新的吡唑衍生物的制作方法
【专利说明】新的吡唑衍生物
[0001] 本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗和/或预防的有机化合物，并且尤其涉及作 为大麻素受体2的优选激动剂的化合物。
[0002] 本发明尤其涉及式（I)的化合物
[0003]
[0004] 其中
[0005]A1是碳或氮；
[0006]A2是碳或氮；
[0007]A3是-(CH2)n-或-CH 2C(0)-;
[0008]R1是烷基，环烷基，烷氧基或卤素；
[0009] R2是烷氧基，取代的吡咯烷基或取代的二氢吡咯基，其中取代的吡咯烷基和取代 的二氢吡咯基是被一个或两个独立地选自卤素，羟基，羟基烷基，烷氧基烷基和烷基呋咱基 烷氧基的取代基取代的吡咯烷基和二氢吡咯基；
[0010] R3是苯基，取代的苯基，取代的呋咱基，吡啶基，取代的吡啶基，二氧代硫杂环丁 基，四氢呋喃基，取代的四唑基或取代的三唑基，其中取代的苯基，取代的呋咱基，取代的吡 陡基和取代的二唑基是被个或两个独立地选自烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基，烷基横醜 基和环烷基的取代基取代的苯基，吡啶基和三唑基，并且其中取代的四唑基和取代的呋咱 基是被一个选自烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基，烷基磺酰基和环烷基的取代基取代的四唑 基和呋咱基；
[0011] n是 0，1 或 2;
[0012] 前提条件是A1和A2不同时是碳；
[0013]或其药用盐或酯。
[0014]式⑴化合物特别可用于治疗或预防例如疼痛（pain)，动脉粥样硬化 (atherosclerosis)，老年性黄斑退化症（age-relatedmaculardegeneration)，糖尿病性 视网膜病（diabeticretinopathy)，青光眼（glaucoma)，视网膜静脉闭塞（retinalvein occlusion)，早产儿视网膜病（retinopathyofprematurity)，眼缺血综合征（ocular ischemicsyndrome)，地图样萎缩（geographicatrophy)，糖尿病（diabetesmellitus)， 炎症（inflammation)，炎性肠病（inflammatoryboweldisease)，缺血-再灌注损伤 (ischemia-reperfusioninjury)，急性肝衰竭（acuteliverfailure)，肝纤维化（liver fibrosis)，肺纤维化（lungfibrosis)，肾纤维化（kidneyfibrosis)，系统性纤维化 (systemicfibrosis)，急性同种异体移植排斥（acuteallograftrejection)，慢性同种 异体移植肾病（chronicallograftnephropathy)，糖尿病肾病（diabeticnephropathy)， 肾小球肾病（glomerulonephropathy)，心肌病（cardiomyopathy)，心力衰竭（heart failure)，心肌缺血（myocardialischemia)，心肌梗死（myocardialinfarction)，系统 性硬化（systemicsclerosis)，热损伤（thermalinjury)，烧伤（burning)，肥大性症痕 (hypertrophicscars)，瘢痕瘰瘡（keloids)，銀炎发热（gingivitispyrexia)，肝硬化 (livercirrhosis)或肿瘤（tumors)，骨质调节（regulationofbonemass)，肌萎缩侧索 硬化（amyotrophiclateralsclerosis)，多发性硬化（multiplesclerosis)，阿尔茨海默 病（Alzheimer，sdisease)，帕金森病（Parkinson，sdisease)，卒中（stroke)，一过性缺血 发作（transientischemicattack)或葡萄膜炎（uveitis) 〇
[0015] 式（I)的化合物尤其可用于治疗或预防糖尿病性视网膜病、视网膜静脉闭塞或葡 萄膜炎。
[0016] 大麻素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种 已知亚型，称为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1受体主要表达在中枢神经 (即杏仁核小脑，海马体）系统中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2 主要在免疫系统的细胞，如巨细胞和T-细胞上（Ashton，J.C?等CurrNeuropharmacol 2007,5(2)，73-80 ;Miller，A.M?等BrJPharmacol2008,153 (2)，299-308 ;Centonze， D.，等CurrPharmDes2008，14(23)，237〇-42)，和在胃肠系统中〇^181^，1(丄.等阶了 Pharmacol2008,153 (2)，263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现 于小胶质细胞而非神经元上（Cabral，G.A.等BrJPharmacol2008,153(2) :240-51)。
