三氟甲基吡咯并喹啉衍生物及其合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明设及一种=氣甲基化咯并哇嘟衍生物及其合成方法。
【背景技术】
[0002] 杂环化合物大多具有一定的生物活性，而哇嘟和化咯杂环化合物都是具有生物活 性和药理活性较常见的一类杂环化合物。化咯并[l，2-a]哇嘟作为一类为 N-桥头双环体系，因其潜在的生物活性和存在于许多天然生物碱中而被人们了解。
[0003] 关于含全氣烷基化咯并[l，2-a]哇嘟衍生物的报道和研究很少。又由于化咯并哇 嘟衍生物的特殊药物活性W及氣原子的特殊性，含全氣烷基化咯并哇嘟杂环衍生物可能会 在医药、农药中间体方面产生新的效用。本方法首次，将=氣甲基引入化咯并哇嘟衍生物 中，用了新型的方法合成了一系列结构新颖、区域选择性高的化合物。
[0004] 本发明方法，采取=组分分步一锅法合成含=氣甲基多取代化咯并哇嘟衍生物。 反应氧化过程中该方法抛去传统意义上的氧化剂，利用空气中的氧气作为氧化剂，体现了 绿色和可持续性化学的理念。目前报道的制备化咯并哇嘟衍生物合成方法列举如下： (1)用1-甲氧基-3-苯基-4-(苯基乙烘基)-lH-化喃并[4,3-b]哇嘟用不同的催化剂在 二氯甲烧溶剂中合成多取代的化咯并[1，2-a]哇嘟衍生物 并[
(3)用舰代化喃并哇嘟和烘控通过钮催化[3+2]成环生成多取代的化咯并[l，2-a] 哇嘟的衍生物。
[0006] (4)用哇嘟、漠代苯乙酬和二締酬为原料，K20)3作为碱、乙腊为溶剂回流反应化得 到多取代的化咯并[l，2-a]哇嘟衍生物。
[0007] 总结目前为止的合成方法，我们不难看出，在W往的合成方法中，往往需要强碱， 较高的溫度或者贵金属催化剂;而且在底物方面有一定的局限性，不能体现多样性。再者， 在目前所合成的化咯并[l，2-a]哇嘟衍生物中几乎没有含全氣烷基产物的出现。因此，我们 在此提出一种具有原子经济性、环境友好、操作简便、原料易得的合成方法，合成一系列含 =氣甲基化咯并[1，2-a ]哇嘟衍生物。
【发明内容】
[000引本发明的目的之一在于提供一种=氣甲基化咯并哇嘟衍生物。
[0009]本发明的目的之二在于提供一种该类化合物的合成方法 为达到上述目的，本发明反应方程式为：
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案： 一种=氣甲基化咯并哇嘟衍生物及其合成方法，其特征在于该化合物的结构为：
化为-H、-C出或OC出； R2为aryl或hetero-aryl。
[0010] -种合成上述的S氣甲基化咯并[l，2-a]哇嘟衍生物的合成方法，其特征在于该 方法具有如下步骤：W二氯甲烧作为溶剂，舰化亚铜作为催化剂，将哇嘟、端烘和=氣烷基 烘酸醋按1.0~1.3:1.0:1.5的摩尔比溶于溶剂中，室溫揽拌24~30小时，TLC跟踪反应体系中 端烘反应完全并生产中间体新点；然后旋干溶剂换成二甲基亚讽作为溶剂，加漠化铜作为 催化剂，4-二甲氨基化晚作为碱，在空气下从室溫加热到100~120°C揽拌18~24小时，TLC跟 踪反应体系中第一步产生的中间体消失且有另一新点产生;反应结束后，将反应液用乙酸 乙醋和水萃取，并用MgS〇4干燥，去除溶剂，经分离提纯得到淡黄色固体即为S氣甲基化咯 并哇嘟衍生物。
[0011] 本发明方法W多取代哇嘟、芳香端烘及合成手法成熟的=氣甲基烘酸醋作为原 料，=组分分步一锅法合成含=氣甲基多取代化咯并哇嘟衍生物。反应氧化过程中该方法 抛去传统意义上的氧化剂，利用空气中的氧气作为氧化剂，体现了绿色和可持续性化学的 理念。区域选择性高，产率良好。因此本方法是合成含=氣甲基多取代化咯并哇嘟衍生物的 有效新方法。
【具体实施方式】
[0012] 实施例一； 在圆底烧瓶中加入哇嘟(65~84.5 mg, 0.5~0.65 mmol),苯乙烘巧1 mg, 0.5 mmol)， S氣甲基烘酸甲醋（114 mg, 0.75 mmol),舰化亚铜(9.5 mg, 10% mol),二氯甲烧巧mL) 为溶剂，室溫下反应24~30小时；然后旋干改用二甲基亚讽为溶剂，加入漠化铜（11.2 mg， 10〇/〇 mol),4-二甲氨基化晚（12.2 mg, 20% mol)升溫至100~120°C反应18~24小时后，冷却 至室溫后用饱和食盐水和乙酸乙醋萃取=遍，有机层合并旋干，柱层析分离得纯净产物。淡 黄色固体。产率84%。
