3,5-二氨基吡唑激酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本文提供了3，5-二氨基吡唑，例如式IA的化合物，其用于调节COPD内调控激酶活性，及其药物组合物。本文还提供了其用于治疗、预防或改善RC激酶-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法。
【专利说明】3, 5-二氨基吡唑激酶抑制剂
[0001] 相关申请的引用
[0002] 本申请要求2012年3月16日提交的美国临时专利申请系列号No. 61/612, 007的 优先权，其全部内容通过引用方式结合于本文作为参考。
【技术领域】
[0003] 本文提供了用于调节COPD内调控激酶（regulated-in-COPD kinase，RC激酶） 活性的3, 5-二氨基吡唑，以其药物组合物。本文还提供了其用于治疗、预防或改善RC激 酶-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法。
【背景技术】
[0004] COPD内调控激酶（RC激酶）与MAPKKK3密切相关，该激酶通过分别活化SEK和 MEK1/2来直接调节应力活化蛋白激酶（SAPK)和细胞外信号调节蛋白激酶（ERK)的途径。参 见，美国专利号No. 7, 829, 685,其全部内容通过引用方式结合于本文作为参考。RC激酶是 MAP激酶信号传导级联中的上游活化剂，能够使MP激酶如MKK4和MKK6激酶磷酸化。MKK4 的活化使得JNK-型MAP激酶磷酸化，导致c-Jun磷酸化，且因此使得AP-I转录因子复合物 活化。因此，白细胞介素-8的产生增加，引起炎症细胞如嗜中性粒细胞的募集。MKK6的活 化导致P38-型MP激酶磷酸化，其在免疫响应的活化中很重要，并且为炎症细胞因子表达 的关键调节剂。细胞压力的出现，转录因子的活化和白细胞介素-8的过量产生是许多炎性 疾病的特征。因此，RC激酶活性的调节可以潜在地有益于患有炎性疾病的患者。
[0005] 已经显示RC激酶在肺和气管中高度表达。人类RC激酶的一些表达序列也在肺上 皮细胞及原发性肺囊性纤维化上皮细胞中表达。患有慢性阻塞性肺病（COPD)的患者微阵 列分析显示RC激酶在coro患者的肺中上调。在细胞水平上，已经显示RC激酶的表达响应 于高渗或氧化应激而上调。例如，RC激酶在细胞中的表达在暴露于氯化钾或过氧化氢之后 显著增加。氯化钾使细胞经受高渗压力。过氧化氢使细胞经受氧化应激，其损害B细胞刺 激特异性T细胞的能力。细胞中RC激酶响应高渗和氧化应激的这样的上调表明RC激酶在 COPD患者肺中的较高表达可能是由于烟草烟雾中刺激物引起的细胞压力或由对那些刺激 物的炎性反应引起的压力的结果。
[0006] 因此，RC激酶抑制剂可潜在地用于治疗炎性疾病（包括C0PD)。
【发明内容】
[0007] 本文提供了式IA的3, 5-二氨基吡唑：
[0008]
【权利要求】
1.式IA的化合物：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位 素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中： R1为氢、CV6烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、C3_1(l环烷基、C6_ 14芳基、杂芳基或杂环基； R2为C3_1(l环烷基、C6_14芳基、杂芳基或杂环基； R3为氢、Cp6烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、C3_1(l环烷基、C6_ 14芳基、杂芳基、杂环基、-C(O) Rla、-C(0)0Rla、-C(O)NRlbRlc' -C(NRla)NRlbRlc' -S(0)Rla、-S(O)2Rla' -S(O)NRlbRlc或-S(O)2NRlbRlc; R4 为氰基、氨基羰基、_ C(O)N = CR4aR4b 或-C(O)NR4aR4b ;其中 R4a为Cp6烷基、C2_6烯基、C2_ 6炔基、C3_1(l环烷基、C6_14芳基、杂芳基或杂环基；和 R4b独立地为氢、CV6烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、C3_1(l环烷基、C6_ 14芳基、杂芳基、杂环 基、-C(O) Rla、-C(0)0Rla、-C(O)NRlbR' -C(NRla)NRlbR' -S(O) Rla、-S(O)2R' -S(O) NRlbRle 或-S (0) 2NRlbRlc ; R5 为-N = CR5aR5 ;其中 R5a为C3_1(l环烷基、C6_14芳基、杂芳基或杂环基； R5b为氢、Cp6烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、C3_1(l环烷基、C6_ 14芳基、杂芳基或杂环基； Rla、Rlb、Rlc;和Rld各自独立地为氢、Cp 6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C 3_1(l环烷基、C6_14芳 基、杂芳基或杂环基；或者Rla和Rlc；与它们所连接的C和N原子一起形成杂环基；或R lb和 Rlc；与它们所连接的N原子一起形成杂环基； 其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个取代 基Q取代，其中每个Q独立地选自（a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(b) CV6烷基、 C2_6烯基、C2_6炔基、C3_ 1(l环烷基、C6_14芳基、C7_15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、和杂 环基-Cp6烧基，其各自进一步任选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被 一个、两个、三个或四个取代基#取代；和（〇)-8〇〇(?