[0017] 对于CB2受体激动剂的兴趣在过去十年间稳步提升（目前有30-40专利申请/ 年），原因在于早期化合物中的几种已经在许多人类疾病的临床前模型中显示了具有有 益效果的事实，所述疾病包括慢性疼痛（Beltramo，M.MiniRevMedChem2009,9(1)， 11-25)，动脉粥样硬化（Mach，F?等JNeuroendocrinol2008,20Suppl1，53_7)，骨质调节 (Bab，I?等BrJ卩11&1'1]1&(3〇12008，153(2)，182-8)，神经炎症（〇&13抑1，6.厶.等]"1^111?)〇13;[01 2005, 78 (6)，1192-7)，缺血 / 再灌注损伤（Pacher，P?等BrJPharmacol2008,153 (2)， 252-62)，系统性纤维化（Akhmetshina，A?等ArthritisRheum2009,60(4)，1129_36; Garcia-Gonzalez，E?等Rheumatology(Oxford) 2009,48 (9)，1050-6)，肝纤维化（Julien， B?等Gastroenterology2005,128(3)，742-55 ;Munoz_Luque，J?等JPharmacolExpTher 2008,324 (2)，475-83)。
[0018] 缺血/再灌注（I/R)损伤是在诸如卒中，心肌梗塞，心肺转流术和其他血管手术， 以及器官移植的病症中出现的组织损害的主要原因，并且是使各种病因学的循环休克过程 复杂化的终器损害的主要机制。所有这些病症特征均在于正常血液供给的中断，导致不充 分的组织氧合。再氧合例如再灌注是复原正常组织氧合的最终治疗。但是缺乏来自血液的 氧和营养产生其中循环的复原导致进一步组织损害的病症。再灌注损伤的损害原因部分在 于损害的组织的炎性反应。由新回流的血液运送到该区域的白细胞响应组织损害释放大量 炎性因子如白细胞介素以及自由基。复原的血流再引入细胞内的氧，其损害细胞蛋白，DNA， 和质膜。
[0019]远端缺血预处理（remoteischemicpreconditioning) (RIPC)代表一种利用身体 内源保护能力对抗由缺血和再灌注导致的损伤的策略。其描述其中一个器官或组织的暂时 性非致死缺血和再灌注给予对在远端器官或组织中"致死"缺血再灌注损伤的随后事件的 抗性的有趣现象。尽管提出了几种假设，但器官或组织的暂时性缺血和再灌注通过其给予 保护的实际机理目前是未知的。
[0020] 体液假设提出远端器官或组织中产生的内源物质（如腺苷，缓激肽，阿片样物质， CGRP，内源性大麻素（endocannabinoids)，血管紧张素I或一些其他还未确认的体液因子） 进入血流并在靶组织中活化其各自受体并从而恢复缺血预处理中涉及的心脏保护的各种 细胞内途径。
[0021] 最近的数据显示内源性大麻素和它们的受体，特别是CB2可能涉及于预处理中并 有助于通过炎症反应的减量调节防止再灌注损伤（Pacher，P.等BrJPharmacol2008， 153(2)，252-62)。具体地，最近使用CB2工具激动剂的研究显示了该概念用于减少心脏 (Defer，N?等FasebJ2009, 23 (7)，2120-30)，脑（Zhang，M?等JCerebBloodFlowMetab 2007,27(7)，1387-96)，肝出&七1?^，5.等卩&8613 1 2007,21(8)，1788-800)和肾$6121， A?等ExpToxicolPathol2008,60 (4-5)，405-10)中I/R损伤的功效。
[0022] 此外，过去数年间，越来越多的文献表明CB2还可以在亚慢性和慢性情况中有 意义。CB1和CB2的特定增量调节已经显示在与纤维化有关的慢性疾病的动物模型中 (Garcia-Gonzalez，E?等Rheumatology(Oxford)2009,48(9)，1050-6 ;Yang，Y.Y?等Liver Int2009, 29(5)，678-85)与肌成纤维细胞即作为负责纤维化进程的细胞中的CB2相关表 达关耳关。
[0023]CB2受体通过选择性CB2激动剂的活化实际上已经显示在弥散系统性硬化中产 生抗纤维化效果（Garcia-Gonzalez，E?等Rheumatology(Oxford) 2009,48 (9)，1050-6)并 且CB2受体已经显现为实验真皮纤维化中（Akhmetshina，A.等ArthritisRheum2009， 60 (4)，1129-36)和在肝病理生理学，包括与慢性肝病相关的纤维发生中（Lotersztajn， S?等GastroenterolClinBiol2007, 31 (3)，255-8 ;Mallat，A?等ExpertOpinTher Targets2007，11(3)，403_9 ;Lotersztajn，S?等BrJPharmacol2008，153(2)，286_9)的 关键靶。
[0024] 本发明的化合物结合于并调节CB2受体且具有较低CB1受体活性。
[0025] 在本说明书中，术语"烷基"，单独或组合，表示具有1至8个碳原子的直链或支链 烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更特别是具有1至4个碳原子的直链 或支链烷基。直链和支链Q-C；烷基的实例为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁 基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，特别是甲基，乙基，丙基，丁基和戊 基。烷基的特别的实例是甲基和叔丁基。