[001引结构式；
中文命名:3-苯甲酯基-1-(S氣甲基)化咯并[l，2-a]哇嘟-2-簇酸甲醋 英文命名： methyl 3-benzoy1-1-(trifIuoromethyl)pyrrolo[l,2-曰]quinoline-2-c曰rboxylate 分子量:397.09 外观:淡黄色固体 核磁共振氨谱（500MHz, CDC13,内标：TMS):S 3.44 (S，3H), 7.47 (t，J = 7.6 Hz, 2H), 7.52-7.59 (m,3H), 7.69 (t, J = 8.5 Hz, IH), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.88 (d, J = 9.4 Hz, IH), 8.27 (d, J = 8.7 Hz, IH) ppm; 核磁共振碳谱（125MHz，CDCI3，内标：TMS):S 52.6，115.0，115.1 (d, Ijc-F= 40.0 Hz), 117.7, 118.5 (q, ^Jc-F = 6.9 Hz), 121.6 (q, ^Jc-F = 268.9 Hz), 125.8, 126.4, 127.3, 127.7, 128.6, 129.0, 129.4, 129.5, 132.6, 133.0, 136.8, 139.7, 164.4, 190.8 ppm; 核磁共振氣谱(470MHz，CDCI3，内标：C6F6):S: -53.0 (s，C的）卵m。
[0014] 实施例二： 在圆底烧瓶中加入哇嘟（65~84.5 mg, 0.5~0.65 mmol),对甲基苯乙烘巧8 mg, 0.5 mmol),S氣甲基烘酸甲醋（114 mg, 0.75 mmol),舰化亚铜(9.5 mg, 10% mol),二氯甲烧 巧mL)为溶剂，室溫下反应24~30小时;然后旋干改用二甲基亚讽为溶剂，加入漠化铜（11.2 mg, 10% mo)，4-二甲氨基化晚（12.2 mg, 20% mmol)升溫至100~120°C反应18~24小时后， 冷却至室溫后用饱和食盐水和乙酸乙醋萃取=遍，有机层合并旋干，柱层析分离得纯净产 物。淡黄色固体。产率90%。
[001引结构式；
中文命名：3-(4-甲基苯甲酯基)-1-(S氣甲基)化咯并[l，2-a]哇嘟-2-簇酸甲醋 英文命名： methyl 3-(4-methylbenzoyl)-1-(trifluoromethyl)pyrrolo[1,2-曰]quinoline-2-C曰rboxyl曰te 分子量:411.11 外观:淡黄色固体 核磁共振氨谱巧OOMHz, CDCU 内标：TMS):S 2.43 (S, 3H), 3.48 (S, 3H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.4 Hz, IH), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, IH), 7.66-7.69 (m,3H), 7.79-7.83 (m,2H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, IH) ppm; 核磁共振碳谱（125MHz，CDCI3，内标：TMS):S 21.73，52.60，114.88 (q，ijc-F = 39.7 Hz), 115.31, 117.62, 118.32 (q, ^Jc-F = 6.8 Hz), 121.54 (q, ^Jc-F = 268.9 Hz), 125.68, 126.22, 127.21, 127.39, 129.17, 129.19, 129.32, 129.39, 132.94, 136.50， 136.90， 143.37， 160.40， 190.37 ppm; 核磁共振氣谱(470MHz，CDCI3，内标：C6F6):S: -52.9 (s，C的）卵m。
[0016] 实施例=: 在圆底烧瓶中加入哇嘟(65~84.5 mg, 0.5~0.65 mmol),对甲氧基苯乙烘(66 mg, 0.5 mmol),S氣甲基烘酸甲醋（114 mg, 0.75 mmol),舰化亚铜(9.5 mg, 10% mol),二氯甲烧 巧mL)为溶剂，室溫下反应24~30小时;然后旋干改用二甲基亚讽为溶剂，加入漠化铜（11.2 mg, 10% mol),4-二甲氨基化晚（12.2 mg, 20% mol)升溫至100~120°C反应18~24小时后， 冷却至室溫后用饱和食盐水和乙酸乙醋萃取=遍，有机层合并旋干，柱层析分离得纯净产 物。淡黄色固体。产率91%。