<1、-8(01〇(? <1、-(：(0)1^、-(：(0) 0R\ -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, - 0R\ - OC(O)Ra, - OC(O)ORa, - OC(O)NRbRc, - 0C( = NRa) NRbRc、- OS (0) Ra、- OS (0) 2Ra、- OS (0) NRbRc、- OS (0) 2NRbRc、- NRbRc、- NRaC (0) Rd、- NRaC (0) 0Rd、- NRaC (0) NRbRc、- NRaC ( = NRd) NRbRc、- NRaS (0) Rd、- NRaS (0) 2Rd、- NRaS (0) NRbRc、- NRaS (0) 2NRbRc、- P (0) RaRd、- P (0) (ORa) Rd、- P (0) (ORa) (ORd)、- SRa、- S (0) Ra、- S (0) 2Ra、- S(O)NRbRc,和-S(O)2NRbR c,其中 Ra、Rb、Rc^ Rd 各自独立地为（i)氢；（U)CV6 烷基、C2_6 烯 基、C2_6炔基、C3_1(l环烷基、C 6_14芳基、C7_15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-CV 6烧基，其各自任选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或 四个取代基Qa取代；取代基Qa取代；或（iii) Rb和IT与它们所连接的N原子一起形成杂环 基，其任选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取 代基Qa取代； 其中每个Qa独立地选自（a)氧代、氰基、卤素、硝基和五氟硫烷基；(WCp6烷基、C 2_6烯 基、C2_6炔基、C3_1(l环烷基、C 6_14芳基、C7_15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基-CV 6烷基；和（。）-8〇〇01^、-8(01〇01^、-(：(0)1?%-(：(0)(?%-(：(0)殿￥、-(：(殿 6)殿々8、- ORe、- OC (O) Re、- OC (O) OR% - OC (O) NRfRg、- OC ( = NRe) NRfRg、- OS (O) Re、- OS (O) 2Re、- OS (0) NRfRg、- OS (0) 2NRfRg、- NRfRg、- NReC (0) Rh、- NReC (0) ORf、- NReC (0) NRfRg、- NReC (= NRh) NRfRg、-NReS (0)Rh、- NReS(O) 2Rh、-NReS (O)NRfRg、-NReS (O)2NRfRg、-P(O) ReRh、-P(O) (ORe) Rh、- P (0) (ORe) (ORh)、- SRe、- S (0) Re、- S (0) 2Re、- SF5、- S (0) NRfRg 和-S (0) 2NRfRg ; 其中R% Rf、R^Rh各自独立地为⑴氢；（ii)(V6烷基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、C3_1Q环烷基、 C6_14芳基、C7_15芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环基-CV 6烷基；或（iii) Rf和Rg与它 们所连接的N原子一起形成杂环基。
2. 权利要求1所述的化合物，具有式I的结构：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位 素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
3. 权利要求2所述的化合物，具有式VII的结构：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位 素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
4. 权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，R2为C3_1(l环烷基、C 6_14芳基或杂芳 基，其各自任选地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代。
5. 权利要求4所述的化合物，其中，R2为C3_1(l环烷基，其任选地被一个或多个取代基Q 取代。
6. 权利要求5所述的化合物，其中，R2为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，其 各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
7. 权利要求6所述的化合物，其中，R2为环丙基或环己基，其各自任选地被一个或多个 取代基Q取代。
8. 权利要求4所述的化合物，其中，R2为杂芳基，任选地被一个或多个取代基Q取代。
9. 权利要求8所述的化合物，其中，R2为5-或6-元杂芳基，其各自任选地被一个或多 个取代基Q取代。
10. 权利要求9所述的化合物，其中，R2为吡啶基，其任选地被一个或多个取代基Q取 代。
11. 权利要求4所述的化合物，其中，R2为C3_1(l环烷基、C6_ 14芳基或杂芳基，其各自任选 地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、 齒素、CV6烧基和Cp6烧氧基，其中所述烧基和烧氧基各自任选地被一个或多个取代基Q a取 代。
