吡咯衍生物的结晶及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及具有优异的盐皮质激素受体括抗作用的化咯衍生物的阻转异构体的 结晶、其制备方法及其制备中间体。
【背景技术】
[0002] 已知盐皮质激素受体（MR)(醒固酬受体）在调节体内的电解质平衡和血压方面 发挥重要的作用。例如，已知MR括抗剂（例如螺内醋和依普利酬，二者均具有酱体结构） 对高血压和屯、力衰竭的治疗有用。
[0003] 在专利文献1和专利文献2中公开了具有优异的盐皮质激素受体括抗作用的化咯 衍生物，并且已知其对高血压、屯、绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性屯、力衰竭、肾病、动脉 硬化、脑梗死、纤维症、原发性醒固酬症或屯、脏病（特别是高血压或糖尿病性肾病）的治疗 有用。
[0004] 先前技术文献 专利文献 专利文献 1:WO2006/012642 (美国公开公报US2008-0234270) 专利文献 2:WO2008/056907 (美国公开公报US2010-0093826)。
【发明内容】
[0005] 发明所要解决的课题 用于药剂的物质需要具有严格的高纯度，使得不会因其杂质而产生预料之外的副作用 (例如毒性等）。此外，在其工业制备方法（大量制备方法）中，需要通过更简便的操作除 去杂质。
[0006] 此外，重要的是制药药品可在维持其质量的同时长时间地保存。在需要在低溫条 件下保存制药药品的情况下，需要大规模的冷藏设备W维持质量，因此寻找可在室溫或更 高溫度下保存的稳定结晶在工业上意义深远。
[0007] 在运种情况下，本发明人深入研究，W开发用于通过使用在工业上更有利的操作 方法且对环境更少影响地W更高的产率更高质量地制备具有优异的MR括抗作用的化咯衍 生物的方法。结果发现用于有效地拆分新的合成中间体的阻转异构体的方法，基于此发现， 确定用于通过使用在工业上有利的操作W高产率高质量地制备化咯衍生物的方法，从而完 成本发明。
[0008] 解决课题的手段 本发明人深入研究化咯衍生物的阻转异构体的结晶、其制备中间体及其有效的制备方 法W便改善溶解性、纯度、稳定性等，用于提高具有优异的盐皮质激素受体括抗作用的化咯 衍生物的阻转异构体的医疗有用性。
[0009] W下详细地叙述本发明。
[0010] 本发明设及： (I) 一种用于将W下列通式（I)表示的化合物拆分成它的阻转异构体的方法，其特征 在于，使用具有辛可宁（Cinchonan)骨架式的光学活性胺：
[化1]
其中，Ri表示甲基或S氣甲基，R2表示氨原子或C1-C3烷氧基，n表示选自1~3的整数； 似上述（1)的方法，其中，所述光学活性胺为选自W下列式表示的化合物群的1种化 合物：
[化2]
(3) 上述（1)的方法，其中，所述光学活性胺为W下列式表示的奎宁：
[化3]
(4) 上述（1)~做中任一项的方法，其中，所述方法在有机溶剂或有机溶剂与水的混 合溶剂中实施； 妨上述（1)~(4)中任一项的方法，其中，所述化围式（I)表示的化合物为下列化合物 (Ia)：
[化4]
(6) -种用于制备W下列式（A)表示的做-1-(2-径基乙基）-4-甲基-N-[4-(甲基 横酷基）苯基]-5-巧-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酷胺的方法，其特征在于，通过 使用具有辛可宁骨架式的光学活性胺的拆分，得到W下列式（Ia)表示的巧巧-1-(2-?基 乙基）-4-甲基-5-[2-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酸的1种阻转异构体，在酸性条 件下除去所述光学活性胺，接着通过与草酷氯的反应，由此形成下列中间化合物（IIa)，然 后进一步使所述中间化合物（IIa)与4-(甲基横酷基）苯胺反应，由此形成下列中间化合 物（Ilia),接着进行碱处理：
[化引
[化6]
[化7]
[化引
