一种吡咯并吡嗪的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学合成技术领域，涉及一种吡咯并吡嗪（III)的制备方法。
【背景技术】
[0002] 右佐匹克隆(Esopiclone)是快速短效非苯二氮卓类镇静安眠药，为佐匹克隆的右 旋单一异构体，佐匹克隆目前已在世界80多个国家和地区上市用于短期的及慢性失眠的治 疗。临床前及临床研究表明本品（右佐匹克隆)对苯二氮唑受体的亲和力是左旋佐匹克隆的 50倍，通过将佐匹克隆外消旋体与光学纯的有机酸拆分剂成盐对其进行拆分得到右佐匹克 隆。左旋佐匹克隆作为副产物出现，在现有的工业生产实际上作为一种废弃物进行处理，既 不利于绿色环保，并且造成一种极大的资源浪费。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种经济、便捷、环保的一种吡咯并 吡嗪(III)的制备方法。
[0004] 本发明的技术方案概述如下：
[0005] -种吡咯并吡嗪（III)的制备方法，包括如下步骤：
[0006] (1)将左旋佐匹克隆（I)溶于有机溶剂中，用质量浓度为10-30%的碱的水溶液调 节pH = 8_10,加热回流水解0.5-2小时；（本步骤有机溶剂的用量以能全部溶解左旋佐匹克 隆为最低取量）
[0007] (2)加入相当于有机溶剂体积1-2倍的水，搅拌5-10分钟，静置分层，分去水层；
[0008] (3)重复步骤(2) 1-2 次；
[0009] (4)向有机层中加入干燥剂干燥，过滤，滤液减压浓缩至干为化合物(II);
[0010] (5)将化合物（II)溶解于有机溶剂中，加氧化剂，在搅拌条件下加热回流氧化2-3 小时，趁热过滤，滤液减压浓缩至1/2-1/3,冷却至0_10°C析晶，过滤，固体干燥得到吡咯并 吡嗪(III);(本步骤有机溶剂的用量以能全部溶解化合物(II)为最低取量）
[0011] 反应式如下：
[0012]
[0013] 所述化合物（I)的化学名为：s-6-(5-氯吡啶-2-基)-7-[(4_甲基哌嗪-1-基)羰氧 基]-5，6-二氢吡咯[3，4-b ]吡嗪-5-酮
[0014] 所述化合物（Π )的化学名为:s-6-( 5-氯-2-吡啶基)-6，7-二氢-7-羟基-5H-吡咯 并[3,4-b]吡嗪-5-酮；
[0015] 所述吡咯并吡嗪（III)的化学名为:6-(5-氯-2-吡啶基)-啦咯并[3，4-bM嗪-5， 7_ 二酮；
[0016] 有机溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或甲苯，也可以选用与上述性质相近的 其它有机溶剂。
[0017] 碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
[0018] 干燥剂优选无水硫酸钠、无水硫酸镁或4A分子筛。
[0019] 氧化剂优选二氧化锰或高锰酸钾，也可以选用与上述性质相近的氧化剂。
[0020] 本发明的优点：
[0021] 本发明的方法可以将生产右佐匹克隆的副产物左旋佐匹克隆为原料，反应生成吡 咯并吡嗪（III)，而吡咯并吡嗪（III)可以按常规技术制备成佐匹克隆，在有质量保证的前 提下将废物利用得到最大化，大大地降低了三废的排放。
【具体实施方式】：
[0022] 下面通过具体实施例，对本发明的作进一步的说明。本发明的实施例是为了使本 领域的技术人员能够更好地理解本发明，但并不对本发明作任何限制。在不脱离本发明技 术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段作出的各种替换或变更的修改，均包 括在本发明范围内。
[0023] 其中左旋佐匹克隆是佐匹克隆外消旋体拆分得到右佐匹克隆而产生的副产物。 [0024]其他均为市售试剂。
