St2抗原结合蛋白的制作方法
【专利摘要】本发明中描述了与包括抗体在内的结合人ST2的抗原结合蛋白相关的组合物和方法。在具体的实施方案中，本发明提供了完全人抗ST2抗体和其衍生物和变异体。进一步提供了编码此类抗体和抗体片段、变异体和衍生物的核酸。还提供了制备和使用此类抗体的方法，包括治疗和预防自体免疫和炎性病症的方法。
【专利说明】ST2抗原结合蛋白
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请No. 61/792, 619和2012 年5月18日提交的美国临时专利申请No. 61/649, 147的优先权，所述临时专利申请以引用 的方式整体并入本文中。
[0003] 关于序列表
[0004] 本申请与电子格式的序列表一道通过EFS网提交。序列表作为2013年5月17日 生成的标题为A1712W0PCT_ST25. txt的文本文件提供，其大小是189, 804字节。序列表电 子格式中的信息以引用的方式整体并入本文中。
[0005] 发明背景
[0006] ST2是白介素33(IL-33)的一种结合受体，白介素33是一种与IL-I和IL-18相关 的细胞因子且又被称为NF-HEV或IL-1F11。ST2被表达成可溶的非信号转导变异体（可溶 性ST2或sST2)与全长的跨膜形式（FL ST2、ST2或ST2L)，介导细胞对IL-33的响应。后 一形式在与许多疾病背景下的病理性炎症相关的各类细胞类型上表达。这些细胞包括淋巴 细胞、尤其是表达IL-5和IL-13的辅助性T细胞、天然杀伤（NK)和天然杀伤-T(NKT)细 胞，以及很多所谓的先天免疫细胞，例如肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞 和先天辅助性细胞（又名新免疫细胞（nuocyte)(Neill，Wong等人2010))。IL-33结合于 这些细胞上的ST2会引起被称为IL-IR辅助蛋白（AcP)的广泛表达的共受体募集和促炎性 的信号转导活化，类似于IL-I和IL-18。因此，IL-33能够直接活化表达ST2的细胞或在 其它活化刺激存在下时增强其活化。IL-33诱导的细胞反应的实例包括诸如IL-5、IL-6、 IL-13、TNF、IFN- Y和GM-CSF的炎性细胞因子的产生，以及诸如CXCL8、CCL17和CCL24的 趋化因子的产生。IL-33还展示通过加强由IgE受体信号转导或其它肥大细胞和嗜碱性粒 细胞活化剂引发的肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化而增强急性过敏反应。IL-33还会增强 表达ST2的免疫细胞的募集、存活和粘附特性，因此在激发和维持局部组织中的细胞炎症 方面具有重要意义。
[0007] IL-33对先天性和适应性免疫细胞的促炎症作用最终会引起许多病理过程。在肺 中，这些病理过程包括增加的气道炎症、产生粘液、气道过度反应以及纤维化重塑。IL-33还 可以通过促进促炎症细胞因子的产生而引起关节中的局部炎症以及皮肤和关节的过度伤 害感受(Verri, Guerrero等人2008:Xu, .Tiang等人2008)。过度的IL-33已经与病理性胶 原蛋白沉积和纤维化有关，且还在炎性肠病的情况下引起上皮的损伤。通过其对嗜碱性粒 细胞和IgE敏化的肥大细胞的有效作用，IL-33还可以引发过敏性休克(Pushparai，Tay等 人2009)并可能在过敏性疾病中起到一定的促进作用。许多的这些疾病实际上都是慢性和 渐进性的且难以治疗，因此需要更有效的治疗。
[0008] 与其已经证明的生物效应一致的是，若干条证据证明IL-33/ST2通路对人类疾病 有影响。举例来说，发现在涉及粘膜组织炎症和关节炎症的疾病中IL-33的表达异常地 高。这-些疾病包括哮喘（Prefontaine, Laioie-Kadoch 等人 2009:Prefontaine, Nadigel 等人 2010)、炎性肠病(Beltran, Nunez 等人 2010:Pastorelli, Garg 等人 2010； Sponheim, Pollheimer 等人 2010)和类风湿性关节炎(Palmer, Talabot-Ayer 等人 2009：Matsuyama, Okazaki 等人 2010)。IL-33 表达在牛皮癣皮肤(Theoharides, Zhang 等人 2010)和异位性皮炎患者皮肤(Pushoarai, Tay等人2009)中升高，并在诸如系统性硬 化症(Yanaba, Yoshizaki 等人 2011) (Manetti, Ibba-Manneschi 等人 2009)和肝纤维化 (Marvie, Lisbonne等人2009)的病理性纤维化情况下也增加。循环的可溶性ST2的浓度在 许多疾病情况下也升高，进一步表明了此细胞因子通路与这些疾病之间的关系。实例包括 哮喘(Kuroiwa, Arai 等人 2001:0shikawa，Kuroiwa 等人 2001:Ali, Zhang 等人 2009)、慢性 阻塞性肺病(Hacker, Lambers等人2009)、肺纤维化(Ta iima, Oshikawa等人2003)、败血症 和夕卜伤(Brunner, Krenn 等人 2004)、HIV 感染(Miyagaki, Sugaya ^ A 2011)、全身性红斑 狼疮(Mok, Huang等人2010)、炎件肠病(Beltran, Nunez等人2010)以及类风湿性关节炎、 硬化症、韦格纳氏肉芽肿（Wegener's granulomatosis)和贝赛特氏病（Behchet disease) (Kuroiwa, Arai等人2001)和心血管疾病(Shah和Januzzi2010)。IL-33强化嗜酸性粒细 胞炎症，且有证据证明此通路与诸如鼻窦炎和鼻息肉(Plager, Kahl等人2010)和嗜酸粒细 胞性支气管炎(Oshikawa，Kuroiwa等人2001)的嗜酸性粒细胞相关疾病有关。
[0009] 遗传研究提供了证明IL-33/ST2通路与人类疾病有关的额外证据，这些遗传研 究已经鉴别出在普通人群中IL-33和/或ST2基因多态性，此与疾病风险增加或疾病严 重程度参数显著相关。若干大的全基因组关联研究已经将ST2(IL1RL1)或IL-33的遗 传变异与增力口的哮喘风险相关联(Gudbiartsson, Biornsdottir等人2009:Moffatt, Gut 等人2010:Wu, Romieu等人2010),目其它研究R经将此通路与增加的哮喘严重稈度 (Ali, Zhang等人2009)和支气管过度反应(Rei imerink, Postma等人2008)在遗传学上相 关联。类似的发现已经将此通路与诸如异位性皮炎(Shimizu, Matsuda等人2005)、鼻窦炎 (Sakashita, Yoshimoto 等人2008：Castano R 2009)以及鼻息肉(Buysschaert, Grulois 等 人2010)的过敏性病症在遗传学上相关联。
[0010] 总的说来，这些与若干人类疾病的关联以及此细胞因子轴引起很多形式有害炎症 的能力表明其是适用于治疗介入的一个靶标。 发明概要
[0011] 本发明提供了抗ST2抗原结合蛋白，例如抗体和其功能性片段，其具有可以进行 商业化生产并在人类中作治疗应用的特性。抗ST2抗原结合蛋白尤其适用于治疗与IL-33/ ST2轴相关联的疾病和病症的方法。本文提供了 ST2结合抗体，其以高亲和力结合ST2并有 效地阻断IL-33的结合，由此降低了细胞中IL-33介导的信号转导。
[0012]在第一方面，ST2 抗原结合蛋白包含 a)与 SEQ ID N0:95、SEQ ID N0:96、SEQ ID N0:97, SEQ ID NO:98, SEQ ID NO:99, SEQ ID N0:100, SEQ ID N0:10USEQ ID N0:102, SEQ ID NO: 103、SEQ ID NO: 104、SEQ ID NO: 105、SEQ ID NO: 163、SEQ ID NO: 164 或 SEQ ID NO: 165所示的氨基酸序列具有至少90%同一性、至少95%同一性或相同的轻链可变 域；b)与 EQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146或SEQ ID NO: 147所示的氨基酸序列具有至少90%同一性、至 少95%同一性或相同的重链可变域；或c) a)的轻链可变域和b)的重链可变域。
[0013] 第一方面的优选的抗原结合蛋白包括：包含与SEQ ID N0:95所示的氨基酸序列具 有至少90%同一性、至少95%同一性或相同的轻链可变域和与SEQ ID N0:29所示的氨基 酸序列具有至少90%同一性、至少95%同一性或相同的重链可变域的抗原结合蛋白；包含 与SEQ ID N0:96所示的氨基酸序列具有至少90%同一性、至少95%同一性或相同的轻链 可变域和与SEQ ID NO: 30所示的氨基酸序列具有至少90%同一性、至少95%同一性或相 同的重链可变域的抗原结合蛋白；包含与SEQ ID N0:97所示的氨基酸序列具有至少90% 同一性、至少95%同一性或相同的轻链可变域和与SEQ ID N0:31所示的氨基酸序列具有 至少90%同一性、至少95%同一性或相同的重链可变域的抗原结合蛋白；包含与SEQ ID N0:98所示的氨基酸序列具有至少90%同一性、至少95%同一性或相同的轻链可变域和与 SEQ ID N0:32所示的氨基酸序列具有至少90%同一性、至少95%同一性或相同的重链可 变域的抗原结合蛋白；包含与SEQ ID N0:99所示的氨基酸序列具有至少90%同一性、至 少95%同一性或相同的轻链可变域和与SEQ ID N0:33所示的氨基酸序列至具有少90% 同一性、至少95%同一性或相同的重链可变域的抗原结合蛋白；包含与SEQ ID N0:100所 示的氨基酸序列具有至少90%同一性、至少95%同一性或相同的轻链可变域和与SEQ ID N0:34所示的氨基酸序列具有至少90%同一性、至少95%同一性或相同的重链可变域的抗 原结合蛋白；包含与SEQ ID NO: 101所示的氨基酸序列具有至少90%同一性、至少95%同 一性或相同的轻链可变域和与SEQ ID N0:35所示的氨基酸序列具有至少90%同一性、至少 95%同一性或相同的重链可变域的抗原结合蛋白；包含与SEQ ID N0:102所示的氨基酸序 列具有至少90%同一性、至少95%同一性或相同的轻链可变域和与SEQ ID N0:36所示的 氨基酸序列具有至少90%同一性、至少95%同一性或相同的重链可变域的抗原结合蛋白； 包含与SEQ ID NO: 103所示的氨基酸序列具有至少90%同一性、至少95%同一性或相同的 轻链可变域和与SEQ ID NO: 37所示的氨基酸序列具有至少90%同一性、至少95%同一性 或相同的重链可变域的抗原结合蛋白；包含与SEQ ID NO: 104所示的氨基酸序列具有至少 90%同一性、至少95%同一性或相同的轻链可变域和与SEQ ID N0:38所示的氨基酸序列 具有至少90%同一性、至少95%同一性或相同的重链可变域的抗原结合蛋白；包含与SEQ ID NO: 105所示的氨基酸序列具有至少90%同一性、至少95%同一性或相同的轻链可变域 和与SEQ ID N0:39所示的氨基酸序列具有至少90%同一性、至少95%同一性或相同的重 链可变域的抗原结合蛋白；包含与SEQ ID N0:163所示的氨基酸序列具有至少90%同一 性、至少95%同一性或相同的轻链可变域和与SEQ ID NO: 145所示的氨基酸序列具有至少 90%同一性、至少95%同一性或相同的重链可变域的抗原结合蛋白；包含与SEQ ID NO: 164 所示的氨基酸序列具有至少90 %同一性、至少95 %同一性或相同的轻链可变域和与SEQ ID NO: 146所示的氨基酸序列具有至少90%同一性、至少95%同一性或相同的重链可变域的 抗原结合蛋白；以及包含与SEQ ID N0:165所示的氨基酸序列具有至少90%同一性、至少 95%同一性或相同的轻链可变域和与SEQ ID NO: 147所示的氨基酸序列具有至少90%同一 性、至少95%同一性或相同的重链可变域的抗原结合蛋白。
[0014] 在第二方面，ST2 抗原结合蛋白包含：a)在 SEQ ID N0:95、SEQ ID N0:96、SEQ ID N0:97, SEQ ID NO:98, SEQ ID NO:99, SEQ ID N0:100, SEQ ID N0:10USEQ ID N0:102, SEQIDN0:103、SEQIDN0:104、SEQIDN0:105、SEQIDN0:163、SEQIDN0:164*SEQID NO: 165所示的氨基酸序列中具有不超过10个或不超过5个氨基酸添加、缺失或取代的轻链 可变域；b)在 SEQ ID N0:29、SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、 SEQ ID NO:34,SEQ ID NO:35,SEQ ID NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39, SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146或SEQ ID NO: 147所示的氨基酸序列中具有不超过10个 或不超过5个氨基酸添加、缺失或取代的重链可变域；或c)a)的轻链可变域和b)的重链可 变域。
[0015] 第二方面的优选的抗原结合蛋白包括：包含在SEQ ID N0:95所示的氨基酸序列中 具有不超过10个或不超过5个氨基酸添加、缺失或取代的轻链可变域和在SEQ ID NO:29 所示的氨基酸序列中具有不超过10个或不超过5个氨基酸添加、缺失或取代的重链可变域 的抗原结合蛋白；包含在SEQ ID N0:96所示的氨基酸序列中具有不超过10个或不超过5 个氨基酸添加、缺失或取代的轻链可变域和在SEQ ID N0:30所示的氨基酸序列中具有不超 过10个或不超过5个氨基酸添加、缺失或取代的重链可变域的抗原结合蛋白；包含在SEQ ID NO: 97所示的氨基酸序列中具有不超过10个或不超过5个氨基酸添加、缺失或取代的轻 链可变域和在SEQ ID NO: 31所示的氨基酸序列中具有不超过10个或不超过5个氨基酸添 力口、缺失或取代的重链可变域的抗原结合蛋白；包含在SEQ ID N0:98所示的氨基酸序列中 具有不超过10个或不超过5个氨基酸添加、缺失或取代的轻链可变域和在SEQ ID NO:32所 示的氨基酸序列中具有不超过10个或不超过5个氨基酸添加、缺失或取代的重链可变域的 抗原结合蛋白；包含在SEQ ID N0:99所示的氨基酸序列中具有不超过10个或不超过5个 氨基酸添加、缺失或取代的轻链可变域和在SEQ ID N0:33所示的氨基酸序列中具有不超过 10个或不超过5个氨基酸添加、缺失或取代的重链可变域的抗原结合蛋白；包含在SEQ ID NO: 100所示的氨基酸序列中具有不超过10个或不超过5个氨基酸添加、缺失或取代的轻链 可变域和在SEQ ID NO:34所示的氨基酸序列中具有不超过10个或不超过5个氨基酸添加、 缺失或取代的重链可变域的抗原结合蛋白；包含在SEQ ID NO: 101所示的氨基酸序列中具 有不超过10个或不超过5个氨基酸添加、缺失或取代的轻链可变域和在SEQ ID N0:35所 示的氨基酸序列中具有不超过10个或不超过5个氨基酸添加、缺失或取代的重链可变域的 抗原结合蛋白；包含在SEQ ID NO: 102所示的氨基酸序列中具有不超过10个或不超过5个 氨基酸添加、缺失或取代的轻链可变域和在SEQ ID N0:36所示的氨基酸序列中具有不超过 10个或不超过5个氨基酸添加、缺失或取代的重链可变域的抗原结合蛋白；包含在SEQ ID NO: 103所示的氨基酸序列中具有不超过10个或不超过5个氨基酸添加、缺失或取代的轻链 可变域和在SEQ ID N0:37所示的氨基酸序列中具有不超过10个或不超过5个氨基酸添加、 缺失或取代的重链可变域的抗原结合蛋白；包含在SEQ ID NO: 104所示的氨基酸序列中具 有不超过10个或不超过5个氨基酸添加、缺失或取代的轻链可变域和在SEQ ID N0:38所 示的氨基酸序列中具有不超过10个或不超过5个氨基酸添加、缺失或取代的重链可变域的 抗原结合蛋白；包含在SEQ ID NO: 105所示的氨基酸序列中具有不超过10个或不超过5个 氨基酸添加、缺失或取代的轻链可变域和在SEQ ID N0:39所示的氨基酸序列中具有不超过 10个或不超过5个氨基酸添加、缺失或取代的重链可变域的抗原结合蛋白；包含在SEQ ID NO: 163所示的氨基酸序列中具有不超过10个或不超过5个氨基酸添加、缺失或取代的轻链 可变域和在SEQ ID NO: 145所示的氨基酸序列中具有不超过10个或不超过5个氨基酸添 力口、缺失或取代的重链可变域的抗原结合蛋白；包含在SEQ ID NO: 164所示的氨基酸序列中 具有不超过10个或不超过5个氨基酸添加、缺失或取代的轻链可变域和在SEQ ID NO: 146 所示的氨基酸序列中具有不超过10个或不超过5个氨基酸添加、缺失或取代的重链可变域 的抗原结合蛋白；以及包含在SEQ ID NO: 165所示的氨基酸序列中具有不超过10个或不超 过5个氨基酸添加、缺失或取代的轻链可变域和在SEQ ID NO: 147所示的氨基酸序列中具 有不超过10个或不超过5个氨基酸添加、缺失或取代的重链可变域的抗原结合蛋白。
