新的晶体形式的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时专利申请号61/800, 420的优先 权，该文的全部内容通过引用纳入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及3-(2-{4-[(4-氟苯基）羰基]哌啶-1-基}乙基）-2-甲基-4H-吡 啶并[l，2_a]嘧啶-4-酮的新的晶体多晶型形式。本发明还包括制备其晶体多晶型形式的 方法及其用于制备药物组合物的应用。
【发明内容】
[0004] 化合物3-(2-{4-[(4-氟苯基）羰基]哌啶-1-基}乙基）-2-甲基-4H-吡啶并 [1，2-a]嘧啶-4-酮具有以下化学结构：
[0005]其首先公开在现在已经期满的美国专利4, 342, 870中（权利要求5)，旨在用作 潜在的抗焦虑药物。然而，早期人体临床研究表明，该化合物并不像希望的那样显示任 何剂量相关的抗焦虑效果，但是，该化合物在人体是安全的（参见AnsseauM，Doumont A，ThiryD，GeldersY.，一种特定的5-轻色胺能诘抗剂匹仑哌隆在焦虑失调治疗中的 先导石开究（"Pilotstudyofaspecificserotonergicantagonist,pirenperone,in thetreatmentofanxietydisorders'，），ActaPsychiatrBelg. 19839 月-10 月； 83 (5) : 517-24)。美国专利4, 342, 870中，没有揭示晶体多晶型形式，也没有揭示控制疼痛 和治疗其他相关疾病或失调的潜在用途。
[0006] PCT专利申请W0/2009/108798中进一步揭示"化合物10(匹仑哌隆）"可用于新 型T型钙离子通道拮抗剂以控制疼痛和治疗与T型钙离子通道相关的其他疾病或失调。
[0007] 意外地，我们发现，该化合物的许多晶体多晶型形式可能影响该化合物的药学安 全性和药理学性质。
[0008] -方面，本发明的化合物代表了新的稳定的多晶型形式，可用作药物活性成分。化 合物10的晶体多晶型物可以是以下一种或多种：晶体多晶型物形态1，2, 3, 4, 5, 2'，6和7。
[0009] 在一个实施方式中，晶体多晶型物形态1的X射线粉末衍射图谱包括在大约以下 度数的2 0位置的峰：17. 2±0. 3,22. 6±0. 3和27. 4±0. 3。在另一个实施方式中，X-射 线粉末衍射图谱还包括在大约以下。2 0角位置的峰：23.3±0. 3和17. 7±0. 3。在另一 个实施方式中，X-射线粉末衍射图谱还包括在大约以下° 2 0角位置的峰：21.9±0. 3和 20. 1±0. 3。在另一个实施方式中，X射线粉末衍射图谱包括五个或更多个、七个或更多个、 十个或更多个、或者全部在大约选自以下度数的2 0位置的峰：4. 482, 9. 000, 12. 248, 13. 5 42, 14. 596, 16. 137, 17. 126, 17. 6667, 18. 396, 19. 419, 20. 092, 21. 885, 22. 551，23. 3092, 26 .787和27. 361。在另一个实施方式中，X射线粉末衍射图谱基本上类似于图1。在又一个 实施方式中，晶体多晶型物形态1的拉曼光谱包括三个或五个图2的最强峰，或者拉曼光谱 基本上类似于图2。在一个其他实施方式中，该晶体多晶型物的差示扫描量热测量热分析图 显示以下一个或多个特征：约124°C开始的吸热，约128°C的吸热峰，约157°C开始放热，以 及约157°C的放热峰。在一个具体的实施方式中，差示扫描量热测量热分析图基本上类似于 图3。
