专利名称：那格列奈的晶体形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及那格列奈的固态化学。
背景技术：
那格列奈被称作(-)-N-(反-4-异丙基环己烷羰基)-D-苯丙氨酸，具有以下结构和特性 分子式 C19H27NO3分子量 317.42准确质量 317.199093成分C71.89％H 8.57％N 4.41％O 15.12％那格列奈作为STARLIX销售，规定为剂量为60mg和120mg的口服片剂，用于治疗II型糖尿病。STARLIX可以按单一疗法形式使用，或与二甲亚胍联合使用以激发胰腺分泌胰岛素。根据STAR LIX的制造商，那格列奈是在甲醇、乙醇和氯仿中自由溶解的白色粉末，溶于乙醚，在乙腈和辛醇中几乎不溶，在水中实际上不溶解。
那格列奈可以自水和甲醇的混合物中结晶并进一步干燥，如美国专利4,816,484中所述。该专利的步骤产生了本申请人称为Z型的水合物或本申请人称为E型的甲醇化物。湿样品干燥后产生B型。
本发明涉及那格列奈的固态物理性质。通过控制得到固体形式那格列奈的条件可以影响这些性质。固态物理性质包括例如磨细固体的流动性。流动性影响材料在加工成药物产品期间的处理难易程度。当粉状化合物不容易彼此流过时，配制专家在研制片剂或胶囊配方时必须考虑这一情况，可能有必要使用助流剂例如胶体二氧化硅、滑石、淀粉或磷酸钙。
药用化合物的另一重要的固态性质是其在水基流体中的溶解速度。活性成分在患者胃液中的溶解速度可能影响疗效，因为它限制了口服的活性成分可以到达患者血流的速度上限。在配制糖浆剂、酏剂或其它液体药剂时也要考虑溶解速度。化合物的固态形式还可能影响其压缩性质和贮存稳定性。
这些实际的物理特性受晶胞中分子的构型和取向的影响，它限定了物质的特定的晶型。该晶型可能使热性质与无定形物质或其它晶型的不同。热性质在实验室中用诸如毛细管熔点法、热重分析(TGA)和示差扫描量热法(DSC)测定，并可用来将一些多晶型物彼此区别。一种特定的晶型也可能造成截然不同的光谱性质，这可以用粉末X射线晶体学、固态CNMR光谱法和红外光谱法检测。
那格列奈存在着多种晶型。美国专利5,463,116和5,488,150公开了称为B型和H型的两种那格列奈晶型及其制备方法。这些专利因其公开的晶型而并入本申请作为参考。两种晶型均用熔点法、X射线粉末衍射(“XPRD”)图、KBr红外光谱和DSC热谱法表征。根据这些专利，B型的熔点为129-130℃，而H型熔点为136-142℃。H型晶体在这些专利中以XPRD图中8.1、13.1、19.6和19.9±0.2度(2θ)的峰和在15与17±0.2度(2θ)之间的强反射为特征。B型晶体据报道没有这些峰，但在15和17±0.2度(2θ)之间有弱的反射。据报道H型晶体的红外光谱在约1714、1649、1542和1214cm-1处有特征吸收。而B型晶体的光谱中没有这些吸收峰。
根据美国专利5,463,116，B型晶体不稳定，DSC证实在研磨期间容易改变。B型的DSC热谱在研磨前在131.4℃有一尖锐的吸热峰，而H型在140.3℃处有尖锐的吸热峰。研磨后，B型的DSC热谱在138.2℃显示第二个吸热峰，表明研磨期间发生固-固转变。
根据美国专利5,463,116，结晶和过滤时的温度决定了晶型是B型还是H型。温度高于10℃，优选高于15℃，导致形成H型，而低于10℃则形成B型。
被称作S型的另一种那格列奈晶型公开于两篇中文文章药学学报2001，36(7)532-34，和药物分析杂志，2001，21(5)，342-44。据报道，S型与B型和H型不同，其熔点为172.0℃，傅里叶变换IR谱在3283cm-1有一峰值(B型和H型应该分别为3257cm-1和3306cm-1)，而且XPRD谱图在2θ＝3.78±0.2度处有一强峰。