[0016] 在第三方面，ST2抗原结合蛋白含有这样的轻链可变域，其包含：a)在SEQ ID NO: 106所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 117所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 128所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的IXDR3 ;b)在 SEQ ID NO: 107所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的IXDRl ;在 SEQ ID NO: 118所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的IXDR2 ;和 在SEQ ID NO: 129所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的IXDR3 ; c)在SEQ ID N0:108所示的LCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 119所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 130所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的IXDR3 ;d)在SEQ ID NO: 109所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 120所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 131所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的IXDR3 ;e)在SEQ ID NO: 110所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添力卩、缺失 或取代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 121所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失 或取代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 132所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺 失或取代的IXDR3 ;f)在SEQ ID NO: 111所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、 缺失或取代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 122所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、 缺失或取代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 133所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添 力口、缺失或取代的IXDR3 ;g)在SEQ ID NO: 112所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸 添加、缺失或取代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 123所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸 添加、缺失或取代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 134所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基 酸添加、缺失或取代的IXDR3 ;h)在SEQ ID NO: 113所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨 基酸添加、缺失或取代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 124所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨 基酸添加、缺失或取代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 135所示的IXDR3序列中具有不超过3个 氨基酸添加、缺失或取代的IXDR3 ;i)在SEQ ID NO: 114所示的IXDRl序列中具有不超过3 个氨基酸添加、缺失或取代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 125所示的IXDR2序列中具有不超过3 个氨基酸添加、缺失或取代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 136所示的IXDR3序列中具有不超过 3个氨基酸添加、缺失或取代的IXDR3 ;j)在SEQ ID NO: 115所示的IXDRl序列中具有不超 过3个氨基酸添加、缺失或取代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 126所示的IXDR2序列中具有不超 过3个氨基酸添加、缺失或取代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 137所示的IXDR3序列中具有不 超过3个氨基酸添加、缺失或取代的IXDR3 ;k)在SEQ ID NO: 116所示的IXDRl序列中具有 不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 127所示的IXDR2序列中具有 不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 138所示的IXDR3序列中具 有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的IXDR3 ;1)在SEQ ID NO: 166所示的IXDRl序列中 具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 169所示的IXDR2序列中 具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 172所示的IXDR3序列 中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的IXDR3 ;m)在SEQ ID NO: 167所示的IXDRl序 列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 170所示的IXDR2序 列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 173所示的IXDR3 序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的LCDR3 ;或n)在SEQ ID NO: 168所示的 IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 171所示的 IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 174所示 的LCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的LCDR3 ;以及这样的重链可变 域，其包含：〇)在SEQ ID NO:40所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的HCDRl ;在SEQ ID N0:51所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的HCDR2 ;和在SEQ ID N0:62所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失 或取代的HCDR3 ;p)在SEQ ID NO:41所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺 失或取代的HCDRl ;在SEQ ID N0:52所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺 失或取代的HCDR2 ;和在SEQ ID NO:63所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、 缺失或取代的HCDR3 ;q)在SEQ ID NO:42所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添 力口、缺失或取代的HCDRl ;在SEQ ID NO:53所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添 力口、缺失或取代的HCDR2 ;和在SEQ ID NO:64所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸 添加、缺失或取代的HCDR3 ;r)在SEQ ID NO:43所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基 酸添加、缺失或取代的HCDRl ;在SEQ ID NO:54所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基 酸添加、缺失或取代的HCDR2 ;和在SEQ ID NO:65所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨 基酸添加、缺失或取代的HCDR3 ;s)在SEQ ID NO:44所示的HCDRl序列中具有不超过3个 氨基酸添加、缺失或取代的HCDRl ;在SEQ ID NO:55所示的HCDR2序列中具有不超过3个 氨基酸添加、缺失或取代的HCDR2 ;和在SEQ ID NO:66所示的HCDR3序列中具有不超过3 个氨基酸添加、缺失或取代的HCDR3 ;t)在SEQ ID NO:45所示的HCDRl序列中具有不超过 3个氨基酸添加、缺失或取代的HCDRl ;在SEQ ID N0:56所示的HCDR2序列中具有不超过3 个氨基酸添加、缺失或取代的HCDR2;和在SEQ ID N0:67所示的HCDR3序列中具有不超过3 个氨基酸添加、缺失或取代的HCDR3 ;u)在SEQ ID NO:46所示的HCDRl序列中具有不超过 3个氨基酸添加、缺失或取代的HCDRl ;在SEQ ID N0:57所示的HCDR2序列中具有不超过3 个氨基酸添加、缺失或取代的HCDR2;和在SEQ ID N0:68所示的HCDR3序列中具有不超过3 个氨基酸添加、缺失或取代的HCDR3 ;v)在SEQ ID NO:47所示的HCDRl序列中具有不超过 3个氨基酸添加、缺失或取代的HCDRl ;在SEQ ID N0:58所示的HCDR2序列中具有不超过3 个氨基酸添加、缺失或取代的HCDR2;和在SEQ ID N0:69所示的HCDR3序列中具有不超过3 个氨基酸添加、缺失或取代的HCDR3 ;w)在SEQ ID NO:48所示的HCDRl序列中具有不超过 3个氨基酸添加、缺失或取代的HCDRl ;在SEQ ID N0:59所示的HCDR2序列中具有不超过3 个氨基酸添加、缺失或取代的HCDR2;和在SEQ ID N0:70所示的HCDR3序列中具有不超过3 个氨基酸添加、缺失或取代的HCDR3 ;x)在SEQ ID NO:49所示的HCDRl序列中具有不超过 3个氨基酸添加、缺失或取代的HCDRl ;在SEQ ID N0:60所示的HCDR2序列中具有不超过3 个氨基酸添加、缺失或取代的HCDR2;和在SEQ ID N0:71所示的HCDR3序列中具有不超过3 个氨基酸添加、缺失或取代的HCDR3 ;y)在SEQ ID NO:50所示的HCDRl序列中具有不超过 3个氨基酸添加、缺失或取代的HCDRl ;在SEQ ID N0:61所示的HCDR2序列中具有不超过3 个氨基酸添加、缺失或取代的HCDR2;和在SEQ ID N0:72所示的HCDR3序列中具有不超过3 个氨基酸添加、缺失或取代的HCDR3;z)在SEQ ID NO: 148所示的HCDRl序列中具有不超过 3个氨基酸添加、缺失或取代的HCDRl ;在SEQ ID NO: 151所示的HCDR2序列中具有不超过 3个氨基酸添加、缺失或取代的HCDR2 ;和在SEQ ID NO: 154所示的HCDR3序列中具有不超 过3个氨基酸添加、缺失或取代的HCDR3 ;aa)在SEQ ID NO: 149所示的HCDRl序列中具有 不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的HCDRl ;在SEQ ID NO: 152所示的HCDR2序列中具有 不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的HCDR2 ;和在SEQ ID NO: 155所示的HCDR3序列中具 有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的HCDR3 ;或bb)在SEQ ID NO: 150所示的HCDRl序 列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的HCDRl ;在SEQ ID NO: 153所示的HCDR2序 列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的HCDR2 ;和在SEQ ID NO: 156所示的HCDR3 序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的HCDR3。
[0017] 第三方面的优选的ST2抗原结合蛋白包括：包含a)的轻链可变域和〇)的重链可 变域的ST2抗原结合蛋白；包含b)的轻链可变域和p)的重链可变域的ST2抗原结合蛋白； 包含c)的轻链可变域和q)的重链可变域的ST2抗原结合蛋白；包含d)的轻链可变域和r) 的重链可变域的ST2抗原结合蛋白；包含e)的轻链可变域和s)的重链可变域的ST2抗原 结合蛋白；包含f)的轻链可变域和t)的重链可变域的ST2抗原结合蛋白；包含g)的轻链 可变域和u)的重链可变域的ST2抗原结合蛋白；包含h)的轻链可变域和V)的重链可变域 的ST2抗原结合蛋白；包含i)的轻链可变域和w)的重链可变域的ST2抗原结合蛋白；包含 j)的轻链可变域和X)的重链可变域的ST2抗原结合蛋白；包含k)的轻链可变域和y)的 重链可变域的ST2抗原结合蛋白；包含1)的轻链可变域和z)的重链可变域的ST2抗原结 合蛋白；包含m)的轻链可变域和aa)的重链可变域的ST2抗原结合蛋白；以及包含n)的轻 链可变域和bb)的重链可变域的ST2抗原结合蛋白。
[0018] 在本发明的第四方面，第一、第二或第三方面的ST2抗原结合蛋白以小于或等于 I XKTkiM的亲和力结合人ST2。
[0019] 在本发明的第五方面，第一、第二、第三或第四方面的ST2抗原结合蛋白抑制人 ST2与人IL-33的结合。
[0020] 在本发明的第六方面，第一、第二、第三、第四或第五方面的ST2抗原结合蛋白减 少表达人ST2的细胞中人IL-33介导的ST2信号转导。
[0021] 在本发明的第七方面，第六方面的ST2抗原结合蛋白减少表达食蟹猴 (cynomolgous monkey)ST2的细胞中IL-33介导的食蟹猴ST2信号转导。
[0022] 在本发明的第八方面，第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七方面的ST2抗原 结合蛋白是抗体，例如人抗体。优选抗体包括：包含具有SEQ ID:84所示的氨基酸序列的轻 链和具有SEQ ID NO: 18所示的氨基酸序列的重链的抗体；包含具有SEQ ID:85所示的氨基 酸序列的轻链和具有SEQ ID NO: 19所示的氨基酸序列的重链的抗体；包含具有SEQ ID:86 所示的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID N0:20所示的氨基酸序列的重链的抗体；包含具 有SEQ ID:87所示的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID N0:21所示的氨基酸序列的重链的 抗体；包含具有SEQ ID:88所示的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID N0:22所示的氨基酸序 列的重链的抗体；包含具有SEQ ID:89所示的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID N0:23所示 的氨基酸序列的重链的抗体；包含具有SEQ ID:90所示的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列的重链的抗体；包含具有SEQ ID:91所示的氨基酸序列的轻链和 具有SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列的重链的抗体；包含具有SEQ ID:92所示的氨基酸序 列的轻链和具有SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列的重链的抗体；包含具有SEQ ID:93所示 的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列的重链的抗体；包含具有SEQ ID:94所示的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID N0:28所示的氨基酸序列的重链的抗体；包 含具有SEQ ID: 160所示的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO: 142所示的氨基酸序列的 重链的抗体；包含具有SEQ ID:161所示的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID N0:143所示的 氨基酸序列的重链的抗体；和包含具有SEQ ID: 162所示的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO: 144所示的氨基酸序列的重链的抗体。
[0023] 在第九方面，本发明提供了分离的核酸，其编码ST2抗原结合蛋白的一种或多种 多肽组分，例如抗体轻链或抗体重链。在优选的实施方案中，核酸编码这样的多肽，其包 含：
[0024] a)与SEQ ID N0:95、SEQ ID N0:96、SEQ ID N0:97、SEQ ID N0:98、SEQ ID N0:99、 SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104、SEQ ID 勵：105、5￡〇10勵：163、5￡〇10勵：164或5￡〇10勵：165所示的氨基酸序列具有至少95% 同一性的轻链可变域；
[0025] b)与SEQ ID N0:29、SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、 SEQ ID NO:34,SEQ ID NO:35,SEQ ID NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39, SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146或SEQ ID NO: 147所示的氨基酸序列具有至少95%同一性 的重链可变域；