化-I)上述（6)的制备方法，其中，在用于得到所述中间化合物（IIa)的与草酷氯的反 应过程中和在所述中间化合物（IIa)与所述4-(甲基横酷基）苯胺的反应过程中的反应溫 度为20°CW下； 化-2)上述化）的制备方法，其中，所述方法包括分离所述中间化合物（IIIa)的步 骤； 化-3)上述化）的制备方法，其中，所述巧巧-1-(2-?基乙基）-4-甲基-5-[2-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酸的1种阻转异构体为（S)-1- (2-径基乙基）-4-甲 基-5-[2-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酸； (7) -种W下列式（Ia)表示的巧巧-1-(2-?基乙基）-4-甲基-5-[2-(S氣甲基） 苯基]-IH-化咯-3-簇酸，其为用于制备W下列式（A)表示的（S)-I-O-径基乙基）-4-甲 基-N-[4-(甲基横酷基）苯基]-5-巧-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酷胺的中间体：
[化9]
[化 10]
(8) -种W下列通式（I)表示的化合物的光学活性胺盐（所述光学活性胺为选自辛可 宁、奎宁、辛可尼下和奎尼下的1种化合物）：
[化山
其中，Ri表示甲基或S氣甲基，R2表示氨原子或C1-C3烷氧基，n表示选自1~3的整数； (8-1)做-1-(2-径基乙基）-4-甲基-5-[2-(二氣甲基）苯基]-IH-[I比咯-3-簇酸奎 宁盐； (9) 一种W上述式（A)表示的做-1-(2-径基乙基）-4-甲基-N-[4-(甲基横酷基） 苯基]-5-巧-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酷胺的结晶，其在通过用铜Ka射线（波 长入=1. 54A)的照射得到的粉末X射线衍射图中在6. 80、17. 06、19. 24、22. 80和25. 48的 衍射角2 0显示特征峰； (10) -种W上述式（A)表示的做-1-(2-径基乙基）-4-甲基-N-[4-(甲基横酷基） 苯基]-5-巧-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酷胺的结晶，其在通过用铜Ka射线（波长 入=1. 54A)的照射得到的粉末X射线衍射图中在6. 80、12. 32、13. 60、14. 46、16. 30、17. 06、 18. 42、19. 24、19. 86、20. 36、20. 82、21. 84、22. 50、22. 80、23. 20、23. 50、24. 60、24. 88、 25. 48、26. 96、27. 52、29. 26、31. 80、32. 08、35. 82、40. 32 和 41. 36 的衍射角 2 0 显示主峰； (10-1) -种（S)-1-(2-径基乙基）-4-甲基-N-[4-(甲基横酷基）苯基]-5-巧-(S 氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酷胺的结晶，其在通过用铜Ka射线（波长A=I. 54A)的 照射得到的粉末X射线衍射图中具有图1中示出的X射线衍射图； (11) 一种药物组合物，其含有上述（9)或（10)的结晶作为有效成分； (12) -种用于高血压、屯、绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性屯、力衰竭、肾病、动脉硬 化、脑梗死、纤维症、原发性醒固酬症或屯、脏病的预防药或治疗药，其含有上述（9)或（10) 的结晶作为有效成分； (13) -种用于高血压的预防药或治疗药，其含有上述（9)或（10)的结晶作为有效成 分； (13-1) -种用于高血压的治疗药，其含有上述（9)或（10)的结晶作为有效成分； (14) 一种用于糖尿病性肾病的预防药或治疗药，其含有上述（9)或（10)的结晶作为 有效成分； (14-1) 一种用于糖尿病性肾病的治疗药，其含有上述（9)或（10)的结晶作为有效成 分； (15) 上述巧）或（10)中任一项的结晶用于制备药剂的用途； (16) 上述（9)或（10)的结晶用于制备药剂的用途，所述药剂用于预防或治疗高血压、 屯、绞痛、急性冠状动脉综合征、充血性屯、力衰竭、肾病、动脉硬化、脑梗死、纤维症、原发性醒 固酬症或屯、脏病； (17) 上述（9)或（10)的结晶用于制备药剂的用途，所述药剂用于治疗高血压；和 (18) 上述（9)或（10)的结晶用于制备药剂的用途，所述药剂用于治疗糖尿病性肾病。
