一种以氧代吡咯烷为中间体合成普瑞巴林的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及普瑞己林的技术领域，尤其设及一种W氧代化咯烧为中间体合成普瑞 己林的方法。
【背景技术】 阳00引普瑞己林（Pregbalin)，化学名称为做-3-氨甲基-5-甲基己酸，是Pfizer公司 研发的新型丫-氨基下酸（GABA)受体括抗剂。2004年7月首次经欧盟批准W商品名Lyrica 上市，用于治疗成年患者的部分癒痴发作。2005年6月经美国食品与药品管理局（抑A)批 准在美国上市。2006年3月，增加了新的适应症，用于治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障 碍，2009年又获准用于治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状瘤疹 神经疼痛，使其临床应用得到进一步扩展，成为全球杨销药之一。其结构如式1所示：
[0003]
[0004] 中国专利CN101555240A公开了一种普瑞己林的制备方法，该方法采用非均相氨 化催化剂催化氨化3-氯基-5-甲基-己-3-締酸乙醋制备3-氨基甲基一 5 -甲基乙酸后， 再通过（S)-扁桃酸拆分，得到（S)-普瑞己林。该方法所采用的原料来源较难，普瑞己林总 收率不高，且产品的纯度较低。
【发明内容】
阳0化]有鉴于此，本发明提供一种W氧代化咯烧为中间体合成普瑞己林的方法，经该方 法得到的提纯产品的纯度较高和收率。
[0006] 一种W氧代化咯烧为中间体合成普瑞己林的方法，包括W下步骤：
[0007] (1)将异戊醒和硝基甲烧W赃嗦为催化剂、在乙醇溶剂中进行Knoevenagel缩合 反应，得到4-甲基-1-硝基戊締（物质A)，反应式如下，
[0008]
阳009] 似将物质A同丙二酸二乙醋在碱的醇溶剂中进行Michael加成，得到5-甲基 2-簇乙基-3-硝甲基己酸乙醋（物质B)，反应式如下，
[0010]
[0011] (3)将物质Bw雷尼儀为催化剂进行催化加氨，得到4-异下基-2-氧代化咯 烧-3-甲酸乙醋（物质C)，反应式如下，
[0012]
[0013] (4)将物质CW强碱为催化剂进行水解，而后加入酸进行酸析，得到3-(氨甲 基）-5-甲基己酸的外消旋体（物质D)，反应式如下，
[0014]
[0015] (5)将物质DW(S)-(+)-扁桃酸为拆分剂进行手性拆分，得到普瑞己林（化合物 巧，反应式如下，
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：〇
[0017]作为本发明的步骤（1)，其反应的历程为，首先硝基甲烧的甲基受吸电子基团硝基 的影响，其氨离子具有强烈的离去倾向而在赃嗦弱碱的作用下产生亚甲基的碳负离子。由 该碳负离子作为亲核试剂进攻异戊醒的幾基，从而完成加成的历程；第二步，加成产物上的 径基与邻位碳上的氨发生消去反应。由于与径基相邻的碳原子，一个是位于幾基碳的邻位 上，另一个位于丙二酸二乙醋上的亚甲基，在消去反应阶段，存在着两种选择消去的产物， 因而本反应存在一定的副产品。赃嗦的物质量较佳地为0. 6~1，W硝基甲烧的物质量为1 计。至于乙醇溶剂的用量可根据实际需要做常规调整，其用量多少对收率无明显影响，例如 其用量可W为10~30ml，w异戊醒和硝基甲烧的总质量为Ig计。
[001引本发明不对异戊醒和丙二酸二乙醋的物质量（摩尔数）之比作出具体的限定。为 了提高该步反应的收率，可使得丙二酸二乙醋稍微过量，两者的物质量可W1:1. 1~1. 2， 优选为1:14。反应的溫度W70~80°C为宜，于此反应溫度基础下反应时间W6~1化为 宜，少于该反应时间，则该步骤的收率相应下降，但多余该反应时间，并不可提高收率。
[0019] 作为本发明的步骤（2)，Michael加成反应，其反应的原理已为本领域技术人员所 了解。于Michael加成的反应历程里，丙二酸二乙醋的亚甲基碳负离子主要选择取代于碳 碳双键的β位碳原子（即W连接吸电子基团一CN、一C00Me碳位的邻位碳原子）。尽管如 此，为了降低丙二酸二乙醋的亚甲基碳负离子取代于碳碳双键的α位碳原子而由此所产 生副产物，特选自醇溶剂作为溶剂。醇例如可W为。~C4醇，譬如乙醇、异丙醇、甲醇等基 于该步反应的收率，可使得丙二酸二乙醋稍微过量，两者的物质量可W1.02~1.08,优选 为1:1. 05。至于，该步反应的场所醇溶剂，至于碱，可采用无机碱，例如氨氧化钢、氨氧化钟 等，又可W采用有机碱，例如甲醇钢、乙醇钢、氨化钢等。
