一种维格列汀的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及抗糖尿病药物的制备方法，特别是涉及一种新颖和便捷的制备维格列 汀的方法。
【背景技术】
[0002] 维格列汀(英文名称；Vildagliptin)，化学名为（-)- (2S)-1-[[(3-居基Η环 [3. 3. 1. 1 [3, 7]]癸焼-1-基）氨基]己醜基]化咯焼-2-甲腊，其结构式如下：
维格列汀是由瑞±诺华公司（Novartis) 2008年上市的一种选择性二肤-肤酶-4 (DPP-4)抑制剂，给药后能快速抑制DPP-4活性，使空腹喝餐后内源性血糖素 GLP-1 (膜高血 糖素多肤-1)和GLP (葡萄糖依赖性促膜岛素多肤）的水平升高，进而增加 B细胞对葡萄糖 的敏感性，促进葡萄糖依赖性膜岛素的分泌，通过增加内源性GLP-1水平，维格列汀还能增 加 A细胞对葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平与膜高血糖素的分泌量之间的契合度提高。在 高血糖期间，维格列汀通过升高肠降血糖素水平，增加膜岛素-膜高血糖素的比率，导致空 腹喝餐后肝脏葡糖糖生成量减少，进而降低血糖，适用于治疗2型糖尿病。当二甲双脈作为 单药治疗用至最大耐受量仍不能有效控制血糖时，可与二甲双脈联合使用。
[0003] 关于维格列汀的合成方法，文献报道的方法主要有： 专利W02011101861A1采用碳酸钟作碱，贿化钟做催化剂，（S)-1- (2-氯己醜基）口比 咯-2-甲腊与3-氨基-1-金刚焼醇在四氨巧喃溶液中60~65°C反应5h，通过己酸己醋和 甲醇重结晶之后得到产品，收率约为60%。在送一步最后的对接反应中，金刚焼的氮原子上 的单取代产物和双取代杂质的选择性难W控制，所W需要非常苛刻的控制条件才能实现， 且粗品较难实现纯化，纯化收率不到30%。同时，该关键中间体（S)-1- (2-氯己醜基）口比 咯-2-甲腊的合成路线存在诸如"合成路线较长，收率不高；副产物难移去除，终产品纯度 指标不高；操作工序较为复杂"等缺陷。（双取代杂质结构如下图所示）
专利申请W02012004210针对维格列汀的合成路线中容易产生双取代杂质的问题进行 了改进，使用了甲醜基保护的氨基己酸与手性氯其四氨化咯反应得到缩合中间体，在经水 解脱除甲醜基得到维格列汀。但是，令人遗憾的是，该步水解反应不但水解掉了甲醜基，同 时还水解了四氨化咯环上的醜胺键W及氯基，致使收率明显下降。
[0004] 现有技术中尚未报道通过合成路线设计，能够有效地避免在维格列汀的制备中生 成双取代杂质的技术方案，从而可W提高反应的选择性，免除反复重结晶W提高终产品的 纯度等问题。
【发明内容】
[0005] 本发明要解决的技术问题是提供一种维格列汀的新合成路线，该合成方法除了具 有"步骤简便，收率高，副产物量少"等优点之外，还可W显著减低生产成本，并且能够在胺 基上不使用保护基的情况下，有避地免生成金刚焼氮原子上的双取代杂质，提高了最后一 步缩合反应的选择性和转化率。为达到上述目的，本发明公开了一种维格列汀的制备方法， 其特征在于，该方法的合成步骤如下：
(1) 将居基己酸在有机碱的存在下，与对甲苯礙醜氯反应，得到式II化合物； (2) 将式II化合物在含有1-(3-二甲氨基丙基）-3-己基碳二亚胺盐酸盐（EDCI)，1-居 基苯并Η哇（册BT)，4-二甲氨基化巧（DMAP)，W及Η己胺的体系中，与k脯氨醜胺缩合得 式III化合物； (3) 将式III化合物在脱水剂Η聚氯氯的作用下，生成式IV化合物； (4) 将3-氨基-1-金刚焼醇和式IV化合物，在缚酸剂碳酸钟粉末和相转移催化剂四了 基漠化倭的存在下，反应得到式I化合物粗品，将该粗品采用体积比2 ;1的了丽/异丙醇的 混合溶剂重结晶，即得维格列汀精制品。
[0006] 优选地，步骤（1)中居基己酸；有机碱：对甲苯礙醜氯的摩尔比为1 ;3~4 ;3~4， 其中，所述有机碱为化巧或者Η己胺。
[0007] 优选地，步骤（2)中式II化合物脯氨醜胺的摩尔比为1 ;1~1. 1，式II化合 物；EDCI ;H0BT ;DMAP 的摩尔比为 1 ;1. 5 ~2 ;1. 1 ~1. 2 ;0. 2 ~0. 3。
[000引优选地，步骤（3)中式III化合物；Η聚氯氯的摩尔比为2. 5~3. 5山且反应溶 剂是二甲基甲醜胺DMF，反应温度为37~42°C。
[0009] 优选地，步骤（4)中式IV化合物：3-氨基-1-金刚焼醇的摩尔比为1 :1.05~ 1. 15,碳酸钟粉末；式IV化合物的摩尔比为1. 1~1. 2 ;1 ;四了基漠化倭：式IV化合物的摩 尔比为0. 05~0. 1 ;1。