美国专利5,463,116列出了那格列奈的甲醇化物、乙醇化物、异丙醇化物和乙腈化物等溶剂化物。根据该专利，将水合物和溶剂化物干燥可得到无定形的那格列奈。水合物可以如该专利的实施例B-3所述，通过将B型晶体溶在乙醇和水的1.5∶1混合物中随后结晶，而被结晶出来。
本申请人得到了申请人称为Z型的那格列奈水合物。但是，重复美国专利5,463,116的实施例B-3或对照实施例A 3，以及美国专利4,816,484的结晶步骤，也得到Z型。当只有水存在时得到Z型，但当甲醇或乙醇与水都存在时则得到E型甲醇化物或乙醇化物。
一份日文的PCT出版物WO 02/34713在其摘要中提到“一种制备基本上不含H型晶体的B型那格列奈晶体的方法，其步骤包括将湿的那格列奈溶剂化物晶体在低温下干燥，直至溶剂消失，然后使其进行晶体转化”。根据本申请人对该WO出版物的实施例1的翻译“将H-型那格列奈晶体(24.5kg)加入乙醇(360L)中并在室温下搅拌溶解。在证实已溶解后，将混合物冷却至5℃，在5℃下熟化1小时。分离出沉积的晶体得到湿晶体(43.0kg)。将其在架式干燥器中于45℃干燥24小时(水含量约1％)，然后在90℃加热12小时以发生晶体转化，此时得到干的晶体(13.3kg)。在用DSC测定这些晶体时，检测到特征的B-型峰(熔点约130℃)，但未检测到H-型特征峰(熔点约139℃)。因此得到的晶体只是B型，H型被断定基本上不存在”。
根据申请人对该WO出版物第3页第2行的翻译“将得到的(由冷却的溶液中)湿的溶剂化物晶体干燥直至溶剂消失。该温度将随溶剂的类型和数量而异，但通常低于60℃，优选低于50℃。虽然该温度没有下限，但出于经济原因，[干燥]一般是在20℃或更高温度下进行。干燥最好是在常见的减压下进行；在工业上可达到的减压下，干燥可在短时间内完成。虽然在低温下干燥可以继续到溶剂实际上消失，但并不必须完全除净。即使存在5％重量的溶剂也不会有问题，因为它会在晶体转化期间消失。通过将干燥过的晶体在60-110℃、优选70-100℃下加热，发生向B型的晶体转化。晶体转化通常优选进行0.5-48小时，最好是1-24小时”。
另一份PCT出版物WO 03/022251公开了那格列奈的一种晶型，称作“AL型”。该晶型的特征是熔点为174-178℃，XRPD图在2θ为7.5、15.5、19.8和20.2度出现峰值，红外光谱的吸收峰在1711.5、1646.5、1538.7、1238.8、1215.1和700.5cm-1。该晶型在实施例中是由乙腈溶液中在特殊的温度范围内得到的。
在WO/0232854中公开了制备那格列奈的方法。
可药用化合物的新的多晶型物的发现提供了改进药用产品性能特点的新机会。它扩大了药剂科学家用来设计具有目标释放型式或其它所要特性的药物剂型的可利用的材料库。现已发现了那格列奈的新的多晶型物。
发明概要本发明提供了那格列奈的新晶型，称作纯U型。正如下面所详述的，U型可以制备成纯形式和不纯形式。基本上这可以通过存在或不存在
图17中所示的3.8±0.2处的XRPD峰来区别。本申请要求优先权的共同未决PCT申请PCT/03US/22375(2003年7月18日提交)描述了那格列奈的25种其它多晶型物，它们在本申请中作为纯U型讨论，可以由其它各种多晶型物制备，并且本身可以用来制备其它的多晶型物。
总之，晶型U不具有任何明显数量的结合溶剂，是一种脱水物。这里所用的术语“脱水物”是指由LOD测得的结合溶剂化水平低于约2％。此脱水物的鉴定表明它对于研磨是稳定的。