[0026] c)在SEQ ID N0:95、SEQ ID N0:96、SEQ ID N0:97、SEQ ID N0:98、SEQ ID N0:99、 SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO: 105、SEQ ID NO: 163、SEQ ID NO: 164或SEQ ID NO: 165所示的氨基酸序列中具有不超 过5个氨基酸添加、缺失或取代的轻链可变域；
[0027] d)在SEQ ID N0:29、SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、 SEQ ID NO:34,SEQ ID NO:35,SEQ ID NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39, SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146或SEQ ID NO: 147所示的氨基酸序列中具有不超过5个氨 基酸添加、缺失或取代的重链可变域；
[0028] e)轻链可变域，其包含：
[0029] i)在SEQ ID NO: 106所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添力口、缺失或取 代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 117所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 128所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的LCDR3 ;
[0030] ii)在SEQ ID NO: 107所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 118所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 129所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的LCDR3 ;
[0031] iii)在SEQ ID NO: 108所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 119所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 130所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失 或取代的IXDR3 ;
[0032] iv)在SEQ ID NO: 109所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 120所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 131所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的LCDR3 ;
[0033] V)在SEQ ID NO: 110所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添力口、缺失或取 代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 121所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 132所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的LCDR3 ;
[0034] vi)在SEQ ID NO: 111所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 122所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 133所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的LCDR3 ;
[0035] vii)在SEQ ID NO: 112所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 123所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 134所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失 或取代的IXDR3 ;
[0036] viii)在SEQ ID NO: 113所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 124所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 135所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失 或取代的IXDR3 ;
[0037] ix)在SEQ ID NO: 114所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 125所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 136所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的LCDR3 ;
[0038] X)在SEQ ID NO: 115所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 126所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 137所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的LCDR3 ;
[0039] xi)在SEQ ID NO: 116所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 127所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 138所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的LCDR3 ;
[0040] xii)在SEQ ID NO: 166所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 169所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 172所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失 或取代的IXDR3 ;
[0041] xiii)在SEQ ID NO: 167所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 170所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 173所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失 或取代的LCDR3 ;或
[0042] xiv)在SEQ ID NO: 168所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 171所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 174所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失 或取代的LCDR3 ;或
[0043] f)重链可变域，其包含：
[0044] i)在SEQ ID N0:40所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的HCDRl ;在SEQ ID N0:51所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的HCDR2 ;和在SEQ ID N0:62所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的HCDR3 ;
[0045] ii)在SEQ ID N0:41所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的HCDRl ;在SEQ ID NO:52所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的HCDR2 ;和在SEQ ID NO:63所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的HCDR3 ;
[0046] iii)在SEQ ID N0:42所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的HCDRl ;在SEQ ID N0:53所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的HCDR2 ;和在SEQ ID N0:64所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的HCDR3 ;
[0047] iv)在SEQ ID NO:43所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的HCDRl ;在SEQ ID NO:54所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的HCDR2 ;和在SEQ ID NO:65所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的HCDR3 ;
[0048] V)在SEQ ID NO: 44所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添力口、缺失或取代 的HCDRl ;在SEQ ID N0:55所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的HCDR2 ;和在SEQ ID N0:66所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的HCDR3 ;
[0049] vi)在SEQ ID NO:45所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的HCDRl ;在SEQ ID N0:56所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的HCDR2 ;和在SEQ ID N0:67所示的H⑶R3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的HCDR3 ;
[0050] vii)在SEQ ID N0:46所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的HCDRl ;在SEQ ID N0:57所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的HCDR2 ;和在SEQ ID N0:68所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的HCDR3 ;
[0051] viii)在SEQ ID NO:47所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的HCDRl ;在SEQ ID N0:58所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的HCDR2 ;和在SEQ ID NO:69所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失 或取代的HCDR3 ;
[0052] ix)在SEQ ID NO:48所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添力口、缺失或取 代的HCDRl ;在SEQ ID NO:59所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的HCDR2 ;和在SEQ ID NO:70所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的HCDR3 ;
[0053] X)在SEQ ID NO: 49所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的HCDRl ;在SEQ ID N0:60所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的HCDR2 ;和在SEQ ID NO:71所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的HCDR3 ;
[0054] xi)在SEQ ID NO:50所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添力口、缺失或取 代的HCDRl ;在SEQ ID NO:61所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的HCDR2 ;和在SEQ ID NO:72所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的HCDR3 ;
[0055] xii)在SEQ ID NO: 148所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添力口、缺失或 取代的HCDRl ;在SEQ ID NO: 151所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的HCDR2 ;和在SEQ ID NO: 154所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失 或取代的HCDR3 ;
[0056] xiii)在SEQ ID NO: 149所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的HCDRl ;在SEQ ID NO: 152所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的HCDR2 ;和在SEQ ID NO: 155所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失 或取代的HCDR3 ;或
[0057] xiv)在SEQ ID NO: 150所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添力卩、缺失或 取代的HCDRl ;在SEQ ID NO: 153所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或 取代的HCDR2 ;和在SEQ ID NO: 156所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失 或取代的HCDR3。
[0058] 在第九方面的某些实施方案中，多肽编码抗体轻链并与SEQ ID N0:73、SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:79、SEQ ID N0:80、SEQIDN0:81、SEQIDN0:82、SEQIDN0:83、SEQIDN0:157、SEQIDN0:158*SEQ ID NO: 159所示的核苷酸序列具有至少80%、至少90%、至少95%或100%同一性。在第九 方面的其它实施方案中，多肽编码抗体重链并与SEQ ID N0:7、SEQ ID N0:8、SEQ ID N0:9、 SEQ ID NO: 10,SEQ ID N0:1USEQ ID NO: 12,SEQ ID NO: 13,SEQ ID NO: 14,SEQ ID NO: 15, 5￡〇10勵：16、5￡〇10勵：17、5￡〇10勵：139、5￡〇10勵：140或5￡〇10勵：141所示的核 苷酸序列具有至少80%、至少90%、至少95%或100%同一性。
[0059] 在第十方面，本发明提供了一种表达载体，其包含第八方面的一种或多种分离的 核酸。在某些实施方案中，表达载体编码抗体轻链、抗体重链或抗体轻链与重链两者。
[0060] 在第十一方面，本发明提供了一种包含可操作地连接于启动子的一种或多种第九 方面的分离的核酸的重组宿主细胞，包括包含本发明的第十方面的一种或多种表达载体的 重组宿主细胞。在优选的实施方案中，重组宿主细胞分泌结合ST2的抗体。优选的宿主细 胞是哺乳动物宿主细胞，包括CHO细胞系。
