维格列汀降解杂质的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，设及维格列汀两个降解杂质的制备方法。
【背景技术】
[0002] 维格列汀（Vildagliptin)是瑞：t诺华公司（Novartis)开发的一种二肤基酶IV型 值PP IV)抑制剂，可用来治疗2型糖尿病。2007年9月被欧盟批准上市，2011年在中国上 市。该药的主要成分为1-巧-(3-哲基-金刚烧-1-氨基）-己酷基]化咯烧-2 (S)-膳。
[0003]
【主权项】
1. 维格列汀的两个降解杂质，2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-1-亚胺基-六氢吡咯 并[l，2-a]吡嗪-4-酮（I )和2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-六氢吡咯并[l，2-a]吡 嗪-1，4-二酮（II ):
2. -种制备维格列汀的两个降解杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-1-亚胺基-六氢 吡咯并[1，2- &]吡嗪-4-酮（1)和2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-六氢吡咯并[1，2-&] 吡嗪-1，4-二酮（II )的方法，其特征在于，包括以下步骤： (a) 维格列汀在有机溶剂中加热反应制备杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-1-亚胺 基-六氛P比略并[1，2_a] P比嘆_4_酬粗品； (b) 将上步所得粗品经过柱层析分离得到杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-1-亚胺 基-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-酮纯品； (c) 将上步所得2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-1-亚胺基-六氢吡咯并[l，2-a] 吡嗪-4-酮与水反应得到杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-六氢吡咯并[1，2-a]吡 嗪-1，4-二酮粗品； (d) 将上步粗品经柱层析分离得到杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-六氢吡咯并 [1，2_a] P比嘆-1，4-二酮纯品。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中步骤（a)的有机溶剂选自：二甲苯、 N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种以上混合； 其中步骤（a)的反应温度为135~140°C ; 其中步骤（a)的反应时间为8~12h。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中步骤（b)的柱层析方法为： (1) 将粗品溶液加适量硅胶，蒸干以拌样， (2) 选择10-20倍于样品量的硅胶作为固定相， (3) 选择二氯甲烷/甲醇的混合溶液作为流动相。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中步骤（c)的反应温度为85~95°C ; 其中步骤（c)的反应时间为2h。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中步骤（d)的柱层析方法为： (1) 将粗品溶液加适量硅胶，蒸干以拌样， (2) 选择20-30倍于样品量的硅胶作为固定相， (3) 选择二氯甲烷/甲醇的混合溶液作为流动相。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-1-亚胺 基-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-酮的制备方法，包括以下步骤： (1)维格列汀高温降解
将维格列汀加入至10-30体积倍量的二甲苯中，搅拌并加热，保温反应8~12h，待新 生成的点与维格列汀点基本等大后，降温至25~30°C，搅拌后抽滤，得到2-(3-羟基-金刚 烷-1-基）-1-亚胺基-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-酮的粗产品； ⑵柱层析分离2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-1-亚胺基-六氢吡咯并[l，2-a]吡 嘆-4_酮的粗广品 将上一步所得的2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-1-亚胺基-六氢吡咯并[1，2-a]吡 嗪-4-酮的粗产品加10-20倍体积量的二氯甲烷中溶解，加入200~300目硅胶，旋蒸至瓶 内固体为流沙状，备用；同时，将另一 200~300目硅胶加入至二氯甲烷中，搅拌均匀后加入 至玻璃层析柱中，将拌好的样品上样至柱子，用二氯甲烷：甲醇=10:1的混合溶剂作为流 动相，收集目标点溶液并减压旋干得到固体产物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-1-亚 胺基-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-酮。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-1-亚胺 基-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-酮的制备方法，包括以下步骤： (1)维格列汀高温降解 将IOg维格列汀加入至15-20倍体积量的二甲苯中，搅拌并加热至135~140°C，保温 反应8~12h，待新生成的点与维格列汀点基本等大后，降温至25~30°C，搅拌Ih后抽滤， 得到2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-1-亚胺基-六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-4-酮的粗产品； ⑵柱层析分离2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-1-亚胺基-六氢吡咯并[1，2-a]吡 嘆-4_酮的粗广品 将上一步所得的2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-1-亚胺基-六氢吡咯并[1，2-a]吡 嗪-4-酮的粗产品加入到9-15倍体积量的二氯甲烷溶解，加入200~300目硅胶，旋蒸至 瓶内固体为流沙状，备用，同时，将另一 200~300目硅胶加入至二氯甲烷中，搅拌均匀后加 入至玻璃层析柱中，加压将柱子压实，将拌好的样品上样至柱子，用二氯甲烷：甲醇=10:1 的混合溶剂作为流动相，收集目标点溶液并减压旋干得到固体产物，即为2- (3-羟基-金刚 烷-1-基）-1-亚胺基-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-酮。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，2- (3-羟基-金刚烷-1-基）-六氢吡咯 并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮的制备方法，包括以下步骤：
(I) 2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-1-亚胺基-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-酮与水反 应 将2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-1-亚胺基-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-酮溶于 10-20倍体积量的水中，升温反应，待原料反应完毕，将溶液加异丙醇直接减压旋蒸至干，得 到油状物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮的粗产 品， ⑵柱层析分离2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮的 粗广品 将上一步所得的2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮 的粗产品加15-20倍体积量的二氯甲烷中溶解，加入200~300目硅胶，旋蒸至瓶内固体为 流沙状，备用，同时，将另一 200~300目硅胶加入至二氯甲烷中，搅拌均匀后加入至玻璃 层析柱中，将拌好的样品上样至柱子，用二氯甲烷：甲醇=20:1的混合溶剂作为流动相，收 集目标点溶液并减压旋干得到固体产物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-六氢吡咯并 [1，2-a]吡嗪-1，4-二酮。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-六氢吡咯 并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮的制备方法，包括以下步骤： (1) 2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-1-亚胺基-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-酮与水反 应 将2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-1-亚胺基-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-酮溶于 10-15倍体积量的水中，升温至85~95°C反应2_4h，待原料反应完毕，将溶液加异丙醇直 接减压旋蒸至干，得到油状物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-六氢吡咯并[l，2-a]吡 嘆 -1，4-二酮的粗广品； ⑵柱层析分离2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮的 粗广品 将上一步所得的2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮 的粗产品加15-20倍体积量的二氯甲烷溶解，加入200~300目硅胶，旋蒸至瓶内固体为流 沙状，同时，将另一 200~300目硅胶加入至二氯甲烷中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中， 加压将柱子压实，将拌好的样品上样至柱子，用二氯甲烷：甲醇=20:1的混合溶剂作为流 动相，收集目标点溶液并减压旋干得到固体产物，即为2-(3-羟基-金刚烷-1-基）-六氢 吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮。
【专利摘要】本发明公开了一种维格列汀降解杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮和2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的制备方法。该方法使用维格列汀作为起始物料，经过高温降解、柱层析分离得到2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮，再经与水反应和柱分离得到2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮。本发明的有益效果：本发明制备出了纯度大于97％的维格列汀降解杂质2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-1-亚胺基-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-酮和2-(3-羟基-金刚烷-1-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,4-二酮的标准品。
【IPC分类】C07D487-04
【公开号】CN104672243
【申请号】CN201510070638
【发明人】贾贵鹏, 王俊, 刘沫毅, 邹江, 白沙沙
【申请人】华润赛科药业有限责任公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2015年2月10日