那格列奈的一些晶型有结合溶剂，该溶剂是晶体结构的一部分(溶剂化物)。含结合溶剂的这类溶剂化物包括A型(二甲苯)，C型(二甲基乙酰胺-“DMA”)、D型(乙醇-“EtOH”)，E型(乙醇和甲醇-“MeOH”)，F型(正丙醇-“n-PrOH”)，G型(异丙醇-“IPA”)，I型(正丁醇-“n-BuOH”)，J型(N-甲基吡咯烷酮-“NMP”)，K型(二甲基甲酰胺-“DMF”)，M型(四氯化碳-“CTC”)，N型(二氯乙烷“DCE”)，O型(甲醇)，Q型(氯仿-“CHCl3”)，T型(甲醇)，V型(二甲氧基乙烷“DME”)，Y型(氯仿；二氯甲烷)，β型(N-甲基吡咯烷酮)，γ型(N-甲基吡咯烷酮)和ε型(丙酮；乙腈-“MeCN”；硝基甲烷-“NM”)及θ型(庚烷)。Z型是水合物，其晶体结构中有水。Q型是水和异丙醇二者的溶剂化物。
其它的晶型不含结合溶剂，即，干燥失重法(“LOD”)测得的少于约2％，是脱水物。这些脱水物包括晶型L、P、U、α、δ和σ。
图1-27、63和65-69中公开了基本上描述这些晶型的XRPD图，特征峰列在表1中。各晶型的DSC热分析图公开在图36-62，特征DSC峰列于表II。还提供了脱水物和水合物的FTIR谱及其特征峰。由这些晶型中的某些的TGA分析得到的LOD值列在表III。利用结晶步骤制备各种晶型列在表IV中，而利用研制法的制备列在表V和VI，溶剂蒸汽的吸收数据列在表VII，关于用去除溶剂法制备的数据列在表VIII，自溶剂/反溶剂体系中结晶的数据列在表IX-XI中。图28总结了各种晶型的热稳定性。
本发明还提供了这种新晶型U的药物组合物及其在治疗糖尿病中的应用。
这里使用的“U型”一词和“纯U型”可以交换使用，二者均指没有3.8±0.2处的XRPD峰的那种新晶型。在有优先权的申请的结晶实施例中描述的U型是纯的U型(包括在有优先权的申请中的FTIR)，尽管图17显示的是不纯形式的XRPD图。
附图简介图1是A型那格列奈的XRPD图。
图2是C型那格列奈的XRPD图。
图3是D型那格列奈的XRPD图。
图4是E型那格列奈的XRPD图。
图5是F型那格列奈的XRPD图。
图6是G型那格列奈的XRPD图。
图7是I型那格列奈的XRPD图。
图8是J型那格列奈的XRPD图。
图9是K型那格列奈的XRPD图。
图10是L型那格列奈的XRPD图。
图11是M型那格列奈的XRPD图。
图12是N型那格列奈的XRPD图。
图13是O型那格列奈的XRPD图。
图14是P型那格列奈的XRPD图。
图15是Q型那格列奈的XRPD图。
图16是T型那格列奈的XRPD图。
图17是不纯形式的U型那格列奈的XRPD图。
图18是V型那格列奈的XRPD图。
图19是Y型那格列奈的XRPD图。
图20是Z型那格列奈的XRPD图。
图21是α型那格列奈的XRPD图。
图22是β型那格列奈的XRPD图。
图23是γ型那格列奈的XRPD图。
图24是δ型那格列奈的XRPD图。
图25是ε型那格列奈的XRPD图。
图26是σ型那格列奈的XRPD图。
图27是θ型那格列奈的XRPD图。
图28是表示干燥期间晶型转化的热稳定性图，是本发明各表格中列出的湿和干型式之间比较的总结。
图29是L型那格列奈的FTIR谱。
图30是P型那格列奈的FTIR谱。
图31是纯形式U型那格列奈的FTIR谱。
图32是Z型那格列奈的FTIR谱。
图33是α型那格列奈的FTIR谱。
图34是δ型那格列奈的FTIR谱。
图35是σ型那格列奈的FTIR谱。
图36是A型那格列奈的DSC热分析图。
图37是D型那格列奈的DSC热分析图。
图38是E型那格列奈的DSC热分析图。
图39是F型那格列奈的DSC热分析图。
图40是G型那格列奈的DSC热分析图。
图41是I型那格列奈的DSC热分析图。
图42是J型那格列奈的DSC热分析图。
图43是K型那格列奈的DSC热分析图。
图44是L型那格列奈的DSC热分析图。