[0061] 在第十二方面，本发明提供了治疗自体免疫或炎性病症的方法，所述方法包括向 有需要的患者给予治疗有效量的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八方面中任 一者的ST2抗原结合蛋白。在优选的实施方案，ST2抗原结合蛋白是包含如SEQ ID NO: 95所 示的轻链可变域氨基酸序列和如SEQ ID N0:29所示的重链可变域氨基酸序列的抗体（例 如Abl)、包含如SEQ ID NO:96所示的轻链可变域氨基酸序列和如SEQ ID NO: 30所示的重 链可变域氨基酸序列的抗体（例如Ab2)、包含如SEQ ID NO:97所示的轻链可变域氨基酸 序列和如SEQ ID NO:31所示的重链可变域氨基酸序列的抗体（例如Ab3)、包含如SEQ ID N0:98所示的轻链可变域氨基酸序列和如SEQ ID N0:32所示的重链可变域氨基酸序列的抗 体（例如Ab4)、包含如SEQ ID NO:99所示的轻链可变域氨基酸序列和如SEQ ID NO: 33所 示的重链可变域氨基酸序列的抗体（例如Ab5)、包含如SEQ ID NO: 100所示的轻链可变域 氨基酸序列和如SEQ ID N0:34所示的重链可变域氨基酸序列的抗体（例如Ab6)、包含如 SEQ ID NO: 101所示的轻链可变域氨基酸序列和如SEQ ID NO:35所示的重链可变域氨基酸 序列的抗体（例如Ab7)、包含如SEQ ID NO: 102所示的轻链可变域氨基酸序列和如SEQ ID N0:36所示的重链可变域氨基酸序列的抗体（例如Ab8)、包含如SEQ ID NO: 103所示的轻链 可变域氨基酸序列和如SEQ ID N0:37所示的重链可变域氨基酸序列的抗体（例如Ab9)、包 含如SEQ ID NO: 104所示的轻链可变域氨基酸序列和如SEQ ID NO:38所示的重链可变域 氨基酸序列的抗体（例如AblO)、包含如SEQ ID NO: 105所示的轻链可变域氨基酸序列和如 SEQ ID NO:39所示的重链可变域氨基酸序列的抗体（例如Abll);包含如SEQ ID NO: 163所 示的轻链可变域氨基酸序列和如SEQ ID N0:145所示的重链可变域氨基酸序列的抗体（例 如Ab30);包含如SEQ ID NO: 164所示的轻链可变域氨基酸序列和如SEQ ID NO: 146所示的 重链可变域氨基酸序列的抗体（例如Ab32);或包含如SEQ ID NO: 165所示的轻链可变域 氨基酸序列和如SEQ ID NO: 147所示的重链可变域氨基酸序列的抗体（例如Ab33)。在优 选的实施方案中，ST2抗原结合蛋白抑制IL-33与ST2的结合。在尤其优选的实施方案中， 自体免疫或炎性病症是哮喘、炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、异位性皮炎、纤维化、慢 性阻塞性肺病、全身性红斑狼疮、硬化症、韦格纳氏肉芽肿（Wegener' s granulomatosis)、 贝赛特氏病（Behchet disease)、鼻窦炎、鼻息肉、嗜酸粒细胞性支气管炎和心血管疾病。 [0062] 在第十三方面，本发明提供了制备第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八 方面中任一者的ST2抗原结合蛋白的方法，所述方法是通过培养第^^一方面的重组宿主细 胞并从所述培养物分离ST2抗原结合蛋白来进行。
[0063] 在第十四方面，本发明提供了第一、第二、第三、第四、第五、第六、第六、第七或第 八方面中任一者的ST2抗原结合蛋白，其与选自以下抗体的抗体交叉竞争：
[0064] a)含有包含SEQ ID:84所示的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO: 18所示的氨 基酸序列的重链的抗体；
[0065] b)含有包含SEQID:85所示的氨基酸序列的轻链和包含SEQIDNO: 19所示的氨 基酸序列的重链的抗体；
[0066] c)含有包含SEQID:86所示的氨基酸序列的轻链和包含SEQIDNO:20所示的氨 基酸序列的重链的抗体；
[0067] d)含有包含SEQID:87所示的氨基酸序列的轻链和包含SEQIDNO:21所示的氨 基酸序列的重链的抗体；
[0068] e)含有包含SEQID:88所示的氨基酸序列的轻链和包含SEQIDNO:22所示的氨 基酸序列的重链的抗体；
[0069] f)含有包含SEQID:89所示的氨基酸序列的轻链和包含SEQIDNO:23所示的氨 基酸序列的重链的抗体；
[0070] g)含有包含SEQID:90所示的氨基酸序列的轻链和包含SEQIDNO:24所示的氨 基酸序列的重链的抗体；
[0071] h)含有包含SEQID:91所示的氨基酸序列的轻链和包含SEQIDNO:25所示的氨 基酸序列的重链的抗体；
[0072] i)含有包含SEQID:92所示的氨基酸序列的轻链和包含SEQIDNO:26所示的氨 基酸序列的重链的抗体；
[0073] j)含有包含SEQID:93所示的氨基酸序列的轻链和包含SEQIDNO:27所示的氨 基酸序列的重链的抗体；
[0074] k)含有包含SEQID:94所示的氨基酸序列的轻链和包含SEQIDNO:28所示的氨 基酸序列的重链的抗体；
[0075] 1)含有包含SEQ ID: 160所示的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO: 142所示的 氨基酸序列的重链的抗体；
[0076] m)含有包含SEQID:161所示的氨基酸序列的轻链和包含SEQIDNO: 143所示的 氨基酸序列的重链的抗体；以及
[0077] n)含有包含SEQID:162所示的氨基酸序列的轻链和包含SEQIDNO: 144所示的 氨基酸序列的重链的抗体。
[0078] 在第十五方面，本发明提供了一种分离的ST2抗原结合蛋白，优选地是抗体或其 抗原结合片段，其结合包含人ST2结构域1和结构域2的多肽（SEQ ID NO: 175)，其中当单 个突变被引入多肽的人ST2结构域1或结构域2中时结合被显著地抑制，其中所述单个突 变选自：L14R、I15R、S33R、E43R、V47R、A62R、G65R、I79R、D92R、D97R、V104R、G138R、N152R 和V176R。"显著地抑制"意指测量到的结合差异是统计上显著的。在优选的实施方案中， 对于所述组的两个或两个以上成员，包括所述组的所有成员，结合被显著地抑制。在第十五 方面的某些实施方案中，当单个突变被引入多肽的人ST2结构域1或结构域2中时结合也 被显著地活化，其中单个突变选自：L53R、R72A和S73R。"显著地活化"意指测量到的结合 差异是统计上显著的。在优选的实施方案中，对于所述组的所有成员，结合被显著地活化。 在第十五方面的某些实施方案中，ST2结合蛋白与含有包含SEQ ID:85所示的氨基酸序列 的轻链和包含SEQ ID NO: 19所示的氨基酸序列的重链的抗体交叉竞争结合人ST2。在尤其 优选的实施方案中，抗原结合蛋白是第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八方面的 抗原结合蛋白。
[0079] 在第十六方面，本发明提供了第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第 十四或第十五方面的抗原结合蛋白，其中如通过氢/氘交换分析所确定，所述ST2结合蛋 白，优选地是抗体或其抗原结合片段，结合包含SEQ ID NO: 1的氨基酸33-44和/或88-94 的ST2部分。
[0080] 在第十七方面，本发明提供了第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第 十四、第十五或第十六方面的抗原结合蛋白，优选地是抗体或其抗原结合片段，其结合ST2 而产生界面，其中由所述结合产生的所述界面包含选自以下残基的ST2残基：KU F2、P19、 R20、Q21、G22、K23、Y26、I70、V71、R72、S73、P74、T75、F76、N77、R78、T79 和 Y81。在第十七 方面的优选的实施方案中，由所述结合产生的界面包含：ST2残基P19、R20、Q21、G22、K23和 / 或 Y26, ST2 残基 I70、V71、R72、S73、P74、I75、F76、N77、R78、T79 和 / 或 Y81，或 ST2 残基 P19、R20、Q21、G22、K23、Y26、170、V71、R72、S73、P74、T75、F76、N77、R78、T79 和 Y81。界 面可以通过结合与未结合的ST2之间的溶剂暴露差异来确定，且界面残基被定义为差异超 过10 %的氨基酸和与所述抗体形成水介导的氢键的氨基酸，或被确定为在抗体的5人内具 有至少一个原子的氨基酸。
[0081] 在第十八方面，本发明提供了一种分离的ST2抗原结合蛋白，优选地是抗体或其 抗原结合片段，其包含：a)与SEQ ID N0:96所示的氨基酸序列具有至少90%或至少95% 同一性的轻链可变域；b)与SEQ ID NO: 30所示的氨基酸序列具有至少90%或至少95%同 一'丨生的重链可变域；c)a)的轻链可变域和b)的重链可变域；d)在SEQ ID NO:96所示的氨 基酸序列中具有不超过10个或不超过5个氨基酸添加、缺失或取代的轻链可变域；e)在 SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列中具有不超过10个或不超过5个氨基酸添加、缺失或取 代的重链可变域；f)d)的轻链可变域和e)的重链可变域；g)包含在SEQ ID NO: 107所示 的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的IXDRl、在SEQ ID NO: 118所示 的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的IXDR2和在SEQ ID NO: 129所 示的LCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的LCDR3的轻链可变域；h)包 含在SEQ ID N0:41所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的HCDR1、 在SEQ ID NO: 52所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的HCDR2和 在SEQ ID NO:63所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的HCDR3的 重链可变域；或i)g)的轻链可变域和h)的重链可变域。
[0082] 在第十八方面的优选的实施方案中，轻链可变区包含D28或其保守性取代、129或 其保守性取代、S30或其保守性取代、N31或其保守性取代、Y32或其保守性取代、Y49或其 保守性取代、D50或其保守性取代、N53或其保守性取代、E55或其保守性取代、T56或其保 守性取代、D91或其保守性取代、D92或其保守性取代、N93或其保守性取代、F94或其保守 性取代或L96或其保守性取代。在其它优选的实施方案中，轻链可变区包含D28或其保守 性取代、N31或其保守性取代、D50或其保守性取代、N53或其保守性取代、E55或其保守性 取代、D91或其保守性取代和D92或其保守性取代。在其它优选的实施方案中，轻链可变区 包含 D28、N31、D50、N53、E55、D91 和 D92。
[0083] 第十八方面还包括ST2结合蛋白，优选地是抗体或其抗原结合片段，其中重链可 变区包含W33或其保守性取代、150或其保守性取代、D57或其保守性取代、R59或其保守性 取代、H99或其保守性取代、G100或其保守性取代、TlOl或其保守性取代、S102或其保守性 取代、S103或其保守性取代、D104或其保守性取代、Y105或其保守性取代或Y106或其保守 性取代；其中重链可变区包含S102或其保守性取代、S103或其保守性取代、D104或其保守 性取代和Y105或其保守性取代；且其中重链可变区包含S102、S103、D104和Y105。
[0084] 在第十八方面的某些实施方案中，ST2抗原结合蛋白以小于或等于IXKTkiM的亲 和力特异性地结合人ST2,抑制人ST2与人IL-33的结合，减少表达人ST2的细胞中人IL-33 介导的ST2信号转导，抑制食蟹猴ST2与食蟹猴IL-33的结合，减少表达食蟹猴ST2的细胞 中IL-33介导的食蟹猴ST2信号转导，和/或是抗体如人抗体。
[0085] 附图简述
[0086] 图1 :在支气管肺泡灌洗液（BALF) Balb/c和C57B1/6小鼠中，ST2 mAb处理显著地 抑制IL-33诱导的IL-5。
[0087] 图2 :ST2 mAb处理在蟑螂过敏原（CRA)诱发的哮喘模型中是有效的。经过ST2抗 体处理的小鼠与经过同型对照Ig处理的小鼠相比，具有显著较少的BALF嗜酸性粒细胞。
[0088] 图3 :ST2 mAb抑制来自各种供体的⑶4+T细胞中人IL-33诱导的IL-5产生。（一） 线描绘人IL-33与人IL-2组合的阳性对照值，没有抑制。（++++)描绘人IL-2的阳性对照 值。（一）线描绘培养基对照值。
[0089] 图4 :人IL-33在人NK细胞分析中的剂量反应。
[0090] 图5 :在人NK细胞分析中，相比市售的ST2抗体，由Ab2引起的IL-33活性的降 低。克隆 JB12、FB9 和 2A5 从 MBL International Corporation 获得。克隆 B4E6 从 MD Biosciences 获得。克隆 97203 从 R & D Systems 获得。
[0091] 图6 :如通过HDX确定，被Ab2结合的ST2的区域的位置（参见实例12)。对应于 ST2的细胞外结构域的氨基酸15-26的区域用红色突出显示，且对应于ST2细胞外结构域的 氨基酸70-76的区域用洋红色突出显示。
[0092] 图7 :ST2/Ab2 sc-dsFv复合物的整体结构。两个Ab2 sc-dsFv分子用动画图示展 示，并针对轻链（LC) /重链（HC)对分别用青色/蓝色或淡黄色/金色涂色。两个ST2分子 用洋红色和绿色动画展示。
[0093] 图8 :结合界面。ST2用黄色略图展示。Ab2的重链和轻链用灰色和小麦色略图展 示。重链和轻链的⑶R环按以下次序涂色：⑶Rl :红色（HC)或淡红色（LC);⑶R2 :绿色（HC) 或淡绿色（LC);以及CDR3 :蓝色（HC)或淡蓝色（LC)。
[0094] 图9 :ST2和Ab2 sc-dsFv的静电表面电势图。图9A) :ST2和Ab2 sc-dsFv的电荷 和表面互补性。用圆圈突出显不结合界面。图9B):左：Ab2(灰色/小麦色略图）结合于 ST2(表面）上的带正电块（patch);右：ST2(黄色略图）结合于Ab2 sc-dsFv (表面）上的 酸性块。对于静电势图，红色表面表不负电荷，且蓝色表面表不正电荷。
[0095] 图10 :当结合抗原时，Ab2可变域内与ST2形成界面的残基。⑶R区用框表示。界 面内的残基用粗体展示。与ST2内的氨基酸形成氢键或盐桥的残基用斜体表示。
[0096] 发明详述
[0097] 本文中使用的章节标题仅仅是出于组织的目的，且不应看作是限制所描述的主 题。本说明书内引用的所有参考文献都是明确地以引用的方式整体并入本文中。
[0098] 标准技术可以用于重组DNA、寡核苷酸合成、组织培养和转化、蛋白质纯化等 等。酶促反应和纯化技术可以根据制造商的说明书或如本领域中通常实现或如本文中 描述来进行。以下程序和技术可以大体上根据本领域中众所周知的常规方法并如说明 书通篇引用和论述的各种一般和更具体参考文献中所描述进行。参见例如Sambrook等 人,2001, Molecular Cloning:A Laboratory Manuel,第 3 版,Cold Spring Harbor Laboratory Press, cold Spring Harbor, N.Y.,其以引用的方式并入本文中以达成任何目 的。除非提供具体的定义，否则本文中描述的结合分析化学、有机化学和医学与药物化学使 用的命名法和实验程序与技术都是本领域中众所周知和常用的。标准技术可以用于化学合 成、化学分析、药物的制备、配制和递送，以及患者的治疗。
[0099]ST2
[0100] 本文中描述的抗原结合蛋白结合ST2JT2被表达成可溶的非信号转导变异体（可 溶性ST2或sST2)和全长的跨膜形式（FL ST2、ST2或ST2L)。一种例示性人ST2L氨基酸 序列提供于本文表1中。所述蛋白质由若干结构域组成：氨基酸1-18对应于前导序列，其 可以在哺乳动物细胞中蛋白质加工期间裂解；氨基酸19-331对应于细胞外结构域；氨基酸 332-350对应于跨膜结构域；且氨基酸351-556对应于细胞内结构域。在优选的实施方案 中，抗原结合蛋白结合ST2L的细胞外结构域并防止ST2与IL-33相互作用。一种例示性人 IL-33氨基酸序列提供于表1中。
[0101] IL-33通过包含ST2L和AcP的异二聚体受体进行信号转导。一种例示性人AcP氨 基酸序列提供于表1中。此蛋白质也由若干结构域组成：氨基酸1-20对应于前导序列，其 可以在哺乳动物细胞中蛋白质加工期间裂解；氨基酸21-367对应于细胞外结构域；氨基酸 368-388对应于跨膜结构域；且氨基酸389-570对应于细胞内结构域。在例示性实施方案 中，ST2抗原结合蛋白结合ST2L并在表达ST2L和AcP的细胞中防止IL-33介导的信号转 导。
[0102]表1
[0103]
【权利要求】
1. 一种分离的ST2抗原结合蛋白，其包含： a) 与 SEQ ID N0:95、SEQ ID N0:96、SEQ ID N0:97、SEQ ID N0:98、SEQ ID N0:99、 SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104、SEQ ID 从)：105、5￡〇10勵：163、5￡〇10勵：164或5￡〇10勵：165所示的氨基酸序列具有至少90% 同一性的轻链可变域； b) 与 SEQ ID N0:29、SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146或SEQ ID NO: 147所示的氨基酸序列具有至少90%同一性的重 链可变域；或 c) a)的轻链可变域和b)的重链可变域。
2. 如权利要求1所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域与SEQ ID N0:95、SEQ ID N0:96、SEQ ID N0:97、SEQ ID N0:98、SEQ ID N0:99、SEQ ID N0:100、SEQ ID N0:101、 SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO: 164或SEQ ID NO: 165所示的氨基酸序列具有至少95%同一性。
3. 如权利要求1或2所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述重链可变域与SEQ ID N0:29、 SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID N0:34、SEQ ID N0:35、 SEQ ID NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39,SEQ ID NO:145,SEQ ID NO:146 或SEQ ID NO: 147所示的氨基酸序列具有至少95%同一性。
4. 一种分离的ST2抗原结合蛋白，其包含： a) 在 SEQ ID N0:95、SEQ ID N0:96、SEQ ID N0:97、SEQ ID N0:98、SEQ ID N0:99、 SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO: 105、SEQ ID NO: 163、SEQ ID NO: 164或SEQ ID NO: 165所示的氨基酸序列中具有不超 过10个氨基酸添加、缺失或取代的轻链可变域； b) 在 SEQ ID N0:29、SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146或SEQ ID NO: 147所示的氨基酸序列中具有不超过10个氨基 酸添加、缺失或取代的重链可变域；或 c) a)的所述轻链可变域和b)的所述重链可变域。