[0011] 在本说明书中，W下列式（A)表示的做-1-(2-?基乙基）-4-甲基-N-[4-(甲基 横酷基）苯基]-5-巧-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酷胺有时被称为化合物（A):
[化切
[0012] 在本发明中，"结晶"指内部结构是由构成原子（或其基团）的有规则的重复S维 构成的固体，并且区别于不具有运样的有规则的内部结构的无定形固体。
[0013] 本发明的结晶有时可通过W下方法形成水合物：使结晶放置在空气中W吸收水从 而具有吸附水，或在通常的大气条件下将结晶加热至25~150°C等。此外，本发明的结晶有 时可在附着的残留溶剂或溶剂化物中含有结晶时使用的溶剂。
[0014] 在本说明书中，有时基于粉末X射线衍射数据表示本发明的结晶。在粉末X射线 衍射中，测定和分析可通过在本领域中常规使用的方法进行，例如粉末X射线衍射可通过 在实施例中叙述的方法进行。此外，通常在水合或脱水的结晶的情况下，其晶格常数因结晶 水的添加或除去而改变，因此粉末X射线衍射中的衍射角（20)有时可改变。此外，峰强度 有时可因结晶生长表面等的不同（晶癖）等而改变。因此，在基于粉末X射线衍射数据表 示本发明的结晶时，在粉末X射线衍射中具有相同的峰衍射角和X射线衍射图的结晶W及 由该结晶得到的水合或脱水的结晶也包含在本发明的范围内。
[0015] 本发明的结晶的一个优选实施方式为化咯衍生化合物（A)的结晶。化合物（A) 的结晶在通过用铜Ka射线（波长A=I. 54A)的照射得到的粉末X射线衍射图中具有图1 中示出的X射线衍射图。此外，化合物（A)的结晶在通过用铜Ka射线（波长A=I. 54A) 的照射得到的粉末X射线衍射图中在6. 80、17. 06、19. 24、22. 80和25. 48的衍射角2 0具 有特征峰。此处，"特征峰"指在将粉末X射线衍射图中的最大峰强度计为100时具有50 W上的相对强度的峰。此外，本发明的化合物（A)的结晶也为在通过用铜Ka射线（波长 入=1. 54A)的照射得到的粉末X射线衍射图中在6. 80、12. 32、13. 60、14. 46、16. 30、17. 06、 18. 42、19. 24、19. 86、20. 36、20. 82、21. 84、22. 50、22. 80、23. 20、23. 50、24. 60、24. 88、 25. 48、26. 96、27. 52、29. 26、31. 80、32. 08、35. 82、40. 32 和 41. 36 的衍射角 2 0 显示主峰的 结晶。此处主峰"指在将粉末X射线衍射图中的最大峰强度计为100时具有15W上的相 对强度的峰。
[001引在本发明中/'C1-C3烷氧基"的实例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。用 于R2的其优选的实例包含甲氧基。
[0017]Ri优选为氨原子或C1-C4烷氧基，更优选为氨原子或甲氧基，特别优选为氨原子。
[0018] R2优选为氨原子或C1-C4烷氧基，更优选为氨原子或甲氧基，特别优选为氨原子。 [001引n优选为2。
[0020]W下列式（I)表示的化合物优选为W下列式（Ia)表示的巧巧-1-(2-?基乙 基）-4-甲基-5-巧-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酸，或巧巧-1- (2-径基乙基）-4-甲 基-5-[4-甲氧基-2-(S氣甲基）苯基]-IH-化咯-3-簇酸，更优选为巧巧-1-(2-?基乙 基）-4-甲基-5-[2-(二氣甲基）苯基]-IH- [I比咯-3-簇酸：
[化切
[其中，Ri表示甲基或S氣甲基，R2表示氨原子或C1-C3烷氧基，n表示选自1~3的整 数]，
[化H]
[0021] W下详细地叙述用于使用本发明的制备中间化合物制备化咯衍生化合物（A')的 方法。
[0022] 化咯衍生化合物（A')可通过使用已知的化合物作为原料且使用下列本发明的制 备方法和中间体来制备。需说明的是，在下列叙述中，Ri、R2和n分别表示与上述相同的含 义。
[002引步骤A:中间化合物（I)的制备 [化切
步骤B:化咯衍生化合物（A')的制备 [化咐
W下叙述各个步骤。
[0024](步骤A-I) 本步骤为通过在碱存在下使化合物（VIII)与氯基乙酸乙醋反应而制备化合物（VII)的步骤。
[0025] 原料优选为2-漠S氣甲基）苯基]丙烷-1-