 通过向需要所述治疗的个体施用有效量的权利要求1的化合物或权利要求30的药 物组合物来治疗病毒的方法。
45. 权利要求44的方法，其中所述病毒选自痘病毒和埃波拉病毒。
【文档编号】C07D498/08GK104379574SQ201380025499
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年5月9日 优先权日:2012年5月15日
【发明者】P·菲雷, R·M·格罗茨费尔德, W·延克, D·B·琼斯, P·曼雷, A·马尔津兹克, X·F·A·佩莱, B·萨莱姆, J·舍普费尔, E·A·斯皮瑟尔 申请人:诺华股份有限公司