5. 如权利要求4所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域在SEQ ID N0:95、SEQ ID N0:96、SEQ ID N0:97、SEQ ID N0:98、SEQ ID N0:99、SEQ ID N0:100、SEQ ID N0:101、 SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:163、SEQ ID NO: 164或SEQ ID NO: 165所示的氨基酸序列中具有不超过5个氨基酸添加、缺失或取代。
6. 如权利要求4或5所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述重链可变域在SEQ ID N0:29、 SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID N0:34、SEQ ID N0:35、 SEQ ID NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39,SEQ ID NO:145,SEQ ID NO:146 或SEQ ID NO: 147所示的氨基酸序列中具有不超过5个氨基酸添加、缺失或取代。
7. 如权利要求1-6所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含SEQ ID N0:95、 SEQ ID N0:96, SEQ ID NO:97, SEQ ID NO:98, SEQ ID NO:99, SEQ ID N0:100, SEQ ID N0:10USEQ ID NO: 102,SEQ ID NO: 103,SEQ ID NO: 104,SEQ ID NO: 105,SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 164或SEQ ID NO: 165所示的氨基酸序列。
8. 如权利要求1-7所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述重链可变域包含SEQ ID N0:29、 SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID N0:34、SEQ ID N0:35、 SEQ ID NO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39,SEQ ID NO:145,SEQ ID NO:146 或SEQ ID NO: 147所示的氨基酸序列。
9. 一种分离的ST2抗原结合蛋白，其包含： 轻链可变域，其包含： a) 在SEQ ID NO: 106所示的LCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 117所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 128所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; b) 在SEQ ID NO: 107所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 118所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 129所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; c) 在SEQ ID NO: 108所示的LCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 119所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 130所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; d) 在SEQ ID NO: 109所示的LCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 120所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2;和在SEQ ID NO: 131所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; e) 在SEQ ID NO: 110所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 121所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 132所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; f) 在SEQ ID NO: 111所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 122所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 133所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; g) 在SEQ ID NO: 112所示的LCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 123所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 134所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; h) 在SEQ ID NO: 113所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 124所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 135所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; i) 在SEQ ID NO: 114所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 125所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 136所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; j) 在SEQ ID NO: 115所示的LCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 126所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 137所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; k) 在SEQ ID NO: 116所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 127所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 138所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; l) 在SEQ ID NO: 166所示的LCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 169所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 172所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; m) 在SEQ ID NO: 167所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 170所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 173所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的LCDR3 ;或 n) 在SEQ ID NO: 168所示的LCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 171所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 174所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; 和 重链可变域，其包含： 〇)在SEQ ID NO:40所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID NO:51所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:62所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； p) 在SEQ ID N0:41所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:52所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:63所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； q) 在SEQ ID NO:42所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:53所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:64所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； r) 在SEQ ID N0:43所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:54所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:65所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； s) 在SEQ ID N0:44所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:55所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:66所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； t) 在SEQ ID N0:45所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:56所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:67所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； u) 在SEQ ID NO:46所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:57所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:68所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； V)在SEQ ID N0:47所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:58所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:69所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； w)在SEQ ID N0:48所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:59所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:70所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； X)在SEQ ID N0:49所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:60所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:71所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ;或 y) 在SEQ ID N0:50所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:61所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID NO: 72所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； z) 在SEQ ID NO: 148所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添力口、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID NO: 151所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2 ;和在SEQ ID NO: 154所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 HCDR3 ; aa)在SEQ ID N0:149所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID NO: 152所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2 ;和在SEQ ID NO: 155所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的HCDR3 ;或 bb)在SEQ ID NO: 150所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID NO: 153所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2 ;和在SEQ ID NO: 156所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 HCDR3。
10. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含a)的所述轻链可变域和〇)的所述 重链可变域。
11. 如权利要求10所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 106所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 117所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 128所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID NO:40所示的HCDRl ;如SEQ ID NO:51所示 的HCDR2序列；和如SEQ ID N0:62所示的HCDR3序列。
12. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含b)的所述轻链可变域和p)的所述 重链可变域。
13. 如权利要求12所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 107所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 118所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 129所示的 IXDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID NO:41所示的HCDRl ;如SEQ ID NO:52所示 的HCDR2序列；和如SEQ ID N0:63所示的HCDR3序列。
14. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含c)的所述轻链可变域和q)的所述 重链可变域。
15. 如权利要求14所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 108所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 119所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 130所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID NO:42所示的HCDRl ;如SEQ ID NO:53所示 的HCDR2序列；和如SEQ ID N0:64所示的HCDR3序列。
16. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含d)的所述轻链可变域和r)的所述 重链可变域。
17. 如权利要求16所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 109所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 120所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 131所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID N0:43所示的HCDRl ;如SEQ ID N0:54所示 的HCDR2序列；和如SEQ ID N0:65所示的HCDR3序列。
18. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含e)的所述轻链可变域和s)的所述 重链可变域。
19. 如权利要求18所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 110所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 121所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 132所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID NO:44所示的HCDRl ;如SEQ ID NO:55所示 的HCDR2序列；和如SEQ ID N0:66所示的HCDR3序列。
20. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含f)的所述轻链可变域和t)的所述 重链可变域。
21. 如权利要求20所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 111所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 122所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 133所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID N0:45所示的HCDRl ;如SEQ ID N0:56所示 的HCDR2序列；和如SEQ ID N0:67所示的HCDR3序列。
22. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含g)的所述轻链可变域和u)的所述 重链可变域。
23. 如权利要求22所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 112所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 123所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 134所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID N0:46所示的HCDRl ;如SEQ ID N0:57所示 的HCDR2序列；和如SEQ ID N0:68所示的HCDR3序列。
24. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含h)的所述轻链可变域和V)的所述 重链可变域。
25. 如权利要求24所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 113所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 124所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 135所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID N0:47所示的HCDRl ;如SEQ ID N0:58所示 的HCDR2序列；和如SEQ ID N0:69所示的HCDR3序列。
26. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含i)的所述轻链可变域和w)的所述 重链可变域。
27. 如权利要求26所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 114所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 125所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 136所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID NO:48所示的HCDRl ;如SEQ ID NO:59所示 的HCDR2序列；和如SEQ ID N0:70所示的HCDR3序列。
28. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含j)的所述轻链可变域和X)的所述 重链可变域。
29. 如权利要求28所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 115所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 126所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 137所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID N0:49所示的HCDRl ;如SEQ ID N0:60所示 的HCDR2序列；和如SEQ ID N0:71所示的HCDR3序列。
30. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含k)的所述轻链可变域和y)的所述 重链可变域。
31. 如权利要求30所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 116所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 127所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 138所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID NO:50所示的HCDRl ;如SEQ ID NO:61所示 的HCDR2序列；和如SEQ ID N0:72所示的HCDR3序列。
32. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含1)的所述轻链可变域和z)的所述 重链可变域。
33. 如权利要求32所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 166所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 169所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 172所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID NO: 148所示的HCDRl ;如SEQ ID NO: 151所 示的HCDR2序列；和如SEQ ID NO: 154所示的HCDR3序列。
34. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含m)的所述轻链可变域和aa)的所 述重链可变域。
35. 如权利要求34所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 167所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 170所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 173所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID NO: 149所示的HCDRl ;如SEQ ID NO: 152所 示的HCDR2序列；和如SEQ ID NO: 155所示的HCDR3序列。
36. 如权利要求9所述的ST2抗原结合蛋白，其包含n)的所述轻链可变域和bb)的所 述重链可变域。
37. 如权利要求36所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域包含如SEQ ID NO: 168所示的LCDRl ;如SEQ ID NO: 171所示的LCDR2序列；和如SEQ ID NO: 174所示的 LCDR3序列；且所述重链可变域包含如SEQ ID NO: 150所示的HCDRl ;如SEQ ID NO: 153所 示的HCDR2序列；和如SEQ ID NO: 156所示的HCDR3序列。
38. 如权利要求1-37中任一项所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白以小 于或等于I X KTkiM的亲和力特异性地结合人ST2。
39. 如权利要求1-38中任一项所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白抑制 人ST2与人IL-33的结合。
40. 如权利要求1-39中任一项所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白减少 表达人ST2的细胞中人IL-33介导的ST2信号转导。
41. 如权利要求39所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白抑制食蟹猴ST2 与食蟹猴IL-33的结合。
42. 如权利要求41所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白减少表达食蟹猴 ST2的细胞中IL-33介导的食蟹猴ST2信号转导。
43. 如权利要求1-42中任一项所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白是抗 体。
44. 如权利要求43所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述抗体是人抗体。
45. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID:84所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID NO: 18所示的氨基酸序列。
46. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID:85所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID NO: 19所示的氨基酸序列。
47. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID:86所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID N0:20所示的氨基酸序列。
48. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID:87所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID N0:21所示的氨基酸序列。
49. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID:88所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID N0:22所示的氨基酸序列。
50. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID:89所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID N0:23所示的氨基酸序列。
51. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID:90所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID N0:24所示的氨基酸序列。
52. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID:91所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID N0:25所示的氨基酸序列。
53. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID:92所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID N0:26所示的氨基酸序列。
54. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID:93所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID N0:27所示的氨基酸序列。
55. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID:94所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID N0:28所示的氨基酸序列。
56. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID: 160所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID NO: 142所示的氨基酸序列。
57. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID: 161所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID NO: 143所示的氨基酸序列。
58. 如权利要求44所述的ST2抗原结合蛋白，其包含轻链和重链，其中所述轻链包含 SEQ ID: 162所示的氨基酸序列且所述重链包含SEQ ID NO: 144所示的氨基酸序列。
59. -种编码多肽的分离的核酸，所述多肽包含： a) 与 SEQ ID N0:95、SEQ ID N0:96、SEQ ID N0:97、SEQ ID N0:98、SEQ ID N0:99、 SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104、SEQ ID 勵：105、5￡〇10勵：163、5￡〇10勵：164或5￡〇10勵：165所示的氨基酸序列具有至少95% 同一性的轻链可变域； b) 与 SEQ ID N0:29、SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146或SEQ ID NO: 147所示的氨基酸序列具有至少95%同一性的重 链可变域； c) 在 SEQ ID N0:95、SEQ ID N0:96、SEQ ID N0:97、SEQ ID N0:98、SEQ ID N0:99、 SEQ ID NO:100、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO: 105、SEQ ID NO: 163、SEQ ID NO: 164或SEQ ID NO: 165所示的氨基酸序列中具有不超 过5个氨基酸添加、缺失或取代的轻链可变域； d) 在 SEQ ID N0:29、SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146或SEQ ID NO: 147所示的氨基酸序列中具有不超过5个氨基酸 添加、缺失或取代的重链可变域； e) 轻链可变域，其包含： i) 在SEQ ID NO: 106所示的LCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 117所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 128所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; ii) 在SEQ ID N0:107所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 118所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 129所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; iii) 在SEQ ID NO: 108所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添力卩、缺失或取代 的IXDRl ;在SEQ ID NO: 119所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 130所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的LCDR3 ; iv)在SEQ ID N0:109所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 120所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 131所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; V)在SEQ ID NO: 110所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 121所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 132所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; vi) 在SEQ ID N0:111所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 122所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 133所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; vii) 在SEQ ID NO: 