12. 权利要求11所述的化合物，其中，每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、氯、甲基、丁 基和甲氧基。
13. 权利要求4所述的化合物，其中，R2为环丙基、环己基、苯基或吡啶基，其各自任选 地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代。
14. 权利要求13所述的化合物，其中，每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、卤素、CV6烷基和Cp6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个取代基Qa取代。
15. 权利要求13的化合物，其中，每个取代基Q独立地选自氰基、硝基、氯、甲基、丁基和 甲氧基。
16. 权利要求15所述的化合物，其中，R2为环丙基、环己基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、 4-氯苯基、3, 4-二氯苯基、3, 5-二氯苯基、2, 3, 4, 5-四氯苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、 4_叔丁基苯基、3, 5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、或吡啶-3-基。
17. 权利要求4所述的化合物，其中，R2为C6_14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q 取代。
18. 权利要求17所述的化合物，具有式IV的结构：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位 素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中： 每个R6独立地为（a)氛基、齒素或硝基；(b) Cp6烧基、C2_6稀基、C2_6块基、C 3，环烧 基、C6_14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代；或（c) -B(Rla) 0Rld、-B (ORla) 0Rld、-C (O) Rla、-C(0)0Rla、-C(O)NRlbR' -C(NRla)NRlbR' -0Rla、-OC(O) Rla、-OC(0)0Rla、-OC(O)NRlbR' -OC( = NRla)NRlbRlc、-OS(0)Rla、-OS(O) 2R' -OS(O) NRlbRle、-OS(O)2NRlbR' -NRlbR' -NRlaC (0) Rld、-NRlaC (0)0Rld、-NRaC(O)NRlbR' - NRlaC ( = NRld) NRlbR' -NRlaS (0) Rld、-NRlaS (0)2Rld、-NRlaS(O)NRlbR' -NRlaS(O)2NRlbR' - SRla、-S(0)Rla、-S(O)2Rla、-S(O)NR lbRlc 或-S(O)2NRlbRlcJP n为0、1、2、3、4或5的整数。
19. 权利要求18所述的化合物，具有式X的结构：
或其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或同位 素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药。
20. 权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中，R5b为氢。
21. 权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中，R5a为C6_14芳基、杂芳基或杂环基， 其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
22. 权利要求21所述的化合物，其中，R5a为C6_14芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选 地被一个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自（a)卤素、 氛基、硝基和五氣硫烧基；(b) CV6烧基、C6_14芳基、杂芳基和杂环基，其各自任选地进一步 被一个或多个取代基 Q 取代；和（c) -B (Rla) ORld、-C (O) Rla、-C(0)0Rla、-0Rla、-NRlbR lc和-S(O)2Rla15
23. 权利要求22所述的化合物，其中，每个取代基Q独立地选自氟、氯、溴、氰基、硝基、 五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羟甲基、苯基硫代甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑 基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟 甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羟 基乙氧基、羟基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羟基硼烷基、乙酰基、苄氧基羰基、甲基磺酰 基和苯基磺酰基。
24. 权利要求21所述的化合物，其中，R5a为C6_14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q 取代。
25. 权利要求24所述的化合物，其中，R5a为苯基或萘基，其各自任选地被一个或多个取 代基Q取代。