[0026] 术语"环烷基"，单独或组合，表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并且特别是具 有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基和环己基，环庚基 和环辛基。"环烷基"的特别的实例是环丙基。
[0027] 术语"烷氧基"，单独或组合，表示式烷基-0-的基团，其中术语〃烷基〃具有之前 给出的含义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁 氧基和新戊氧基。特别的"烷氧基"是甲氧基，乙氧基和新戊氧基。
[0028] 术语"氧基"，单独或组合，表示-0-基团。
[0029] 术语"卤素"或"卤代"，单独或组合，表示氟，氯，溴或碘，并特别是氟，氯或溴，更特 别是氟和氯。术语"卤代"，与另一基团组合，表示所述基团被至少一个卤素取代，特别是被 一至五个卤素，特别是一至三个卤素，即一，二或三个卤素取代。
[0030] 术语"卤代烷基"，单独或组合，表示被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤 素，特别是一至三个卤素取代的烷基。特别的"卤代烷基"是三氟甲基。
[0031] 术语"羟基（hydroxyl) "和"羟基（hydroxy) "，单独或组合，表示-0H基团。
[0032] 术语"羰基"，单独或组合，表示-C(0)-基团。
[0033] 术语"磺酰基"，单独或组合，表示-S(0)2_基团。
[0034] 术语"药用盐"是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，并且它们 不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特 别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马 酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰 基半胱氨酸形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入而制备。得自无 机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。得自有机碱的盐包括，但是不限于以 下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树 月旨，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、 聚胺树脂。式（I)的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式（I)的化合物的 药用盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
[0035] 〃药用酯〃表示通式（I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体 内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲 氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生 通式（I)母体化合物的、通式（I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围 内。
[0036] 如果原料之一或式（I)化合物含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条 件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入 合适的保护基（如例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在"ProtectiveGroupsinOrganic Chemistry"，第3版，1999,Wiley，NewYork中所述）。这样的保护基可以在合成的稍后阶 段使用文献中所述的标准方法除去。保护基的实例是叔丁氧羰基（Boc)，氨基甲酸9-芴基 甲酯（Fmoc)，氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯（Teoc)，苄氧羰基（Cbz)和对甲氧基苄氧基 羰基（Moz)。
[0037] 式（I)化合物可以含有几个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构 体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋 物或非对映异构体外消旋物的混合物。
[0038] 术语"不对称碳原子"表示具有四个不同取代基的碳原子。根据 Cahn-Ingold-PrelogConvention，不对称碳原子可以为"R"或"S"构型。
[0039]本发明尤其涉及：
[0040] 式⑴的化合物，其中A1是氮；