[0010] 在其他实施方式中，晶体多晶型物可以是化合物10的晶体多晶型物形态2。 该晶体多晶型物形态2的X射线粉末衍射图谱包括在大约以下度数20位置的峰： 5. 1±0. 3, 12. 7±0. 3和22. 0±0. 3。在其他实施方式中，该晶体多晶型物形态2的X射线 粉末衍射图谱还包括在大约以下度数的2 0位置的峰：16. 3±0. 3和15. 5±03。在其他实 施方式中，该晶体多晶型物形态2的X射线粉末衍射图谱还包括在大约以下度数的2 0位 置的峰：18. 5±0. 3和19. 6±03。在其他实施方式中，晶体多晶型物形态2的X射线粉末衍 射图谱包括五个或更多个、七个或更多个、十个或更多个、或者全部大约在选自以下度数的 2 0 位置的峰：5. 181，9. 338, 10. 301，11. 616, 12. 883, 15. 580, 16. 339, 17. 321，18. 560, 18. 998, 19. 702, 22. 048, 23. 339, 23. 740, 24. 00, 25. 441，28. 460, 29. 219, 29. 563 和 31. 379。在 另一个实施方式中，X射线粉末衍射图谱基本上类似于图4。在其他实施方式中，晶体多晶 型物形态2的差示扫描量热测定热分析图显示一个或多个以下特征：约160°C开始的吸热， 约163°C的吸热峰。在一个具体的实施方式中，差示扫描量热测量热分析图基本上类似于图 5。在另一个实施方式中，红外（IR)光谱图基本上类似于图17。
[0011] 在其他实施方式中，晶体多晶型物可以是化合物10的晶体多晶型物形态3。 该晶体多晶型物形态3的X射线粉末衍射图谱包括在大约以下度数的2 0处的峰： 16. 0±0. 3, 21. 7 ±0. 3和26. 7 ±0. 3。在其他实施方式中，X-射线粉末衍射图谱可包括在 大约以下度数的2 0位置的峰：11. 1±0. 3和20. 3±0. 3。在其他实施方式中，X射线粉末 衍射图谱包括五个或更多个、七个或更多个、十个或更多个、或者全部在大约选自以下度数 的 2 0 位置的峰：11. 070, 13. 178, 14. 801，16. 045, 20. 301，20. 800, 21. 687, 22. 368, 23. 048 ，23. 884, 24. 835, 26. 660和35. 667。在另一个实施方式中，X射线粉末衍射图谱基本上类 似于图6。
[0012] 在其他实施方式中，晶体多晶型物可以是化合物10的晶体多晶型物形态4。 该晶体多晶型物形态4的X射线粉末衍射图谱包括在大约以下度数的2 0位置的峰： 23. 9 ±0. 3, 26. 2 ±0. 3和27. 9 ±0. 3。在其他实施方式中，X-射线粉末衍射图谱可包括在 大约以下度数的2 0位置的峰：21. 4±0. 3和27. 9±0. 3。在其他实施方式中，X射线粉末 衍射图谱包括五个或更多个、七个或更多个、十个或更多个、或者全部在大约选自以下度 数的 2 0 位置的峰：10.473，13.598，14.502，15.679，18.338，18.955，19.401，21.423,21. 861，22. 138, 23. 851，24. 511，25. 815, 26. 244, 27. 043, 27. 584, 27. 948, 28. 547, 29. 553 和 31. 200。在另一个实施方式中，X射线粉末衍射图谱基本上类似于图7。
[0013] 在一些实施方式中，晶体多晶型物是化合物10的晶体多晶型物形态5。化合物10 的晶体多晶型物形态5可包括在大约以下度数的2 0位置的峰：19. 8±0. 3, 22. 3±0. 3和 23. 3±0. 3。在一些其他实施方式中，化合物10的晶体多晶型物形态5的X射线粉末衍射 图谱包括大约以下度数的2 0位置的峰：15.5±0. 3和23. 9±0. 3。在其他实施方式中，晶 体多晶型物形态5的X射线粉末衍射图谱包括五个或更多个、七个或更多个、十个或更多 个、或者全部大约在选自以下度数的2 0位置的峰：5. 157, 7. 600, 9. 823, 10. 412, 11. 221，1 3. 456, 14. 512, 15. 314, 15. 739, 16. 325, 16. 832, 17. 354, 17. 828, 18. 485, 19. 367, 20. 