[0025] 实施例1
[0026] -种吡咯并吡嗪（III)的制备方法，包括如下步骤：
[0027] (1)将20克左旋佐匹克隆原料粗品（I)溶于300毫升二氯甲烷中，用质量浓度为 30 %的碳酸氢钠水溶液调节pH=8，加热回流水解0.5小时；
[0028] (2)加入相当于二氯甲烷体积1倍的水，搅拌5分钟，静置分层，分去水层；
[0029] (3)重复步骤(2)2次；
[0030] (4)向有机层中加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干为化合物(II);
[0031] (5)将化合物（II)溶解于二氯甲烷中，加新制备的二氧化锰，在搅拌条件下加热回 流氧化2小时，趁热过滤，滤液减压浓缩至1/3,冷却至0°C析晶8小时，过滤，固体干燥得到12 克吡咯并吡嗪（III);HPLC纯度:99%，回收率:60%。
[0032] 反应式如下：
[0033]
[0034] 所述化合物（I)的化学名为：s-6_(5-氯吡啶-2-基)-7-[(4_甲基哌嗪-1-基)羰氧 基]-5，6-二氢吡咯[3，4-b ]吡嗪-5-酮
[0035] 所述化合物（II)的化学名为:s-6_( 5-氯-2-吡啶基)_6，7-二氢-7-羟基-5H-吡咯 并[3,4-b]吡嗪-5-酮；
[0036] 所述吡咯并吡嗪（III)的化学名为:6-(5-氯-2-吡啶基)_吡咯并[3，4_b]吡嗪-5， 7_ 二酮；
[0037] 实施例2
[0038] -种吡咯并吡嗪（III)的制备方法，包括如下步骤：
[0039] (1)将20克左旋佐匹克隆原料粗品（I)溶于300毫升氯仿中，用质量浓度为10%的 氢氧化钠水溶液调节pH= 10，加热回流水解0.5小时；
[0040] (2)加入相当于氯仿体积1倍的水，搅拌5分钟，静置分层，分去水层；
[0041] (3)重复步骤(2)2次；
[0042] (4)向有机层中加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干为化合物(II);
[0043] (5)将化合物（II)溶解于氯仿中，加新制备的二氧化锰，在搅拌条件下加热回流氧 化3小时，趁热过滤，滤液减压浓缩至1/2,冷却至10°C析晶2小时，过滤，固体干燥得到12.5 克吡咯并吡嗪（III);HPLC纯度:99.1 %，回收率:61.5%。
[0044] 实验证明，用氢氧化钾替换本实施例的氢氧化钠，其它同本实施例，制备的吡咯并 吡嗪(III)的得率、纯度与本实施例相似。
[0045] 实施例3
[0046] -种吡咯并吡嗪（III)的制备方法，包括如下步骤：
[0047] (1)将20克左旋佐匹克隆原料粗品（I)溶于300毫升甲苯中，用质量浓度为30%的 碳酸氢钾水溶液调节pH= 10，加热回流水解2小时；
[0048] (2)加入相当于甲苯体积2倍的水，搅拌10分钟，静置分层，分去水层；
[0049] (3)重复步骤(2)2次；
[0050] (4)向有机层中加入4A分子筛干燥，过滤，滤液减压浓缩至干为化合物(II);
[0051] (5)将化合物（II)溶解于甲苯中，加高锰酸钾，在搅拌条件下加热回流氧化2小时， 趁热过滤，滤液减压浓缩至1/3，冷却至0°C析晶8小时，过滤，固体干燥得到12.5克吡咯并吡 嗪（III) ;HPLC纯度:98.9%，回收率:62.5%。
[0052] 实施例4
[0053] -种吡咯并吡嗪（III)的制备方法，包括如下步骤：
[0054] (1)将20克左旋佐匹克隆原料粗品（I)溶于300毫升乙酸乙酯中，用质量浓度为 30 %的碳酸钠水溶液调节pH= 10，加热回流水解2小时；
[0055] (2)加入相当于乙酸乙酯体积2倍的水，搅拌10分钟，静置分层，分去水层；
[0056] (3)重复步骤(2)1次；