[0041] 式⑴的化合物，其中A2是氮；
[0042] 式⑴的化合物，其中A3是_(CH2)n_ ;
[0043] 式⑴的化合物，其中A3是-CH2_ ;
[0044] 式⑴的化合物，其中R1是烷基或环烷基；
[0045] 式⑴的化合物，其中R1是烷基；
[0046] 式（I)的化合物，其中R1是叔丁基或环丙基；
[0047] 式⑴的化合物，其中R1是叔丁基；
[0048] 式⑴的化合物，其中R2是卤代吡咯烷基，羟基吡咯烷基，烷氧基，卤代二氢吡咯 基，烷基咲咱基烷氧基，羟基烷基啦略烷基或烷氧基烷基啦略烷基；
[0049] 式⑴的化合物，其中R2是二氟吡咯烷基，羟基吡咯烷基，乙氧基，氟二氢吡咯基， 甲基呋咱基甲氧基，羟基甲基吡咯烷基或甲氧基甲基吡咯烷基；
[0050] 式⑴的化合物，其中R2是取代的吡咯烷基，其中取代的吡咯烷基是被一个或两 个独立地选自卤素和羟基的取代基取代的吡咯烷基；
[0051] 式（I)的化合物，其中R2是二氟吡咯烷基或羟基吡咯烷基；
[0052] 式（I)的化合物，其中R3是苯基，烷氧基苯基，卤代苯基，卤代烷基苯基，烷基呋咱 基，烷基磺酰基苯基，吡啶基，卤代吡啶基，二氧代硫杂环丁基，四氢呋喃基，烷基四唑基，环 烷基四唑基，二烷基三唑基或烷基三唑基；
[0053] 式（I)的化合物，其中R3是苯基，甲氧基苯基，氯苯基，氯氟苯基，三氟甲基苯基， 甲基呋咱基，甲基磺酰基苯基，吡啶基，氯吡啶基，二氧代硫杂环丁基，四氢呋喃基，甲基四 唑基，环丙基四唑基，二甲基三唑基或甲基三唑基；
[0054] 式（I)的化合物，其中R3是取代的苯基，取代的呋咱基，取代的吡啶基，取代的四 唑基或取代的三唑基，其中取代的苯基，取代的吡啶基和取代的三唑基是被一个或两个独 立地选自烷基，卤素和卤代烷基的取代基取代的苯基，吡啶基和三唑基，其中取代的四唑基 是被一个选自烷基和环烷基的取代基取代的四唑基，并且其中取代的呋咱基是被烷基取代 的呋咱基；
[0055] 式（I)的化合物，其中R3是三氟甲基苯基，甲基呋咱基，氯吡啶基，甲基四唑基，环 丙基四唑基，二甲基三唑基或甲基三唑基；以及
[0056] 式⑴的化合物，其中n是1。
[0057] 本发明还特别涉及选自以下的式（I)的化合物：
[0058] 6-叔丁基-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）_[ (4-甲氧基苯基）甲基]-1H-吡唑并 [3, 4-d]嘧啶；
[0059] 1-苄基-6-叔丁基-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶；
[0060] (S)-l-[6-叔丁基-l-[(2-氯苯基）甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡 咯烷-3-醇；
[0061] 6-叔丁基-l-[(2-氯苯基）甲基]-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基）-111-吡唑并 [3, 4-d]嘧啶；
[0062] 6-叔丁基_1-[ (2-氯苯基）甲基]-4-乙氧基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶；
[0063] 6_叔丁基_1_[ (2_氣_4_氣苯基）甲基]_4_ (3, 3_二氣-吡略烧_1_基）-1H-P比 唑并[3, 4-d]嘧啶；
[0064] 6-叔丁基-4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-[(2-三氟甲基苯基）甲基]-111-吡 唑并[3, 4-d]嘧啶；
[0065] 6-叔丁基-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1_苯乙基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶；
[0066] 6-叔丁基-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1- (4-甲基-呋咱-3-基甲基）-1H-吡 唑并[3, 4-d]嘧啶；
[0067] 6-叔丁基-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）_1_ (2-甲磺酰基-苄基）-lH_吡唑并 [3, 4-d]嘧啶；
[0068] 6-叔丁基-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1- (2-吡啶-3-基-乙基）-1H-吡唑 并[3, 4-d]嘧啶；
[0069] 6-叔丁基-1-(2-氯-吡啶-3-基甲基）-4-(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-lH_吡 唑并[3, 4-d]嘧啶；
[0070] 6-叔丁基-4- (3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1- (1，1-二氧代-1人6-硫杂环 丁 -3-基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶；
[0071] 6-叔丁基_4_(3, 3-二氟-吡咯烷-1-基）-1-(四氢-呋喃-3-基）-lH-吡唑并 [3, 4-d]嘧啶；