112所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的IXDRl ;在SEQ ID NO: 123所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 134所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的LCDR3 ; viii) 在SEQ ID N0:113所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的IXDRl ;在SEQ ID NO: 124所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 135所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的LCDR3 ; ix) 在SEQ ID N0:114所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 125所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 136所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; X)在SEQ ID NO: 115所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 126所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 137所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; xi) 在SEQ ID N0:116所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDRl ;在SEQ ID NO: 127所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 138所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的 LCDR3 ; xii) 在SEQ ID NO: 166所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添力卩、缺失或取代 的IXDRl ;在SEQ ID NO: 169所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 172所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的LCDR3 ; Xiii)在SEQ ID N0:167所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的IXDRl ;在SEQ ID NO: 170所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 173所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的IXDR3 ;或 xiv)在SEQ ID NO: 168所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸添力卩、缺失或取代 的IXDRl ;在SEQ ID NO: 171所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 174所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的IXDR3 ;或 f)重链可变域，其包含： i) 在SEQ ID N0:40所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:51所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:62所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； ii) 在SEQ ID N0:41所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:52所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:63所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； iii) 在SEQ ID N0:42所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的HCDRl ;在SEQ ID NO:53所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的HCDR2 ;和在SEQ ID NO:64所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的HCDR3 ; iv) 在SEQ ID N0:43所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:54所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:65所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； V)在SEQ ID N0:44所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:55所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:66所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； vi) 在SEQ ID N0:45所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:56所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:67所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； vii) 在SEQ ID NO:46所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的HCDRl ;在SEQ ID N0:57所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的HCDR2 ;和在SEQ ID N0:68所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的HCDR3 ; viii) 在SEQ ID N0:47所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的HCDRl ;在SEQ ID N0:58所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的HCDR2 ;和在SEQ ID NO :69所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的HCDR3 ; ix)在SEQ ID N0:48所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添力卩、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:59所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:70所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； X)在SEQ ID N0:49所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID N0:60所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:71所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； xi) 在SEQ ID N0:50所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDRl ;在SEQ ID NO:61所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR2;和在SEQ ID N0:72所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代的 HCDR3 ； xii) 在SEQ ID NO: 148所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添力卩、缺失或取代 的HCDRl ;在SEQ ID NO: 151所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的HCDR2 ;和在SEQ ID NO: 154所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的HCDR3 ; xiii) 在SEQ ID N0:149所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的HCDRl ;在SEQ ID NO: 152所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的HCDR2 ;和在SEQ ID NO: 155所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的HCDR3 ;或 xiv) 在SEQ ID NO: 150所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的HCDRl ;在SEQ ID NO: 153所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取代 的HCDR2 ;和在SEQ ID NO: 156所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸添加、缺失或取 代的HCDR3。
60. 如权利要求59所述的分离的核酸，其中所述多肽包含抗体轻链。
61. 如权利要求60所述的分离的核酸，其中所述轻链由包含与SEQ ID NO: 73、SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:79、SEQ ID N0:80、SEQIDN0:81、SEQIDN0:82、SEQIDN0:83、SEQIDN0:157、SEQIDN0:158*SEQ ID NO: 159所不的核苷酸序列具有至少80%同一'丨生的核苷酸序列的核酸编码。
62. 如权利要求61所述的分离的核酸，其中所述轻链由包含与SEQ ID N0:73、SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:79、SEQ ID N0:80、SEQIDN0:81、SEQIDN0:82、SEQIDN0:83、SEQIDN0:157、SEQIDN0:158*SEQ ID NO: 159所不的核苷酸序列具有至少90%同一'丨生的核苷酸序列的核酸编码。
63. 如权利要求62所述的分离的核酸，其中所述轻链由包含与SEQ ID NO: 73、SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:79、SEQ ID N0:80、SEQIDN0:81、SEQIDN0:82、SEQIDN0:83、SEQIDN0:157、SEQIDN0:158*SEQ ID NO: 159所不的核苷酸序列具有至少95%同一'丨生的核苷酸序列的核酸编码。
64. 如权利要求63所述的分离的核酸，其中所述轻链由包含SEQ ID N0:73、SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:78、SEQ ID NO:79、SEQ ID N0:80、SEQIDN0:81、SEQIDN0:82、SEQIDN0:83、SEQIDN0:157、SEQIDN0:158*SEQ ID NO: 159所示的核苷酸序列的核酸编码。
65. 如权利要求59所述的分离的核酸，其中所述多肽包含抗体重链。
66. 如权利要求65所述的分离的核酸，其中所述重链由包含与SEQ ID NO: 7、SEQ ID N0:8、SEQ ID N0:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID N0:14、SEQIDN0:15、SEQIDN0:16、SEQIDN0:17、SEQIDN0:139、SEQIDN0:140*SEQ ID NO: 141所不的核苷酸序列具有至少80%同一'丨生的核苷酸序列的核酸编码。
67. 如权利要求66所述的分离的核酸，其中所述重链由包含与SEQ ID NO: 7、SEQ ID N0:8、SEQ ID N0:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID N0:14、SEQIDN0:15、SEQIDN0:16、SEQIDN0:17、SEQIDN0:139、SEQIDN0:140*SEQ ID NO: 141所不的核苷酸序列具有至少90%同一'丨生的核苷酸序列的核酸编码。
68. 如权利要求67所述的分离的核酸，其中所述重链由包含与SEQ ID NO: 7、SEQ ID N0:8、SEQ ID N0:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID N0:14、SEQIDN0:15、SEQIDN0:16、SEQIDN0:17、SEQIDN0:139、SEQIDN0:140*SEQ ID NO: 141所不的核苷酸序列具有至少95%同一'丨生的核苷酸序列的核酸编码。
69. 如权利要求68所述的分离的核酸，其中所述重链由包含SEQ ID N0:7、SEQ ID N0:8、SEQ ID N0:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID N0:14、SEQIDN0:15、SEQIDN0:16、SEQIDN0:17、SEQIDN0:139、SEQIDN0:140*SEQ ID NO: 141所示的核苷酸序列的核酸编码。
70. -种表达载体，其包含如权利要求59-69中任一项所述的分离的核酸。
71. 如权利要求70所述的表达载体，其中所述分离的核酸编码抗体轻链。
72. 如权利要求70所述的表达载体，其中所述分离的核酸编码抗体重链。
73. 如权利要求71所述的表达载体，其进一步包含编码抗体重链的分离的核酸。
74. -种重组宿主细胞，其包含可操作地连接于启动子的如权利要求59-69中任一项 所述的分离的核酸。
75. -种重组宿主细胞，其包含如权利要求70-73中任一项所述的表达载体。
76. 如权利要求75所述的重组宿主细胞，其中所述宿主细胞包含如权利要求71和72 所述的表达载体。
77. 如权利要求76所述的重组宿主细胞，其中所述宿主细胞分泌结合ST2的抗体。
78. 如权利要求74-77中任一项所述的重组宿主细胞，其中所述细胞是哺乳动物来源 的。
79. 如权利要求78所述的重组宿主细胞，其中所述细胞是中国仓鼠卵巢（CHO)细胞系。
80. -种治疗自体免疫或炎性病症的方法，所述方法包括向有需要的患者给予治疗有 效量的如权利要求1-58中任一项所述的ST2抗原结合蛋白。
81. 如权利要求80所述的方法，其中所述ST2抗原结合蛋白是抗体。
82. 如权利要求81所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID NO:95所示的轻链可变域 氨基酸序列和如SEQ ID N0:29所示的重链可变域氨基酸序列。
83. 如权利要求82所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID N0:84所示的轻链氨基酸 序列和如SEQ ID NO: 18所示的重链氨基酸序列。
84. 如权利要求81所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID NO:96所示的轻链可变域 氨基酸序列和如SEQ ID N0:30所示的重链可变域氨基酸序列。
85. 如权利要求84所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID N0:85所示的轻链氨基酸 序列和如SEQ ID NO: 19所示的重链氨基酸序列。
86. 如权利要求81所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID NO: 97所示的轻链可变域 氨基酸序列和如SEQ ID N0:31所示的重链可变域氨基酸序列。
87. 如权利要求86所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID N0:86所示的轻链氨基酸 序列和如SEQ ID NO:20所示的重链氨基酸序列。
88. 如权利要求81所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID N0:98所示的轻链可变域 氨基酸序列和如SEQ ID N0:32所示的重链可变域氨基酸序列。
89. 如权利要求88所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID NO:87所示的轻链氨基酸 序列和如SEQ ID N0:21所示的重链氨基酸序列。
90. 如权利要求81所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID NO:99所示的轻链可变域 氨基酸序列和如SEQ ID N0:33所示的重链可变域氨基酸序列。
91. 如权利要求90所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID NO: 88所示的轻链氨基酸 序列和如SEQ ID N0:22所示的重链氨基酸序列。