[0020] 作为本发明的步骤（3)，催化加氨的历程中，硝基加氨变为氨基，该氨基与簇酸乙 醋的乙醋基发生取代形成五元环的内酷胺。于本发明中，采用雷尼儀作为催化剂，雷尼儀具 有较强的催化活性，可显著提高加氨反应的催化转化率。雷尼儀的用量W4~8%为宜，W 2-簇乙基-3-氯基-5-甲基己酸乙醋的质量为100%计。较佳地，加氨反应的溫度为90~ 120°C。相应地，反应的压力为10~lebarQbar为100化a)。氨气的流量不做限定，可采用 本领域催化加氨常用的径基流量，或者根据实际作出常规的选择。
[0021] 作为本发明的步骤（4)，该步包括在强碱的催化下水解，内酷胺开环形成得到簇酸 盐和胺基，接着采用酸对该簇酸盐进行成酸W从溶液中析出。强碱可W促进水解的程度。 水解反应的溫度为70~80°C，水解反应的时间为3~化。强碱的用量为4~10,W物质D 的物质量为1计。水解可W在醇类溶剂中进行，例如甲醇，其用量为1L，W物质D的质量为 60~80g计。至于水的用量可W为甲醇体积的2~4倍。酸析即水解产物簇酸盐与酸在酸 析过程中，酸的用量为1~1. 1，W氨氧化钟的物质量为1。酸可W列举出醋酸、盐酸等常规 有机无机酸，优选为醋酸。
[0022] 作为本发明的步骤巧），手性拆分具体操作可W为，可先将拆分底物外消旋体、 (巧-扁桃酸、醇溶剂（例如异丙醇、乙醇等）加热溶解于水中，此处加热的溫度可W为40~ 60°C。接着，将该溶液降溫到至0~5°CW析出晶体，即为普瑞己林。前述（S)-扁桃酸的用 量为1. 5~2,W拆分底物的物质量为1计。
[0023] 本发明W价廉、易得的异戊醒、硝基甲烧为原料，经过Knoevenagel缩合反应、 Michael加成、加氨反应得到氧代化咯烧中间体。然后将该中间体水解酸析和手性拆分，得 到普瑞己林。该反应路线简单，其每步反应的收率都较高，由此保证了最终普瑞己林的总收 率和纯度。
【具体实施方式】
[0024] 下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。 阳〇2引 实施例1
[0026] 在反应容器中置入异戊醒、物质量为0. 6的赃嗦（W硝基甲烧的物质量为1计）、 10乙醇（W异戊醒和硝基甲烧的总质量为Ig计），将此混合物控溫至70°C。再加入物质量 为1. 1的硝基甲烧（W异戊醒的物质量为1计），恒溫至70°C，不断揽拌下使之反应12h，过 滤，蒸馈，乙酸洗，得到4-甲基-1-硝基戊締，将此命名为化合物A。
[0027] 在反应容器中置入上述化合物A、质量为3的乙醇（W化合物A的质量为1计），调 节溫度到20°C，慢慢滴入物质量为1. 02的丙二酸二乙醋（W化合物A的物质量为1计）。 待反应4h后，降溫至10°C过滤出固体。将固体水洗两次，采用甲醇冰为3 :2的混合液进 行重结晶，得到5-甲基2-簇乙基-3-硝甲基己酸乙醋，将此命名为物质B。
[0028] 在耐压的反应蓋中置入上述化合物B、质量为4%的用雷尼儀催化剂（W化合物B 的质量为100%计），调节加压装置的压力为9bar，溫度为为80°C，先通入氮气去除氧气，然 后通入氨气进行反应。待反应的时间为1化后，停止反应。将上述混合物加入至乙醇中，过 滤掉固体。将液相蒸馈掉乙醇，得到4-异下基-2-氧代化咯烧-3-甲酸乙醋，将此命名为 物质C。
[0029] 在反应容器中置入上述物质C、用量为1L叔下醇（W物质D的质量为60g计）、2 倍体积于叔下醇的水、五分之四的质量分数为10~30%的氨氧化钢水溶液（氨氧化钟总 物质量为4倍于物质D的物质量）。控溫至70°C，逐步滴入剩余的氨氧化钢水溶液。待水 解为化，加入1物质量的冰醋酸，然后揽拌W析出晶体。将该晶体进行烘干，得到3-(氨甲 基）-5-甲基己酸的外消旋体，将此命名为物质D。
[0030] 将上述物质D、用量为1. 5的做-扁桃酸（W拆分底物的物质量为1计）、异丙醇 加热至40°C使得溶解于水中。再将该溶液降溫到至0°CW析出晶体，即为普瑞己林。本例 中总收率为66. 2%，经HPLC测得其纯度为98. 3%。 阳0川实施例2
[0032] 在反应容器中置入异戊醒、物质量为1的赃嗦（W硝基甲烧的物质量为1计）、 30ml乙醇（W异戊醒和硝基甲烧的总质量为Ig计），将此混合物控溫至80°C。再加入物质 量为1. 2的硝基甲烧（W异戊醒的物质量为1计），恒溫至80°C，不断揽拌下使之反应化， 过滤，蒸馈，乙酸洗，得到4-甲基-1-硝基戊締，将此命名为化合物A。
[0033] 在反应容器中置入上述化合物A、质量为3的乙醇（W化合物A的质量为1计），调 节溫度到35°C，慢慢滴入物质量为1. 08的丙二酸二乙醋（W化合物A的物质量为1计）。 待反应化后，降溫至l〇°C过滤出固体。将固体水洗两次，采用甲醇冰为3 :2的混合液进 行重结晶，得到5-甲基2-簇乙基-3-硝甲基己酸乙醋，将此命名为物质B。
[0034] 在耐压的反应蓋中置入上述化合物B、质量为8%的用雷尼儀催化剂（W物质C的 质量为100%计），调