320, 2 1. 077, 21. 708, 22. 328, 23. 319, 23. 905, 25. 197, 25. 916, 27. 770, 28. 511，29. 132, 30. 399 和 37. 203。在其他实施方式中，晶体多晶型物5的X射线粉末衍射图谱可以基本上类似于图 8。在一些实施方式中，晶体多晶型物形态5的差示扫描量热测定热分析图包括一个或多个 以下特征：约89°C开始的放热，约96°C的放热峰，约127°C开始的吸热，约131°C的吸热 峰，约153°C开始的放热，热分析图基本上类似于图10。
[0014] 在其他实施方式中，晶体多晶型物可以是化合物10的晶体多晶型物形态2'。化合 物10的晶体多晶型物形态2'可包括在大约以下度数的2 0位置的峰：8. 8±0. 3, 19. 5±0. 3 和30. 8±0. 3。在一些其他实施方式中，化合物10的晶体多晶型物形态2'的X射线粉末衍 射图谱还包括大约在以下度数的2 0角位置的峰：18. 8±0. 3, 23. 2±0. 3和23. 8±0. 3。在 另一个实施方式中，该晶体多晶型物的X-射线粉末衍射图谱包括三个或更多个、五个或更 多个、七个或更多个、或者全部大约在选自以下度数的2 0角位置的峰：8. 8±0. 3, 12. 5±0 .3, 12. 8±0. 3, 16. 2±0. 3, 18. 4±0. 3, 18. 8±0. 3, 19. 5±0. 3, 23. 2±0. 3, 23. 8±0. 3, 25. 4 ±0. 3, 29. 6±0. 3和30. 8±0. 3。在其他实施方式中，X射线粉末衍射图谱可基本上类似于 图11。
[0015] 在一些实施方式中，制备任意上述晶体多晶型物的方法包括在高于环境温度的条 件下将化合物10溶解在包括至少一种有机溶剂的溶剂中并且蒸发至少一部分的有机溶剂 以诱导晶体多晶型物的沉淀。在其他实施方式中，制备任意上述晶体多晶型物的方法可 包括将化合物10悬浮或溶解在热溶剂中以形成悬浮液或溶液；并且将该悬浮液或溶液快 速冷却至水的冰点以下以形成晶体多晶型物的沉淀。在其他实施方式中，制备任意上述晶 体多晶型物的方法可包括将化合物10溶解在包括有机溶剂的溶剂中以形成溶液；并且将 抗-溶剂加入该溶液中以沉淀晶体多晶型物。在其他实施方式中，制备任意上述晶体多晶 型物的方法可包括在大于或等于环境温度的条件下将化合物10溶解在溶剂中；并且使化 合物10重结晶以沉淀晶体多晶型物。在其他实施方式中，制备任意上述晶体多晶型物的方 法可包括将化合物10分散在包括有机溶剂的溶剂中以形成浆体；并且反复加热和冷却该 浆体以沉淀晶体多晶型物。在具体的实施方式中，反复加热和冷却浆体可包括将浆体加热 至高于环境温度的条件一次或多次，并且将浆体冷却至等于或低于环境温度的条件一次或 多次。
[0016] 在任意上述制备方法实施方式中，有机溶剂可包括以下一种或多种：四氢呋喃、甲 醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、1，4-二噁烷、四氢呋喃和水的混合物、乙醇和水的混合物、乙酸乙 酯、乙腈、乙醚和二甲基甲酰胺；如果使用，抗-溶剂可包括以下一种或多种：水、戊烷和甲 基叔丁基醚。在任意上述制备方法实施方式中，如果使用的话，酸可包括有机酸如乙酸。在 任意上述制备方法实施方式中，高于环境温度的条件可以约为40°C。
[0017] 在一个具体的实施方式中，制备晶体多晶型物2'的方法可包括加热化合物10的 晶体多晶型物。在具体的实施方式中，化合物10的晶体多晶型物是以下一种或多种：晶体 多晶型物1，2, 3, 4和5。在一些实施方式中，加热伯氨喹从晶体多晶型物中除去至少一些 水。
[0018] 在另一个实施方式中，一种或多种上述晶体多晶型物是与一种或多种药学上可接 受的赋形剂的组合。在其他实施方式中，固体或半固体剂型包括任意上述晶体多晶型物或 上述组合。