92. 如权利要求81所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID NO: 100所示的轻链可变 域氨基酸序列和如SEQ ID N0:34所示的重链可变域氨基酸序列。
93. 如权利要求92所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID N0:89所示的轻链氨基酸 序列和如SEQ ID N0:23所示的重链氨基酸序列。
94. 如权利要求81所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID NO: 101所示的轻链可变 域氨基酸序列和如SEQ ID N0:35所示的重链可变域氨基酸序列。
95. 如权利要求94所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID N0:90所示的轻链氨基酸 序列和如SEQ ID NO:24所示的重链氨基酸序列。
96. 如权利要求81所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID NO: 102所示的轻链可变 域氨基酸序列和如SEQ ID NO:36所示的重链可变域氨基酸序列。
97. 如权利要求96所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID NO: 91所示的轻链氨基酸 序列和如SEQ ID N0:25所示的重链氨基酸序列。
98. 如权利要求81所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID NO: 103所示的轻链可变 域氨基酸序列和如SEQ ID N0:37所示的重链可变域氨基酸序列。
99. 如权利要求98所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID N0:92所示的轻链氨基酸 序列和如SEQ ID N0:26所示的重链氨基酸序列。
100. 如权利要求81所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID N0:104所示的轻链可变 域氨基酸序列和如SEQ ID N0:38所示的重链可变域氨基酸序列。
101. 如权利要求100所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID NO: 93所示的轻链氨基 酸序列和如SEQ ID NO:27所示的重链氨基酸序列。
102. 如权利要求81所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID NO: 105所示的轻链可变 域氨基酸序列和如SEQ ID N0:39所示的重链可变域氨基酸序列。
103. 如权利要求102所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID N0:94所示的轻链氨基 酸序列和如SEQ ID NO:28所示的重链氨基酸序列。
104. 如权利要求81所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID NO: 163所示的轻链可变 域氨基酸序列和如SEQ ID NO: 145所示的重链可变域氨基酸序列。
105. 如权利要求104所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID NO: 160所示的轻链氨 基酸序列和如SEQ ID NO: 142所示的重链氨基酸序列。
106. 如权利要求81所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID NO: 164所示的轻链可变 域氨基酸序列和如SEQ ID NO: 146所示的重链可变域氨基酸序列。
107. 如权利要求106所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID NO: 161所示的轻链氨 基酸序列和如SEQ ID NO: 143所示的重链氨基酸序列。
108. 如权利要求81所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID N0:165所示的轻链可变 域氨基酸序列和如SEQ ID NO: 147所示的重链可变域氨基酸序列。
109. 如权利要求108所述的方法，其中所述抗体包含如SEQ ID NO: 162所示的轻链氨 基酸序列和如SEQ ID NO: 144所示的重链氨基酸序列。
110. 如权利要求80-109中任一项所述的方法，其中所述抗原结合蛋白抑制IL-33与 ST2的结合。
111. 如权利要求110所述的方法，其中所述自体免疫或炎性病症是哮喘、异位性皮炎、 慢性阻塞性肺病、肺纤维化、败血症和外伤、HIV感染、全身性红斑狼疮、炎性肠病、类风湿性 关节炎、硬化症、韦格纳氏肉芽肿、贝赛特氏病、心血管疾病、鼻窦炎、鼻息肉或嗜酸粒细胞 性支气管炎。
112. -种制备ST2抗原结合蛋白的方法，所述方法包括： a) 培养如权利要求74-79中任一项所述的重组宿主细胞；以及 b) 从所述培养物分离所述ST2抗原结合蛋白。
113. -种分离的ST2抗原结合蛋白，其中所述ST2抗原结合蛋白与以下抗体交叉竞 争： a) 含有包含SEQ ID:85所示的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO: 19所示的氨基酸 序列的重链的抗体；或 b) 含有包含SEQ ID:93所示的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID N0:27所示的氨基酸 序列的重链的抗体。
114. 如权利要求113所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述ST2结合蛋白是如权利要求 1-58中任一项所述的ST2结合蛋白。
115. 如权利要求113或114所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述ST2抗原结合蛋白与 含有包含SEQ ID:85所示的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO: 19所示的氨基酸序列的 重链的抗体交叉竞争。
116. -种分离的ST2抗原结合蛋白，其结合包含人ST2结构域1和结构域2的多肽 (SEQ ID NO: 175)，其中当单个突变被引入所述多肽的人ST2结构域1或结构域2中时结合 被显著地抑制,其中所述单个突变是 L14R、115R、S33R、E43R、V47R、A62R、G65R、T79R、D92R、 D97R、V104R、G138R、N152R 或 V176R。
117. 如权利要求116所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中对于两个或两个以上所述 单个突变，结合被显著地抑制。
118. 如权利要求117所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中对于所有所述单个突变，结 合被显著地抑制。
119. 如权利要求116所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中当单个突变被引入所述多 肽的人ST2结构域1或结构域2中时结合被显著地活化，其中所述单个突变是L53R、R72A 或 S73R。
120. 如权利要求119所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中对于所述组的所有成员，结 合被显著地活化。
121. 如权利要求116所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中所述ST2结合蛋白与含有 包含SEQ ID:85所示的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO: 19所示的氨基酸序列的重链 的抗体交叉竞争结合人ST2。
122. 如权利要求116到121中任一项所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中所述ST2 结合蛋白是如权利要求1-58中任一项所述的ST2结合蛋白。
123. -种分离的ST2抗原结合蛋白，其中如通过氢/氘交换分析所确定，所述ST2抗 原结合蛋白在SEQ ID NO: 1的氨基酸33-44或88-94内结合包含SEQ ID NO: 1的氨基酸 19-322 的 ST2。
124. 如权利要求123所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中如通过氢/氘交换分析所 确定，所述ST2结合蛋白在SEQ ID NO: 1的氨基酸33-44和88-94内结合。
125. 如权利要求124所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中所述ST2结合蛋白是如权 利要求1-58中任一项所述的ST2结合蛋白。
126. -种分离的ST2抗原结合蛋白，其结合ST2而产生界面，其中由所述结合产生的 所述界面包含 ST2 残基 KU F2、P19、R20、Q21、G22、K23、Y26、170、V71、R72、S73、P74、175、 F76、N77、R78、T79 或 Y81。
127. 如权利要求126所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中由所述结合产生的所述界 面包含312残基？19、1?20、021、622、1(23或￥26。
128. 如权利要求127所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中由所述结合产生的所述界 面包含 ST2 残基 P19、R20、Q21、G22、K23 和 Y26。
129. 如权利要求126所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中由所述结合产生的所述界 面包含 ST2 残基 170、V71、R72、S73、P74、175、F76、N77、R78、T79 或 Y81。
130. 如权利要求129所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中由所述结合产生的所述界 面包含 ST2 残基 170、V71、R72、S73、P74、175、F76、N77、R78、T79 和 Y81。
131. 如权利要求126所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中由所述结合产生的所述界 面包含 ST2 残基 P19、R20、Q21、G22、K23、Y26、170、V71、R72、S73、P74、T75、F76、N77、R78、 179 和 Y81。
132. 如权利要求131所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中由所述结合产生的所述界 面包含 ST2 残基 KU F2、P19、R20、Q21、G22、K23、Y26、170、V71、R72、S73、P74、T75、F76、 阶7、1?78、了79和￥81。
133. 如权利要求126-131中任一项所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中所述界面通 过结合与未结合的ST2之间的溶剂暴露差异来确定，其中界面残基被定义为差异超过10% 的氨基酸，和与所述抗体形成水介导的氢键的氨基酸。
134. 如权利要求126-131中任一项所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中所述界面残 基被定义为在所述抗体的5人内具有至少一个原子的氨基酸。
135. -种分离的ST2抗原结合蛋白，其包含： a) 与SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列具有至少90%同一性的轻链可变域； b) 与SEQ ID N0:30所示的氨基酸序列具有至少90%同一性的重链可变域；或 c) a)的轻链可变域和b)的重链可变域。
136. 如权利要求135所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域与SEQ ID NO:96所不的氨基酸序列具有至少95%同一性。
137. 如权利要求135或136所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中所述重链可变域与 SEQ ID NO: 30所示的氨基酸序列具有至少95%同一性。
138. -种分离的ST2抗原结合蛋白，其包含： a) 在SEQ ID N0:96所示的氨基酸序列中具有不超过10个氨基酸添加、缺失或取代的 轻链可变域； b) 在SEQ ID N0:30所示的氨基酸序列中具有不超过10个氨基酸添加、缺失或取代的 重链可变域；或 c) a)的轻链可变域和b)的所述重链可变域。
139. 如权利要求138所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变域在SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列中具有不超过5个氨基酸添加、缺失或取代。
140. 如权利要求138或139所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中所述重链可变域在 SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列中具有不超过5个氨基酸添加、缺失或取代。
141. 一种分离的ST2抗原结合蛋白，其包含： a) 轻链可变域，其包含在SEQ ID NO: 107所示的IXDRl序列中具有不超过3个氨基酸 添加、缺失或取代的IXDRl ;在SEQ ID NO: 118所示的IXDR2序列中具有不超过3个氨基酸 添加、缺失或取代的IXDR2 ;和在SEQ ID NO: 129所示的IXDR3序列中具有不超过3个氨基 酸添加、缺失或取代的LCDR3 ; b) 重链可变域，其包含在SEQ ID N0:41所示的HCDRl序列中具有不超过3个氨基酸添 力口、缺失或取代的HCDRl ;在SEQ ID NO:52所示的HCDR2序列中具有不超过3个氨基酸添 力口、缺失或取代的HCDR2 ;和在SEQ ID NO:63所示的HCDR3序列中具有不超过3个氨基酸 添加、缺失或取代的HCDR3 ;或 c) a)的轻链可变域和b)的所述重链可变域。
142. 如权利要求135-141中任一项所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可 变区包含D28或其保守性取代、129或其保守性取代、S30或其保守性取代、N31或其保守性 取代、Y32或其保守性取代、Y49或其保守性取代、D50或其保守性取代、N53或其保守性取 代、E55或其保守性取代、T56或其保守性取代、D91或其保守性取代、D92或其保守性取代、 N93或其保守性取代、F94或其保守性取代或者L96或其保守性取代。
143. 如权利要求142所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变区包含D28 或其保守性取代、N31或其保守性取代、D50或其保守性取代、N53或其保守性取代、E55或 其保守性取代、D91或其保守性取代和D92或其保守性取代。
144. 如权利要求143所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中所述轻链可变区包含D28、 N31、D50、N53、E55、D91 和 D92。
145. 如权利要求135-144中任一项所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中所述重链可 变区包含W33或其保守性取代、150或其保守性取代、D57或其保守性取代、R59或其保守性 取代、H99或其保守性取代、GlOO或其保守性取代、TlOl或其保守性取代、S102或其保守性 取代、S103或其保守性取代、D104或其保守性取代、Y105或其保守性取代或者Y106或其保 守性取代。
146. 如权利要求145所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中所述重链可变区包含S102 或其保守性取代、S103或其保守性取代、D104或其保守性取代和Y105或其保守性取代。
147. 如权利要求146所述的分离的ST2抗原结合蛋白，其中所述重链可变区包含 S102、S103、D104和 Y105。
148. 如权利要求113-147中任一项所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白 以小于或等于I X KTwM的亲和力特异性地结合人ST2。
149. 如权利要求113-148中任一项所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白 抑制人ST2与人IL-33的结合。
150. 如权利要求113-149中任一项所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白 减少表达人ST2的细胞中人IL-33介导的ST2信号转导。
151. 如权利要求149所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白抑制食蟹猴 ST2与食蟹猴IL-33的结合。
152. 如权利要求151所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白减少表达食蟹 猴ST2的细胞中IL-33介导的食蟹猴ST2信号转导。
153. 如权利要求113-152中任一项所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白 是抗体。
154. 如权利要求153所述的ST2抗原结合蛋白，其中所述抗体是人抗体。
【文档编号】C07K16/28GK104334582SQ201380025392
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年5月17日 优先权日:2012年5月18日
【发明者】德克·艾略特·史密斯, 伊恩·弗尔兹, 查德威克·塔伦斯·金, 林爱清, 路蒂里欧·克拉克, 迈克尔·勒内·科莫, 兰德尔·罗伯特·科什姆, 史东辉, 闵小山, 王主伦 申请人:安进公司