新的3,4-二氢-2h-异喹啉-1-酮和2,3-二氢-异吲哚-1-酮化合物的制作方法
【专利说明】新的3, 4-二氢-2H-异喹啉-1-酮和2, 3-二氢-异口引 哚-1-酮化合物
[0001] 本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，并特别地涉及用于治 疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征的醛固酮合酶 抑制剂。
[0002] 本发明提供新的式（I)的化合物，
[0003]
[0004] 其.丨.
[0005] R1，R2, R3和R 4独立地选自H，烷基和环烷基；
[0006] R5, R7和R9独立地选自H和烷基；
[0007] R8和 R 11-起形成-CH 2-CH2-;
[0008] R1。是 H 或 R 1Q和 R 11-起形成-(CH 2) w_ ;
[0009] 或R6和R 9-起形成-CH 2_，Rs是H并且R 10和R 11-起形成-CH 2_ ;
[0010] A 是-C(0)-或-S(0)2-;
[0011] R12 是烷基；
[0012] R13是卤素或氰基；
[0013] R14是H，烷基或环烷基；
[0014] R15是H，烷基，环烷基或卤素；
[0015] m，n和p独立地选自零和1 ;
[0016] w 是 1，2 或 3;
[0017] 及其药用盐。
[0018] 本文中发明人描述醛固酮合酶的抑制剂，其具有保护使不受由绝对或相对过量的 醛固酮导致的器官/组织损害的潜能。高血压侵袭发达国家中约20%的成人人口。在60 岁以上的人群中，该百分比升高至高于60%。高血压患者显示升高的其他生理学上并发 症的风险，所述并发症包括卒中，心肌梗死，心房纤维性颤动，心力衰竭，外周血管病和肾损 伤。肾素血管紧张素醛固酮系统是这样一种途径，其已关联于高血压，体积和盐分平衡，并 且新近关联于在心力衰竭或肾病的晚期阶段直接贡献于末梢器官损害。ACE抑制剂和血管 紧张素受体阻断剂（ARB)被成功用于提高患者生命的持续时间和质量。这些药物没有产生 最大的保护。在较大数量的患者中，ACE和ARB导致所谓的醛固酮突破，即这样一种现象， 其中醛固酮水平在首先初始下降后，返回病理水平。已经显示不适宜地升高的醛固酮水平 (涉及盐分摄入/水平）的有害结果可以通过用盐皮质激素受体拮抗物的醛固酮阻断而最 小化。预期醛固酮合成的直接抑制提供甚至更好的保护，因为其还将减少醛固酮的非基因 组影响。
[0019] 醛固酮对Na/K输送的影响导致增加的钠和水的重吸收和肾脏中钾的分泌。总体 上这导致增加的血量和因而增加的血压。在其在调节肾钠重吸收中的作用以外，醛固酮可 以对肾脏，心脏和血管系统，特别是在"高钠"情况下施加有害影响。已经显示：在这种情况 下，醛固酮导致增加的氧化应激，其最终可能贡献于器官损害。醛固酮注入到危及肾的安全 的大鼠（通过高盐分处理或通过单侧肾切除术）中诱导对肾脏的广泛损伤，包括肾小球扩 增，足细胞损伤，间质性炎，肾小球膜细胞增殖和纤维化，其由蛋白尿反映。更特别地，醛固 酮显示为增加肾脏中粘附分子ICAM-1的表达。ICAM-1关键性包含于肾小球炎中。类似地， 醛固酮显示为增加炎性细胞因子如白细胞介素IL-lb和IL-6, MCP-1和骨桥蛋白的表达。 在细胞水平上，证明了在血管成纤维细胞中，醛固酮增加I型胶原mRNA的表达，所述I型胶 原mRNA是一种纤维化的介质。醛固酮还刺激在大鼠肾小球膜细胞中的IV型胶原累积并诱 导在平滑肌细胞中的纤溶酶原激活物抑制剂-l(PAI-l)表达。总之，醛固酮已经作为肾损 害中涉及的关键激素出现。醛固酮在介导心血管风险中起到同样重要的作用。
[0020] 存在以下的许多临床前证据：在各种临床前模型中MR-拮抗物（螺内酯和依普利 酮）改善血压，心脏和肾功能。
[0021] 近来临床前研究凸显了 CYP11B2对心血管和肾发病率和死亡率的重要贡献。在慢 性肾病的大鼠模型（高血管紧张素II暴露；高盐分和单肾切除术）中评价了 CYP11B2抑制 剂FAD286和MR拮抗物螺内酯。血管紧张素II和高盐分处理导致蛋白尿，氮血症，肾血管 肥大，肾小球损伤，增加的PAI-1，和骨桥蛋白mRNA表达，以及肾小管间质性纤维化。这两种 药物都预防这些肾影响并减弱心脏和主动脉内侧肥大。用FAD286处理4周后，血浆醛固酮 降低，而螺内酯在处理的4和8周增加醛固酮。类似地，仅螺内酯而非FAD286在主动脉和 心脏中升高血管紧张素II和盐分刺激的PAI-lmRNA表达。在其他研究中，CYP11B2抑制剂 FAD286在具有试验性心力衰竭的大鼠中改善血压和心血管功能和结构。在相同的研究中， FAD286显示为改善肾脏功能和形态。
[0022] 向患有原发性醛固酮症的患者给药口服活性的CYP11B2抑制剂，LCI699,导致以 下结论：其在患有原发性醛固酮症的患者中有效地抑制CYP11B2,导致显著更低的循环醛 固酮水平，并且其矫正低钾血症并温和地降低血压。对糖皮质激素轴的影响与化合物的不 良选择性和皮质醇合成的潜在抑制一致。将这些数据一并考虑，支持CYP11B2抑制剂可以 降低不适宜地高的醛固酮水平的概念。获得相对于CYP11B1的良好选择性对于没有对HPA 轴的不期望的副作用是重要的并将区别不同的CYP11B2抑制剂。