26. 权利要求21所述的化合物，其中，R5a为杂芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取 代。
27. 权利要求26所述的化合物，其中，R5a为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异 噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d] [1，2, 3]噻二唑基或4H-苯 并[d][l，3]二氧杂芑基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
28. 权利要求21所述的化合物，其中，R5a为杂环基，其任选地被一个或多个取代基Q取 代。
29. 权利要求28所述的化合物，其中，R5a为四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基，其各自任选 地被一个或多个取代基Q取代。
30. 权利要求21所述的化合物，其中，R5a为苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑 基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并[d] [1，2, 3]噻二 唑基、4H-苯并[d][l，3]二氧杂芑基、四氢吡咯基、哌啶基、或哌嗪基，其各自任选地被一 个、两个、三个、四个或五个取代基Q取代。
31. 权利要求30所述的化合物，其中，每个取代基Q独立地选自（a)卤素、氰基、硝基和 五氟硫烷基；(b) Cp6烷基、C6_14芳基、杂芳基和杂环基，其各自任选地进一步被一个或多个 取代基 Q 取代；和（c) -B(Rla)ORld、-C(O)R1' -C(0)0Rla、-0Rla、-NRlbRlc 和-S(O)2Rla15
32. 权利要求30所述的化合物，其中，每个取代基Q独立地选自氟、氯、溴、氰基、硝基、 五氟硫烷基、甲基、三氟甲基、羟甲基、苯基硫代甲基、苯基、氟苯基、氯苯基、噻吩基、三唑 基、吡啶基、苯并咪唑基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、吗啉基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟 甲氧基、氟苄氧基、氯噻唑基甲氧基、嘧啶氧基、三氟甲基嘧啶氧基、三氟甲基吡啶氧基、羟 基乙氧基、羟基羰基甲氧基、氨基、二甲基氨基、羟基硼烷基、乙酰基、苄氧基羰基、甲基磺酰 基和苯基磺酰基。
33. 权利要求或30或31的化合物，其中，R5a为⑴苯基或萘-1-基；（ii)4-氯苯 基、4-氛基苯基、4_硝基苯基、4_五氣硫烧基苯基、4_二氣甲基苯基、2_喔吩_2_基苯基、 4-(4H-1, 2, 4-三唑-4-基）苯基、4-吡啶-2-基苯基、4-(苯并咪唑-1-基）苯基、4-(4-甲 基脈嚷_1_基）苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4 -甲氧基苯基、3-(2-轻基乙氧基） 苯基、4-(2-轻基乙氧基）苯基、4-(4-氣节氧基）苯基、3 -(啼陡基氧基）苯基、2-轻 基苯基、4-羟基苯基、4-(嘧啶-1-基氧基）苯基、4-(4-三氟甲基嘧啶-1-基氧基）苯基、 4- (5-三氟甲基吡啶-2-基氧基）苯基、4-(嘧啶-1-基氧基）苯基、4-(5-三氟甲基吡 陡_2_基氧基）苯基、2_ (轻基撰基甲氧基）苯基、或4_甲基硫烧基苯基；（iii) 2_氣_6_氣 苯基、4_氣_3_氛基苯基、4_氣_2_甲基苯基、4_氣_2_轻基苯基、5_氣_2_甲氧基苯基、 3_氣_4_甲氧基苯基、5_氣_2_甲氧基苯基、3_氣_4_二氣甲氧基-苯基、2, 4_二氣苯 基、2-氣轻基苯基、4-氣轻基苯基、5-氣轻基苯基、5-漠轻基苯基、2 -硝 基_5-轻基苯基、3-硝基轻基苯基、4-硝基轻基苯基、5 -硝基轻基苯基、3-硝 基-4-甲氧基苯基、5-三氟甲基-2-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲基苯基、2, 4-二羟基苯基、 2, 5- _轻基苯基、2-轻基甲氧基苯基、2-轻基甲氧基苯基、2-轻基甲氧基苯 基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3-羟基-4-二氟甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(2-氯噻唑-5-基 甲氧基）苯基、或5_ (轻基砸烧基）_2_甲氧基苯基；（iv) 3, 5_二氣_4_轻基苯基、2, 4_二 氯-6-羟基苯基、2, 3-二甲基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3, 5-二甲基苯基、4-羟基-2, 6-二 甲基苯基、4-轻基-3, 5- _甲基苯基、2, 4, 6-二轻基苯基、3-轻基-4, 5- _甲氧基苯基、 或4-羟基-5-甲氧基-3-二甲基氨基苯基；（V) 5-(4-氯苯基）呋喃-2-基、5-(羟基甲 基）呋喃-2-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1-苯基磺酰基吡咯-2-基、噻吩-2-基、2-(吡 啶-2-基）噻吩-5-基、3-(4-氟苯基）吡唑-4-基、3-氯-5-三氟甲基吡唑-4-基、1-甲 基-3-苯基硫代甲基-5-氯吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-5-氯吡唑-4-基、3-(4-氟 苯基）吡唑-4-基、咪唑-4-基、2-乙基-5-甲基咪唑-4-基、2-苯基-5-氯咪唑-4-基、 5- 甲基异噁唑-5-基、2-氯-噻唑-5-基、2-氨基噻唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、2-四氢 吡咯-1-基吡啶-3-基、3-四氢吡咯-1-基吡啶-5-基、2-(吗啉-4-基）吡啶-5-基、2-氯 批陡_3_基、2_氣批陡_5_基、2_氣批陡_6_基、3_氣批陡_2_基、2_甲氧基批陡_5_基、批 嗪-2-基、3, 5-二氯吡嗪-2-基、苯并[d] [1，2, 3]噻二唑-5-基、2-甲基吲哚-3-基、1-甲 基-2_氯卩引哚_3_基、4, 5, 6, 7-四氟卩引哚_3_基、6-氟-4H-苯并[d] [1，3]二氧杂昔_8_基、 或苯并咪唑-2-基；或（Vi)I-(苄氧基羰基）四氢吡咯-2-基、哌啶-4-基、1-甲基磺酰基 哌啶-4-基、或4-乙酰基哌嗪-1-基。