图45是M型那格列奈的DSC热分析图。
图46是N型那格列奈的DSC热分析图。
图47是0型那格列奈的DSC热分析图。
图48是P型那格列奈的DSC热分析图。
图49是Q型那格列奈的DSC热分析图。
图50是T型那格列奈的DSC热分析图。
图51是不纯形式的U型那格列奈的DSC热分析图。
图52是V型那格列奈的DSC热分析图。
图53是Y型那格列奈(氯仿溶剂化物)的DSC热分析图。
图54是Y型那格列奈(二氯甲烷溶剂化物)的DSC热分析图。
图55是Z型那格列奈的DSC热分析图。
图56是α型那格列奈的DSC热分析图。
图57是β型那格列奈的DSC热分析图。
图58是γ型那格列奈的DSC热分析图。
图59是δ型那格列奈的DSC热分析图。
图60是ε型那格列奈的DSC热分析图。
图61是σ型那格列奈的DSC热分析图。
图62是θ型那格列奈的DSC热分析图。
图63是Ω型那格列奈的XRPD图。
图64是实施例15制备的B型的纯度测定。
图65是按照实施例17制备的没有图17中所示3.8±0.2处不纯物的纯U型那格列奈的XRPD图。
图66是按照实施例17制备的没有图17中所示3.8±0.2处不纯物的纯U型那格列奈的XRPD图。
图67是按照实施例17制备的没有图17中所示3.8±0.2处不纯物的纯U型那格列奈的XRPD图。
图68是按照实施例17制备的没有图17中所示3.8±0.2处不纯物的纯U型那格列奈的XRPD图。
图69是按照本说明书中公开的精制方法制备的没有图17中所示3.8±0.2处不纯物的纯U型那格列奈的XRPD图。
发明详述本发明的一个方面提供了称作纯U型的那格列奈新晶型。该晶型以其PXRD图、DSC热分析图和TGA分析为特征。
各种晶型以其XRPD为特征，它们彼此不同。E型的XRPD与Z型的颇为相似，但可以观察到一些区别。3.7处的峰是E型的特征，但在Z型的XRPD中未观察到。两种晶型在2θ为19-22度的范围内的图谱也稍有不同。表I列出了这些新晶型的最特征的峰。XRPD图示于图1-27和63中。
表I那格列奈晶型的XRPD特征峰
那格列奈的各种晶型还以其DSC热分析图为特征。表II列出了DSC峰(吸热)。除了表II中列出的以外，很多晶型还在约165℃有一放热峰，随后在约174℃有一吸热峰，可能是由于重结晶形成S型晶型。
表II那格列奈晶型的DSC峰
各种晶型还用热重分析法(TGA)进行了分析。TGA测定表明，A、D、E、F、G、I、J、K、M、N、O、Q、T、U、V、Y、Z、β、γ、ε、θ和Ω型包含相当数量的结合溶剂，可以被认为是那格列奈的溶剂化形式。一些溶剂化形式的XRPD分析表明，它们在开口瓶中放置24小时是不稳定的。与以上列出的晶型相反，L、P、U、α、δ和σ型的TGA图表明无明显失重。那格列奈的这些多晶型物不含结合溶剂，即少于约2％LOD。表III列出了用来制备那格列奈溶剂化形式的溶剂以及基于TAG分析的LOD值。
本发明公开的那格列奈乙醇溶剂化物的乙醇含量为约10-30％重量。那格列奈乙醇溶剂化物用化学式NTG·3/2EtOH表示。具体地说，该溶剂化物是D型那格列奈。
本发明公开的那格列奈甲醇溶剂化物的甲醇含量为约2-60％重量。具体地说，那格列奈甲醇溶剂化物以E型、O型和T型那格列奈的形式存在。那格列奈甲醇溶剂化物用化学式NTG·1/4MeOH(O型)或NTG·1/2MeOH(E型)表示。T型那格列奈含有超过约20％重量的甲醇。T型的甲醇含量约为20-60％重量。
本发明公开的异丙醇溶剂化物的异丙醇含量为约12-30％重量。具体地说，那格列奈的异丙醇溶剂化物以G型那格列奈的形式存在。
Z型的那格列奈水合物，用Karl Fischer方法或LOD法测定，水含量为约10-50％，更优选为约10-40％，最优选为约15-25％。Ω型是水合物一异丙醇溶剂化物，含约50％LOD水和异丙醇。