[0019] 在另一个实施方式中，制备药物的方法包括将一种或多种上述晶体多晶型物与一 种或多种药学上可接受的赋形剂组合。在另一个实施方式中，所述药物可用于治疗与T型 钙离子通道有关的疾病、失调或病症。在其他实施方式中，所述药物可用于治疗以下一种 或多种：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈 痛、重度或顽固性疼痛、术后疼痛、内脏痛、癌症疼痛、骨关节炎疼痛、外周神经病、伤害性疼 痛、穿透性疼痛（breakthroughpain)、偏头痛、咽峡炎、血管疾病、动脉硬化、睡眠障碍、代 谢性疾病、胃肠道疾病、前列腺肿瘤或癌症、精神分裂症、药物依赖、耳鸣、痴呆、哮喘、丛集 性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、癫痫、神经变性疾病、关节炎、焦虑、抑郁、 肌强直、心律失常、运动失调、神经内分泌失调、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失 禁、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、或癌症、避孕、神经系统损伤、癫痫发作、惊厥、亨廷顿 舞蹈病、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、震颤、帕金森病、肌萎缩侧索硬化（ALS)、视网膜病 变、新生物、炎症、颅神经病、1型或2型糖尿病、高醛固酮血症、未足月产、尿失禁和脑老化。
[0020] 在一些实施方式中，制备对象的方法包括给予该对象一种或多种上述晶体多晶型 物、组合、药物或剂型。在其他实施方式中，该方法包括治疗对象的一种或多种上述病症、疾 病或失调。
[0021] 在另一方面，本发明提供了用于药物应用的最稳定的晶体多晶型形式。
[0022] 附图简要说明
[0023] 图1是化合物10的晶体多晶型形态1的X射线粉末衍射（XRPD)图谱。
[0024] 图2是化合物10的晶体多晶型物形态1的拉曼光谱。
[0025] 图3是化合物10的晶体多晶型物形态1的差示扫描量热测量（DSC)热分析图。
[0026] 图4是化合物10的晶体多晶型形态2的X射线粉末衍射（XRPD)图谱。
[0027] 图5是化合物10的形态2的差示扫描量热测量（DSC)热分析图。
[0028] 图6是化合物10的晶体多晶型形态3的X射线粉末衍射（XRPD)图谱。
[0029] 图7是化合物10的晶体多晶型形态4的X射线粉末衍射（XRPD)图谱。
[0030] 图8是化合物10的晶体多晶型形态5的X射线粉末衍射（XRPD)图谱。
[0031 ] 图9是化合物10的晶体多晶型物形态5的1H-NMR光谱。
[0032] 图10是化合物10的晶体多晶型物形态5的差示扫描量热测量（DSC)热分析图。
[0033] 图11是化合物10的晶体多晶型形态2'的X射线粉末衍射（XRPD)图谱。
[0034] 图12是化合物10的晶体多晶型物形态2'的1H-NMR光谱。
[0035] 图13是化合物10的晶体多晶型物形态2'的差示扫描量热测量（DSC)热分析图。
[0036] 图14显示了在神经性（CCI)疼痛的大鼠模型中，与运载体（阴性对照）和加巴喷 丁（阳性对照）相比，给予本发明化合物后具有口服剂量依赖性降低。
[0037] 图15显示了在CFA-诱导的炎性疼痛大鼠模型中，与运载体（阴性对照）和加巴 喷丁（阳性对照）相比，给予本发明化合物后具有口服剂量依赖性降低。
[0038] 图16是化合物10的无定形形式的X射线粉末衍射（XRPD)图谱。
[0039] 图17是化合物10的晶体多晶型物形态2的红外（IR)光谱。
[0040] 图18是化合物10的晶体多晶型形态6的X射线粉末衍射（XRPD)图谱。
[0041] 图19是化合物10的晶体多晶型形态7的X射线粉末衍射（XRPD)图谱。
[0042] 发明详述
[0043] 应该理解的是，单数前置词如"一"，"一个"和"这个"常常是为了方便使用，然而， 除非另有明确说明，所有单数例子包括复数的指涉内容。而且，应该理解的是，本申请提到 的所有