[0023] 根据式（I)的本发明的化合物是CYPB11B2的有效抑制剂，并且呈现提高的对 CYP11B2(与CYP11B1相比）的选择性以及提高的代谢稳定性。
[0024] 本发明的目的是式⑴化合物和它们的上述盐和酯以及它们作为治疗活性物质 的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物、它们的药用盐 或酯的药物，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防疾病的用途，特别是用于治疗或预防慢性 肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征的用途以及所述化合物、盐 或酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压， 原发性醛固酮症和库欣综合征。
[0025] 术语"烷基"表示1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特别的实施方 案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的 实例包括甲基，乙基，丙基和异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，和。特别的烷基包括甲基，乙 基，丙基和异丙基。
[0026] 术语"环烷基"表示具有3至10个环碳原子的单价饱和单环烃基。在特别的实施 方案中，环烷基表示具有3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。环烷基的实例有环丙基， 环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别的环烷基是环丙基。
[0027] 术语"卤素"和"卤代"在本文中可互换地使用，并且表示氟，氯，溴，或碘。特别的 卤素是氯和氟。特别的卤素是氯。
[0028] 术语"羟基"表示-OH基团。
[0029] 术语〃药用盐〃是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它们不 是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特 别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马 酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰 基半胱氨酸等形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入制备。得自无 机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。得自有机碱的盐包括，但是不限于以 下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树 月旨，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、 聚亚胺树脂等。式（I)化合物的特别药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
[0030] 〃药用酯〃表示通式（I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体 内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲 氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生 通式（I)母体化合物的、通式（I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围 内。
[0031] 术语"保护基"（PG)表示这样的基团：在合成化学中与之常规相关的含义中，选择 性地封闭多官能化合物中的反应性位点，使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选 择性进行。保护基可以在适当的时点除去。示例性的保护基为氨基-保护基，羧基_保护基 或羟基_保护基。特别的保护基是叔丁氧基羰基（Boc)，苄氧基羰基（Cbz)，芴基甲氧基羰 基（Fmoc)和苄基（Bn)。再特别的保护基是叔丁氧基羰基（Boc)和荷基甲氧基羰基（Fmoc)。 更特别的保护基是叔丁氧基羰基（Boc)。
[0032] 缩写uM表示微摩尔浓度并等同于标记y M。