那格列奈的庚烷溶剂化形式(θ型)含约7-8％重量的庚烷，用化学式NTG·1/4庚烷表示。
表IIITGA的LOD值和用于制备那格列奈溶剂化形式的溶剂
脱水物形式和水化形式Z也以其TFIR谱为特征。Z型的特征是FTIR谱(图31)在约699、1542、1645、1697、2848、2864、2929、3279和3504cm-1处有峰。更特征的峰是在约1645、1697、3279和3504cm-1处。下表中列出了脱水物，即L、U、P、α、δ和σ型的FTIR峰。
各种晶型彼此相关，一种晶型在干燥时可能造成向另一晶型的转化，即，A、B、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、Q、S、T、T、V、Z、α、β、δ、γ、ε、θ和Ω型那格列奈。干燥是通过将样品在环境压力下或减压下加热来进行。通常，优选的温度为约40-80℃，更优选在减压下进行。在这些晶型中，B、H、L、U和σ型是热稳定的，在加热时不转化成其它晶型。上述很多晶型，即，A、C、D、E、F、G、J、K、P、Q、T、Z、α、β、δ、θ和Ω型，在加热时转化为B型。在这些晶型中，α、δ、Y和O型多少是稳定的，在加热后常保留其晶体结构，除非加热至高温。例如，δ型在60℃加热过夜(至少约8小时)时是稳定的，但δ型在120℃和1大气压下加热会形成B型。因此，在约80℃以上的温度下加热可能造成这些晶型的转化。这里所用的“稳定的”一词是指晶型变化少于约5％重量，更优选少于约2％，特别是对于δ型。
一些晶型向B型转化要经过另一晶型。例如，Ω和E型可以经由Z型转化成B型。
G型可以代表以F、T型为一方，B型为另一方之间的联结。T和F型在加热时转化成B和G型的混合物，因此，很可能F和T型是经由G型转化成B型。
在转化成B型的晶型中，一些晶型在干燥时转化成其它晶型。K型可以转化成α和S型，而C型可以转化成B型或α型。α型在加热时可以转化为S型，但α型样品中B型种晶的存在会产生B型。有可能C和K型先转化成α型，它们是经由α型转化成B型或S型。J型可以转化成B型或β型，但是它可以经由β型转化成B型。在制备β型时使用的J型优选用从N-甲基吡咯烷酮中结晶得到。当J型含有一些γ型的种晶时，加热时会形成γ型。
ε型乙腈溶剂化物在干燥时产生B型。而ε型的硝基甲烷溶剂化物干燥时形成H或P型。当P型干燥时，得到H型，因此很可能ε型经由P型转化成H型。
那格列奈的另一种热稳定形式是L型。L型可以通过将M、N和D型加热得到。为得到L型，优选将这些不同的晶型在约40-80℃、更优选约50℃的温度范围内于减压下加热约3-10小时。γ型也可以通过将含有γ型晶种的J型在类似条件下加热制备。
另一种热稳定的那格列奈晶型是H型，它可以通过将P、V和ε型那格列奈加热制备。S型可以通过将α和K型加热制备，但K型可以经由α型转化成S型。
U型是另一种热稳定的那格列奈晶型，在约100℃下加热至少约8.5小时不发生转化。
在室温和压力下贮存也可以引起从一种晶型向另一晶型的转化。A型在室温下贮存约一天期间能部分转化成B型。I型在相同条件下转化成L型。在同样的条件下，Q型转化成Y型(含氯仿)，而T型转化成E型。
α型与F、G、I和ε型的关系在于它可以分别从与这些晶型相同的溶剂正丙醇、异丙醇、正丁醇和乙腈中结晶出来。但是α型是在不同的条件下结晶，例如见表IV。α型经常通过延长结晶步骤(至少2-3天)得到。不受限于任何理论，这一现象可能指出，另一种晶型，例如自相同溶剂中得到的那些晶型，在溶剂中随时间延长可能转化成α型。