[0010] 进一步优选地，所述"碳酸钟粉末"是指粒度d (0. 5)《60 μ m的碳酸钟粉末；其 中，粒度d (0.5)是指50%的检测样品的粒度。本发明对碳酸钟的粒度进行如此控制的原 因如下：碳酸钟在反应中的用途是缚酸剂，通常情况下商业化生产的碳酸钟颗粒d (0. 5)> 200 μ m，将市售的碳酸钟原料用机械粉碎的方法将其粒度控制在d (0. 5)《60 μ m，可W极 大地减少缚酸剂碳酸钟粉末的用量，可W相应地减少碱性水解等一系列副反应的发生。因 为碳酸钟粉末在反应溶剂中不能完全溶解，因此需要加入3倍摩尔量W上过量的碳酸钟， W满足反应顺利进行的碱性环境，但是过量的碳酸钟容易产生导致醜胺的水解杂质，同时 伴随3-居基-金刚焼胺的双取代杂质增多。同时，加入的贿化钟也会造成主要污染物之一， 致使反应转化率不高，副产物杂质较多，不利于工业化大生产。
[0011] 作为进一步优化地，步骤（1)按如下步骤实施；将居基己酸溶解于化巧中，冰浴冷 却下，缓慢滴加对甲苯礙酸醜氯的四氨巧喃溶液，保持内温不超过10°c，加毕，升温至20~ 25°C，揽拌反应，TLC监测，反应完毕后，将反应液慢慢倾入冰水中稀释，W己酸己醋萃取Η 次，合并有机相，W 0.1mol/L稀盐酸洗涂Η次，水洗一次，无水硫酸钢干燥，滤除干燥剂，浓 缩得淡黄色透明油状液，即式II化合物。
[0012] 作为进一步优化地，步骤（2)按如下步骤实施；将式II化合物，H0BT，DMAP溶解于 四氨巧喃中，加入k脯氨醜胺和Η己胺，揽拌澄清后，冷却至0~fTC，缓慢滴加邸CI的四 氨巧喃溶液，保持内温不超过5°C，加毕，升温至20~25°C，揽拌反应约4~5h，TLC监测， 反应完毕后，加入水和己酸己醋萃取，分液，饱和食盐水洗涂有机相，无水硫酸钢干燥，减压 浓缩后得到浅黄色油状物，即式III化合物。
[0013] 作为进一步优化地，步骤（3)按如下方式实施；将式III化合物溶解于无水DMF 中，加热至温度37~42°C时加入Η聚氯氯，揽拌反应3~地，TLC监控，反应完毕后，将反 应液倾入水和己酸己醋中，萃取分层，收集己酸己醋层，用饱和碳酸氨钢溶液洗涂，无水硫 酸钢干燥，过滤，浓缩滤液得到黄色油状物，35~45°C浓缩至干，采用异丙醇将浓缩的残余 物在45~5(TC溶解，过滤，滤液降温至0±2°C揽拌析晶3~地，过滤，所得固体采用正己焼 室温揽拌洗涂0. 5~比，过滤，45~5(TC真空干燥3~地，得式IV化合物。
[0014] 作为进一步优化地，步骤（4)按如下方式实施；将式IV化合物，3-氨基-1-金刚 焼醇，碳酸钟粉末W及四了基漠化倭，投入四氨巧喃中，在温度45~5(TC揽拌反应6~化， TLC监控，反应完毕后，升温至60~65°C，过滤，45~5(TC浓缩滤液至干，向残余物粗品中 加入体积比2 ;1的了丽/异丙醇混合溶剂，升温至70~75°C溶解，加入娃藻±，热过滤，滤 液揽拌降温至5~10°C析晶3~4h，过滤，45~50°C真空干燥3~4h，得式I化合物；其 中，所用娃藻±重量是粗品重量的0. 25~0. 33倍。
[0015] 本发明方案产生的技术进步和有益效果在于： (1)相比于W往合成方法中普遍采用氯己醜氯作为连接化咯焼部分和金刚焼部分之间 的试剂，使用氯己醜氯的反应活性高，反应迅速，但该试剂本身存在容易水解变质，反应迅 速放热易产生副产物的缺点。本发明技术方案采用了对甲苯礙酸醋保护居基的居基己酸作 为连接试剂，在温和的缩合反应条件（EDCI-H0BT-DMAP)首先连接化咯焼，避免产生较多的 副产物，醜胺基脱水成氯基后，再通过氨基向对甲苯礙酸醋的亲核取代反应，最终获得终产 品维格列汀。上述整个合成路线较短，收率高，副产物少，操作工序简便。
[0016] (2)本合成方法步骤2使用的缩合体系是邸CI-H0BT-DMAP，其中邸CI是碳二亚 胺类缩合剂；DMAP是应用碳二亚胺类缩合剂时经常配合使用的醜基转移剂；H0BT主要用于 生成活性醋，因为反应的第一阶段对碳二亚胺类缩合剂的加成中间体不稳定，如果不加入 H0BT生成活性醋的过渡态，其自身将会通过重排形成脈的复产物。邸CI在缩合过程中产生 的副产物是水溶性的，H0BT也是水溶性的，因此两者很容易被洗掉，后处理中易除去。另外， 加入的Η己胺既是反应所需的碱，又有助于心脯氨醜胺在四氨巧喃中的溶解。该温和的缩 合条件大大降低了醜氯反应中迅速放热所产生的醜胺水解杂质等副产物。
[0017] (3)在进行醜胺脱水反应时，相对于现有技术中常用的Η氣己酸酢，Η聚氯氯的价 格要低很多，十分便宜，用量也可大幅减少，因此较大幅度地降低了生产成本。
[0018] (4)最后一步连接金刚焼部分的反应中，申请人令人棍奇地发现产生双取代杂质 的几率大大减少，其机理是通过氨基向对甲苯礙酸醋的亲核