阿哌沙班晶型γ及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种阿嗽沙班的晶体形式，尤其是一种阿嗽沙班晶型丫及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 阿嗽沙班（Apix油an),化学名；1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-嗽 晚基）苯基]-4, 5, 6, 7-四氨-1H-化挫并巧，4-C]化晚-3-甲酯胺，美国化学文摘登记号 CAS ;503612-47-3,具有下式A所示的结构式。阿嗽沙班是第S个批准上市的口服X a因子 直接抑制剂，由辉瑞和百时美施贵宝联合开发，用于择期髓关节或膝关节置换手术成年患 者，W预防静脉血栓形成。由于其药物安全性好、药物相互作用的可能性小及其多种消除方 式，有望用于患有肝病或肾脏功能损伤的特殊人群。
【主权项】
1. 一种阿哌沙班晶型γ，其特征在于：使用Cu-K α辐射，其以2 Θ角度表示的X-射 线粉末衍射在 7.48±2。，12.74±2。，16.26±2。，16.94±2。，18.36±2。，20.08±2。， 20.46±2°，21.48±2°，22.06±2° 处有衍射峰。
2. 根据权利要求1所述的阿哌沙班晶型γ，其特征在于：其以2 Θ角度表示的X-射 线粉末衍射在 7.48±2。，12.74±2。，13.88±2。，16.26±2。，16.94±2。，18.36±2。， 19.52±2°，20.08±2°，20.46±2°，21.36±2°，21.48±2°，22.06±2°，22.82±2°， 23.82±2。，23.90±2。，24.72±2。，25.58±2。，26.94±2。处有衍射峰。
3. 根据权利要求2所述的阿哌沙班晶型γ，其特征在于：其以2 Θ角度表示的X-射 线粉末衍射在 6.5±2°，7.48±2°，8.08±2°，10.02±2°，1L58±2°，12.26±2°， 12.74±2°，13.88±2°，14.50±2°，15.60±2°，16.26±2°，16.94±2°，17.78±2°， 18.36±2°，18.78±2°，19.52±2°，20.08±2°，20.46±2°，21.36±2°，21.48±2°， 22.06±2°，22.82±2°，23.82±2°，23.90±2°，24.72±2°，25.58±2°，26.94±2° 处有衍射峰。
4. 根据权利要求3所述的阿哌沙班晶型γ，其特征在于：其以2Θ角度表示的X-射线 粉末衍射具有如图1所示的图谱。
5. 根据权利要求1 一 4任意一项所述的阿哌沙班晶型γ，其特征在于：其差示扫描量 热分析检测在215~287°C和302~452°C范围内有吸热峰，且在452~655°C先后出现吸 热峰和放热峰。
6. 根据权利要求5所述的阿哌沙班晶型γ，其特征在于：其差示扫描量热分析检测在 452~503°C和503~655°C分别出现吸热峰和放热峰。
7. 根据权利要求6所述的阿哌沙班晶型γ，其特征在于：其差示扫描量热分析检测在 239. 97±2°C和410. 98±2°C处有吸热峰，且在496. 14±2°C和521. 95±2°C处分别出现吸 热峰和放热峰。
8. 权利要求1 一 7任意一项所述阿哌沙班晶型γ的制备方法，其特征在于，该方法步 骤为：（1)将阿哌沙班加入有机溶剂中，加热至110~120°C溶解，得到阿哌沙班有机溶剂溶 液；有机溶剂为1，3-丙二醇，阿哌沙班与有机溶剂的质量体积比1:5~50 (g/mL); (2) 将阿哌沙班有机溶剂溶液自然降温至析出晶体，加入水，继续搅拌析晶；继续搅拌 析晶的温度为〇~30°C，时间为0. 5~IOh ;加水时体系的温度为30~80°C，水与1，3-丙 二醇的体积比为I. 〇~1. 5:1 ; (3) 过滤、真空干燥，得阿哌沙班晶型γ。
9. 根据权利要求8所述的阿哌沙班晶型γ的制备方法，其特征在于：所述步骤（1)中， 阿哌沙班与有机溶剂的质量体积比为1:5~15 (g/mL)。
10. 根据权利要求8或9所述的阿哌沙班晶型γ的制备方法，其特征在于：所述步骤 (2)中，继续搅拌析晶的温度为10~20°C，时间为2~3h ;加水时体系的温度为50~60°C， 水与1，3-丙二醇的体积比为1. 2~1. 3:1。
【专利摘要】本发明公开了一种阿哌沙班晶型γ及其制备方法，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.48±2°，12.74±2°，16.26±2°，16.94±2°，18.36±2°，20.08±2°，20.46±2°，21.48±2°，22.06±2°处有衍射峰。本阿哌沙班晶型γ具有较好的收率，纯度在99.85%以上，且其制备方法工艺简单，操作方便，条件温和，因此适合工业化生产。
【IPC分类】C07D471-04
【公开号】CN104672233
【申请号】CN201510078312
【发明人】哈婧, 张丛, 王辉, 尚振华, 王江霞
【申请人】河北科技大学
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2015年2月13日