E型和D型的相关性在于这两种晶型都可以从乙醇中结晶出来，但它们是在不同的条件下结晶，例如见表IV。E型在乙醇中的结晶是持续很久的，至少约5天，更优选至少约1个月。不受任何理论的约束，很可能最初结晶出D型，随后在溶液中随时间延长转化成E型。
为制备S型，结晶后得到的湿样品必须干燥。由那格列奈在正丁醇和DMF中的溶液中结晶形成溶剂化物，它需要干燥以得到S型。该湿样品是K、I和α型那格列奈。
一些晶型可以先以凝胶形式出现，然后在过滤阶段转化成晶体(例如在硝基甲烷中的ε型和二甲苯中的A型)，或随时间转化成晶体(例如在四氯化碳中的M型和N-甲基吡咯烷酮中的J型)。一般，凝胶是不稳定的形式，它会随时间延长而晶化。
一些晶型可以利用研制法得到。这里所说的研制法是指由那格列奈在没有完全溶解的溶剂中的混合物得到固体。将一种晶型的那格列奈与一种特定溶剂混合并搅动足够的时间以便使其能转化成另一晶型。搅动之后形成了悬浮液或糊。然后可以用本领域熟知的技术例如过滤，从该悬浮液中分离出固体。作为一种方法，可以将糊过滤以除去多余的溶剂。研制步骤的结果是各种型式的那格列奈。
δ型在水中研制可以在5小时形成Z型，约8小时后形成E型，这也可能暗示Z型向E型的转化。所有这三种晶型均可加热得到B型。
一些晶型可以通过除去溶剂得到。首先配制那格列奈在合适溶剂中的溶液，可将溶剂加热以得到透明溶液。该溶剂可以在约40-70℃加热，优选约55℃。然后除去溶剂得到残余物，优选在所述范围内的较高温度。优选用蒸发法除去溶剂，特别优选在减压下蒸发。然后检查形成的残余物。合适的溶剂包括酯、酮、胺、酰胺、醇和腈类。除去作为溶剂的乙腈、丙酮、乙酸乙酯和异丙醇产生B型那格列奈。
一些晶型是通过吸收溶剂蒸汽得到。使那格列奈与特定溶剂的蒸汽接触，造成溶剂的吸收。吸收乙醇形成D型，甲醇形成O型，DCM形成Y型。H型在水和丙酮的蒸汽存在下稳定。
一些晶型可通过从合适的溶剂中结晶得到。由水和异丙醇的混合物中结晶出那格列奈得到Ω型。水和异丙醇的比例优选为约1/2到约1/5，更优选为约1/3(体积比)。
Z型那格列奈一般通过将那格列奈的碱金属或碱土金属盐在水基溶剂中的溶液酸化来制备。优选的溶剂是不含共溶剂的水。优选的盐是钠盐和钾盐，最优选的是钠盐。在酸化之前，溶液的pH优选约8以上，而在酸化后，pH优选为约1-5，最优选为约2-5。酸化造成了那格列奈沉淀，它可以用本领域已知的技术回收，例如过滤。
B型和U型那格列奈可通过从有机溶剂如乙酸乙酯或丙酮中结晶来制备。在制备B型的步骤中，优选通过浓缩溶剂来引发结晶，而对于U型则用加种晶法。
B、H、U、Z、δ、θ和σ型那格列奈的相关性在于它们都可以由两溶剂体系制备。使用的两溶剂体系是溶剂与反溶剂的混合物。合适的反溶剂的实例是C5-C12芳烃，例如甲苯和二甲苯，以及C5-C12饱和烃，例如己烷和庚烷。合适溶剂的实例是C1-C5醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和正丙醇；低级酮类(C3-C6)，例如丙酮；低级酯类(C3-C6)，例如乙酸乙酯。结晶后，用本领域公知的技术回收晶体，例如用过滤法和离心法，并且可以干燥。为进行干燥，可以升温或者减压。在一项实施方案中，晶体在约40-60℃于低于约50mmHg的压力下干燥。
当那格列奈从二元混合物结晶时，特别是在不加搅拌的情形，结晶产物常常是B型，如表IX中所示。二元混合物的制备是将那格列奈悬浮在反溶剂中，然后加入溶剂以形成溶液。B型那格列奈可以在不同的结晶温度下，例如在室温和约0℃下得到，尤其是在不加搅拌的情况。
自以上溶剂和反溶剂的二元混合物中结晶可能导致B型之外的其它那格列奈晶型。从甲苯/甲醇混合物中结晶会形成E型那格列奈，它在加热时可转化成B型。另外，庚烷/乙酸乙酯组合有时会形成B型和Z型的混合物，尤其是结晶时间长时(超过约3天)，而甲苯/乙酸乙酯混合物可能形成B型和H型的混合物。B和Z型的混合物可以通过加热转化成基本上为B型的晶型，因为Z型经过加热转化成B型。