[0033] 本发明化合物还可以在构成该化合物的原子中的一个或多个处含有非天然比例 的原子同位素。例如，本发明还包括本发明的同位素标记的变体，其与本文中所述的那些相 同，但事实在于一个或多个原子被其原子质量或质量数与对于该原子通常在自然中发现的 主要原子质量或质量数不同的原子代替。所说明的任何特别的原子或元素的所有同位素均 预期在本发明化合物及其用途的范围内。可以结合于本发明化合物中的示例性同位素包 括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟，氯和碘的同位素，如 2H( "D"），3H( "T"），nC，13C，14C，13N， 15N，150， 170，ls0,32P， 33P，35S，lsF，36Cl，123I和 1251。本发明的某些同位素标记的化合物（例如，用3H或 14c标记的那些）可用于化合物和/或底物组织分布测试。氚化（3H)和碳-14 (14C)同位素 由于其易于制备和检测而有用。用较重同位素如氘（即，2H)的进一步取代可以获得某些治 疗上的优点，其产生自更大的代谢稳定性（例如，增加的体内半衰期或减少的剂量要求）， 并因此在某些情况下可能是优选的。正电子发射同位素如15〇，13N， nC和1SF可用于正电子 发射断层摄影（PET)研究以检查底物受体占有率。本发明的同位素标记的化合物一般可以 通过按照与以下本文中在方案中和/或实施例中公开的那些类似的程序，通过将非同位素 标记的试剂用同位素标记的试剂替换而制备。特别地，其中一个或多个H原子已经被 2H原 子代替的式（I)化合物也是本发明的实施方案。
[0034] 式（I)化合物可以含有几个非对称中心，并且可以作为以下形式存在：光学纯对 映体，对映体的混合物，如例如外消旋物，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非 对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
[0035] 按照Cahn-Ingold-Prelog规贝lj，不对称碳原子可以为"R"或"S"构型。
[0036] 还是本发明实施方案的是如本文所述的根据式（I)的化合物及其药用盐或酯，特 别地，如本文所述的根据式（I)的化合物及其药用盐，更特别地，如本文所述的根据式（I) 的化合物。
[0037] 本发明还涉及如本文所述的根据式（I)的化合物，其中
[0038] R1，R2, R3和R 4独立地选自H，烷基和环烷基；
[0039] R5, R7和R9独立地选自H和烷基，
[0040] R8和 R 11-起形成-CH 2-CH2-;
[0041] R1。是 H 或 R 1Q和 R 11-起形成-(CH 2) w_ ;
[0042] 或R6和R 9-起形成-CH 2_，Rs是H并且R 10和R 11-起形成-CH 2_ ;
[0043] A 是-C (0)-或-S (0) 2_ ;
[0044] R12 是烷基；
[0045] R13 是卤素；
[0046] R14是H，烷基或环烷基；
[0047] R15是H，烷基，环烷基或卤素；
[0048] m，n和p独立地选自零和1 ;
[0049] w 是 1，2 或 3;
[0050] 及其药用盐。
[0051] 还是本发明的特别的实施方案的是如本文所述的根据式（I)的化合物，其中A 是 _S (0)2_〇
[0052] 本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式（I)的化合物，其中R1和R 2独立 地选自H和烷基。
[0053] 本发明的另外的特别的实施方案是如本文所述的根据式（I)的化合物，其中R1和 R2是烷基。
[0054] 本发明的更特别的实施方案是如本文所述的根据式（I)的化合物，其中R1和R 2是 甲基。
[0055]在本发明另外的实施方案中的是如本文所述的根据式（I)的化合物，其中m和n 是零。
[0056] 本发明的另一个另外的实施方案是如本文所述的根据式（I)的化合物，其中p是 1〇
[0057] 本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式（I)的化合物，其中w是1或2。
[0058] 本发明另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式（I)的化合物，其中R5，R 7和 R9是 H。
[0059] 本发明的特别的实施方案是如本文所述的根据式（I)的化合物，其中R9是H。
[0060] 本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式（I)的化合物，其中R12是甲基， 乙基，丙基或异丙基。
[0061] 还是本发明的特别的实施方案的是如本文所述的根据式（I)的化合物，其中R12是 乙基，丙基或异丙基。
[0062] 本发明的另外的特别的实施方案是如本文所述的根据式（I)的化合物，其中R12是 乙基。
[0063] 本发明的特别的实施方案是如本文所述的根据式（I)的化合物，其中R13是氯。
[0064] 本发明另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式（I)的化合物，其中R15是H。
[0065] 还是本发明实施方案的是如本文所述的根据式（I)的化合物，其中
[0066] R1和R 2是烷基；
[0067] R7和 R 9是 H ;