34. 权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中，R3为氢。
35. 权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中，R1为氢。
36. 权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中，R4为CN。
37. 权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中，R4为氨基羰基。
38. 权利要求1至37中任一项所述的化合物，其中，R4为-C(O)N = CR4aR4b。
39. 权利要求38所述的化合物，其中，R4b为氢。
40. 权利要求38或39所述的化合物，其中，R4a为C6_14芳基，其任选地被一个或多个取 代基取代。
41. 权利要求40所述的化合物，其中，R4a为苯基，其任选地被一个或多个取代基取代。
42. 权利要求40所述的化合物，其中，R4a为甲氧基苯基。
43. 权利要求1所述的化合物，选自：
C
及其立体异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、和同位 素变体；及其可药用盐、溶剂化物、水合物和前药。
45. -种药物组合物，包含权利要求1至51中任一项所述的化合物，以及一种或多种可 药用赋形剂。
46. 权利要求45所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制用于单一剂量给药。
47. 权利要求45或46所述的药物组合物，其中，所述组合物被配制成口服、肠胃外、或 静脉内剂型。
48. 权利要求47所述的药物组合物，其中，所述口服剂型是片剂或胶囊剂。
49. 权利要求45至48中任一项所述所述的药物组合物，进一步包含第二治疗剂。
50. -种用于治疗、预防或改善受试者中RC激酶-介导的紊乱、疾病或病症的一种或多 种症状的方法，所述方法包括向所述受试者给予权利要求1是44中任一项所述的化合物或 权利要求46至50中任一项所述的药物组合物。
51. -种用于治疗、预防或改善受试者中嗜酸性粒细胞-相关的紊乱、疾病或病症的一 种或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者给予权利要求1至44中任一项所述的化 合物或权利要求45至49中任一项所述的药物组合物。
52. -种用于治疗、预防或改善受试者中嗜碱性细胞-相关的紊乱、疾病或病症的一种 或多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者给予权利要求1至45中任一项所述的化合 物或权利要求45至49中任一项所述的药物组合物。
53. -种用于治疗、预防或改善受试者中肥大细胞-相关的紊乱、疾病或病症的一种或 多种症状的方法，所述方法包括向所述受试者给予权利要求1至45中任一项所述的化合物 或权利要求45至49中任一项所述的药物组合物。
54. -种用于治疗、预防或改善受试者中炎性疾病的一种或多种症状的方法，所述方法 包括向所述受试者给予权利要求1至44中任一项所述的化合物或权利要求46至50中任 一项所述的药物组合物。
55. 权利要求54所述的方法，其中，所述紊乱、疾病或病症选自哮喘、过敏性哮喘、运动 诱发的哮喘、过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性超敏 反应、接触性皮炎、结膜炎、过敏性结膜炎、嗜酸性粒细胞性支气管炎、食物过敏、嗜酸性粒 细胞性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肥大细胞增多症、高IgE综合征、全身 性红斑狼疮、银屑病、痤疮、多发性硬化、同种异体移植物排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺 病、Churg-Strauss综合征、鼻窦炎、嗜碱细胞性白血病、慢性荨麻疹、嗜碱性白细胞增多、湿 疹、关节炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎和心血管病症。
56. 权利要求55所述的方法，其中，所述紊乱、疾病或病症为哮喘、运动诱发的哮喘、过 敏性鼻炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病或过敏性结膜炎。
57. 权利要求50至56中任一项所述的方法，其中，所述化合物或药物组合物与第二治 疗剂组合给药。
58. -种用于调节RC激酶活性的方法，包括使RC激酶与权利要求1至44中任一项所 述的化合物或权利要求46至50中任一项所述的药物组合物接触。
【文档编号】C07D403/12GK104334545SQ201380025007
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年3月14日 优先权日:2012年3月16日
【发明者】埃里克·迪安·拉乌姆, 加勒特·托马斯·波特, 泰·纬·利 申请人:埃克希金医药品有限公司