在另一实施方案中，不是先将那格列奈悬浮于反溶剂中制备溶液，而是在溶剂中配制溶液，然后与反溶剂混合。在此实施方案中以这样的方式进行混合在加入的反溶剂时形成溶液，任何沉淀出的固体都回到溶液中。最好是将反溶剂加热，于是在溶液和反溶剂混合时不立即产生沉淀。
根据溶剂/反溶剂之比、结晶条件和搅拌时间，可以得到不同的晶型。一般来说，在乙酸乙酯/庚烷之比为约2-4时结晶出Z型，比例为约4-7时结晶出H型，比例为约6-8时为B型，比例为约1-2时为U型，比例为约1时为θ型，比例为约1-8、更优选为约1-2(体积比)时为δ型。
这些晶型中，有一些可以结晶成其它晶型，然后在溶剂中搅拌充分时间后转化。将结晶形成的浆体在约-15℃至约10℃的温度下，优选在约5℃下搅拌，可以形成δ型。晶型δ似乎是由搅拌诸如U、θ、H甚至B型而形成。搅拌得到δ型优选进行至少约2-3小时、更优选至少约10小时。
除了溶剂反溶剂比约为1之外，θ型的形成似乎在从约-15℃至约10℃，优选约5℃的较低的结晶和过渡温度下有利。如前所述，将θ型搅拌，优选在特定温度范围下搅拌，形成δ型。
在有机溶剂中搅拌B型或H型可以得到U型。搅拌约1小时足以得到U型。但是，额外的搅拌，例如约5小时以上，会造成转化成δ型。通过结晶，优选在特定比例下结晶，更优选在约-15至10℃的结晶和过滤温度下结晶，也可以得到U型。如果在约25-35℃下搅拌，随后在约1小时之内冷却到约0-10℃，优选约5℃，接着在不到1小时内过滤，一般有利于形成U型。较高的溶剂/反溶剂比可以使U型比θ型更利于形成。
H型在低和高结晶温度下都能得到，优选在特定的溶剂/反溶剂比例下得到。另一方面，B型倾向于在至少约15℃的温度下结晶。
Z型一般在至少约15℃，更优选为约15-30℃，最好是约20-25℃的最终结晶温度下约一天后结晶。这些晶型的最初结晶温度优选为35℃以上，随后在几小时内冷却，更优选在1小时内冷却至约20-25℃。这些条件可以导致Z型，它在干燥时转化成B型。
σ型也可以通过搅拌B型晶体得到。不受限于任何理论，可能σ型是经由U型得到，即，在搅拌下B型转化成U型随后形成σ型。为得到σ型优选延长结晶和过滤时间，即，优选至少约10小时。
由于使用了高比例的乙酸乙酯，尽管在反溶剂/溶剂体系中长时间搅拌，表X仍未显示出B型向其它晶型的转化。为了通过在溶剂/反溶剂混合物中搅拌B得到其它晶型，优选溶剂与反溶剂之比为约1∶1。
如果在溶液和反溶剂混合后固体沉淀，则这些方法的结果可能改变。在这一实施方案中，溶液与反溶剂以形成沉淀的形式相混合，与混合步骤后形成溶液的其它实施方案不同。为引起大量沉淀，溶液最好是与冷的反溶剂混合。更优选的是，反溶剂比溶液冷约20-40℃，特别是在使用乙酸乙酯/庚烷体系时。最优选的是，庚烷的温度为约0-10℃，乙酸乙酯的温度为约30-40℃。
在此实施方案中，U型可以在很宽的溶剂/反溶剂比和结晶温度范围内得到。例如，表XI表明U型可以在溶剂/反溶剂比为约1-6，最终结晶温度为约0-30℃的范围内得到。不受限于任何理论，其它晶型，尤其是δ和σ型的存在，特别是在长的结晶步骤后的存在，指示有可能U型转化成这些晶型。1小时后B型和U型混合物的存在还暗示有可能B型立即从溶液中结晶，随后转化成U型，而U型本身可以随时间变化成δ和σ型。
下表提供了从溶剂反溶剂体系得到B、H、U、Z、δ、θ和σ型的指南