[0017]结构式：
中文命名：3-(4-甲基苯甲酯基)-1-(S氣甲基)化咯并[l，2-a]哇嘟-2-簇酸甲醋 英文命名： Methyl 3-(4-methoxybenzoyl )-1-(trifIuoromethyl)pyrroIo[1,2-a]quinoline-2-C曰rboxyl曰te 分子量:427.10 外观:淡黄色固体 核磁共振氨谱巧OOMHz, CDCU 内标：TMS):S 3.54 (S, 3H), 3.88 (S, 3H), 6.93 -6.97 (m, 2H), 7.49 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67-7.70 (m, IH), 7.77-7.82 (m, 4H), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, IH) ppm; 核磁共振碳谱（125MHz, CDCI3，内标：TMS):S 52.67，55.54，113.72，114.73 (q, ^Jc-F= 39.7 Hz), 115.49, 117.53, 118.25 (q, ^Jc-F = 6.8 Hz) , 121.53 (q, ^Jc-F = 268.8 Hz), 125.62, 126.16, 127.02, 127.11, 129.29, 129.32, 131.38, 132.13, 132.90, 136.19, 163.33, 164.43, 189.23 ppm; 核磁共振氣谱(470MHz，CDCI3，内标：C6F6):S: -53.0 (s，C的）卵m。
[001 引 实施例四： 在圆底烧瓶中加入哇嘟（65~84.5 mg, 0.5~0.65 mmol),间甲基苯乙烘巧8 mg, 0.5 mmol),S氣甲基烘酸甲醋（114 mg, 0.75 mmol),舰化亚铜(9.5 mg, 10% mol),二氯甲烧 巧mL)为溶剂，室溫下反应24~30小时;然后旋干改用二甲基亚讽为溶剂，加入漠化铜（11.2 mg, 10% mol),4-二甲氨基化晚（12.2 mg, 20% mol)升溫至100~120°C反应18~24小时后， 冷却至室溫后用饱和食盐水和乙酸乙醋萃取=遍，有机层合并旋干，柱层析分离得纯净产 物。淡黄色固体。产率88%。
[0019] 结构式；
中文命名：3-(3-甲基苯甲酯基)-1-(S氣甲基)化咯并[l，2-a]哇嘟-2-簇酸甲醋 英文命名： methyl 3-(3-methylbenzoyl)-1-(trifIuoromethyl)pyrrolo[1,2-a]quinoline-2-C曰rboxyl曰te 分子量:411.11 外观:淡黄色固体 核磁共振氨谱巧OOMHz, CDCU 内标：TMS):S 2.41 (S, 3H), 3.46 (S, 3H), 7.32 -7.41 (m, 2H), 7.50 - 7.61 (m, 4H), 7.68 (t, J = 7.9 Hz, IH), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.88 (d, J = 9.4 Hz, IH), 8.26 (d, J = 8.7 Hz, IH) ppm; 核磁共振碳谱（125MHz，CDCh，内标：TMS):S 21.36，52.56，114.91 (q，Ijc-F= 39.6 Hz), 115.11, 117.69, 118.36 (q, ^Jc-F= 6.9 Hz), 121.55 (q, ^Jc-F= 268.8 Hz), 125.74, 126.21, 126.27, 127.37, 127.63, 128.44, 129.36, 129.46, 129.54, 132.96，133.31，136.76，138.36，139.56，164.34，190.87 ppm;核磁共振氣谱 (470MHz, CDCh,内标：CsFs):^: -52.9 (s, CF3) ppm。
[0020] 实施例五： 在圆底烧瓶中加入哇嘟(65~84.5 mg, 0.5~0.65 mmol),邻甲氧基苯乙烘(66 mg, 0.5 mmol),S氣甲基烘酸甲醋（114 mg,