[0057] (4)向有机层中加入4A分子筛干燥，过滤，滤液减压浓缩至干为化合物（II);
[0058] (5)将化合物（II)溶解于乙酸乙酯中，加高锰酸钾，在搅拌条件下加热回流氧化2 小时，趁热过滤，滤液减压浓缩至1/3,冷却至0°C析晶8小时，过滤，固体干燥得到12.5克吡 咯并吡嗪（III) ;HPLC纯度:98.9%，回收率:62.5%。
[0059] 实验证明，用碳酸钾替换本实施例的碳酸钠，其它同本实施例，制备的吡咯并吡嗪 (III)的得率、纯度与本实施例相似。
[0060] 以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡 是依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于 本发明技术方案的范围内。
【主权项】
1. 一种化咯并化嗦(I II)的制备方法，其特征是包括如下步骤： (1) 将左旋佐匹克隆（I)溶于有机溶剂中，用质量浓度为10-30%的碱的水溶液调节pH = 8-10，加热回流水解0.5-2小时； (2) 加入相当于有机溶剂体积1-2倍的水，揽拌5-10分钟，静置分层，分去水层； (3) 重复步骤(2) 1-2次； (4) 向有机层中加入干燥剂干燥，过滤，滤液减压浓缩至干为化合物(II); (5) 将化合物（II)溶解于有机溶剂中，加氧化剂，在揽拌条件下加热回流氧化2-3小时， 趁热过滤，滤液减压浓缩至1/2-1/3,冷却至0-10°C析晶，过滤，固体干燥得到化咯并化嗦 (III); 反应式如下：所述化合物（I)的化学名为：s-6-(5-氯化晚-2-基)-7-[(4-甲基赃嗦-1-基)幾氧基]-5，6-二氨化咯[3，4-b ]化嗦-5-酬； 所述化合物（II)的化学名为：s-6-(5-氯-2-化晚基)-6,7-二氨-7-径基-5H-化咯并[3， 4-b]化嗦-5-酬； 所述化咯并化嗦（III)的化学名为：6-( 5-氯-2-化晚基)-化咯并[3，4-b ]化嗦-5，7-二 酬。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述有机溶剂为二氯甲烧、氯仿、乙酸乙醋或 甲苯。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述碱为氨氧化钢、氨氧化钟、碳酸钢、碳酸 钟、碳酸氨钢或碳酸氨钟。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述干燥剂为无水硫酸钢、无水硫酸儀或4A分 子筛。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述氧化剂为二氧化儘或高儘酸钟。
【专利摘要】本发明公开了一种吡咯并吡嗪的制备方法，包括如下步骤：(1)将左旋佐匹克隆(I)溶于有机溶剂中，调节pH＝8-10，加热回流；(2)加入水，搅拌，静置分层，分去水层；(3)重复步骤(2)；(4)向有机层中加入干燥剂干燥，过滤，滤液减压浓缩至干为化合物(II)；(5)将化合物(II)溶解于有机溶剂中，加氧化剂，加热回流氧化，过滤，滤液减压浓缩，冷却析晶，过滤，固体干燥得到吡咯并吡嗪(III)；本发明的方法可以将生产右佐匹克隆的副产物左旋佐匹克隆为原料，反应生成吡咯并吡嗪(II？I)，而吡咯并吡嗪(I？II)按常规技术生成佐匹克隆，在有质量保证的前提下将废物利用得到最大化，大大地降低了三废的排放。
【IPC分类】C07D487/04
【公开号】CN105503881
【申请号】CN201510930259
【发明人】王学元, 刘明, 何彩凤, 高方, 曹明丽
【申请人】天津华津制药有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月11日