在制备U型的以上方法的一项改进中，U型那格列奈可以通过将那格列奈(任何形式，晶态或无定形)溶于比例为约3-11mL/g，更优选为约4-6mL/g的相对少量的乙酸乙酯中来制备。通过将该混合物加热至约25-47℃的优选温度，得到透明的溶液。可以使用较大量的溶剂将那格列奈溶解而无需加热，但优选用量是约3-11mL/g，因为通过加入晶种并任选地冷却即可简单地诱发结晶，而体积中诱发结晶的方法比较复杂。该溶液最好进行过滤以除去不溶物。加入那格列奈晶种，优选U型晶体(为了保证最终材料一致地以U型结晶)，结晶温度优选为约13-35℃，更优选为约25-35℃。可以冷却到约-10℃至约+10℃以提高产率。冷却可在加晶种之前或之后进行。用常规方法例如过滤法分离晶体。得到的晶体(U型)可以用常规技术，例如真空干燥法(搅拌或静止)干燥。用此法得到的那格列奈晶体是化学纯净的(根据HPLC面积，纯度超过99％)。表U-1总结了在乙酸乙酯中制备那格列奈使用的主要参数范围，表U-II列出了不同实验的参数细节。
表U-I在乙酸乙酯中结晶的工艺参数范围
表U-II根据以上方法的不同实验细节
在以上制备U型方法的一项改进中，将那格列奈(任何形式，晶态或无定形)溶于乙酸乙酯(约4倍体积)中。将溶液加热至例如约30-50℃，更优选约45-50℃，得到澄清的溶液。优选将该溶液过滤以除去不溶物。向该溶液中加入C5-C12饱和烃，例如庚烷(约5-10倍体积)，同时保持溶液澄清，例如利用控温或控制加入速度。在此实施方案中，该溶液优选在容器(例如反应器，烧杯)中，向容器中加入庚烷。然后将溶液冷却至约25-44℃，在此温度范围内于搅拌下加入那格列奈晶种。可以在晶种加入之前或之后进行冷却。最好是加入U型晶种以保持最终物质一致地以U型结晶。可以将混合物冷却至约5-10℃以提高产率，然后回收晶体。得到的晶体(U型)可以用常规技术干燥，例如真空干燥(搅拌或静止)。
加入少量水(按固体NTG计约2-10％ml/g)有助于改进化学质量(NMT约0.15％任何不纯物，优选NMT约0.1％任何不纯物)。用此法制备U型那格列奈可以将那格列奈(任何形式，晶态或无定形)溶于乙酸乙酯(4体积)中，乙酸乙酯内含约2-10％水(按固体那格列奈计)，优选约4-5％。将溶液加热到约30-50℃，更优选约45-50℃，得到透明溶液。优选将该溶液过滤除去不溶物。加入庚烷(约5-10体积)，保持溶液透明，例如通过控制温度或控制加入速度。随后优选将溶液冷却至约25-44℃，在此温度范围于搅拌下加入那格列奈晶种。可以在加入晶种之前或以后进行冷却。最好是加入U型晶种以保证最终物质一致地以U型结晶。可以将混合物冷却至约5-10℃以提高产率，然后分离晶体。得到的晶体(U型)可以用常规方法干燥。用此方法得到的那格列奈是化学纯净物(NMT约0.15％任何不纯物，更优选NMT约0.1％任何不纯物)。
表U-III总结了利用乙酸乙酯和庚烷(以及水，如果需要化学纯净物)制备U型那格列奈所用的主要参数范围。
表U-III在乙酸乙酯/庚烷中结晶的工艺参数范围
下表总结了上述使用乙酸乙酯(EA)、水和庚烷制备U型那格列奈的各种实验表U-IV根据上述步骤的不同实验的细节
利用表U-I至U-IV中所列的结晶步骤，以相对于其它多晶型物(例如H型)至少99.5％(w/w)的纯度得到U型那格列奈。H型的多晶型纯度例如可以利用X射线粉末衍射法，监测H型在2θ约5.4度处的特征峰来确定。
另外，U型即使在相当大的相对湿度(75％)下也是晶型稳定的(NMT0.5转化成其它晶型，例如H型)，特别是在公认的用来评价药用物质稳定性的ICH国际标准规定的条件下(QIA，“试验新药物和新产品的稳定性，1997年10月27日第1版和2000年11月8日第二版”)。U型在约40℃/75％RH或约25℃/60％RH下贮存至少约6个月时是晶型稳定的。此外，U型在约55℃的温度下贮存至少6个月内是晶型稳定的。
U型那格列奈的特征是表I中列出的2θ为4.7、7.4、13.8和17.0±0.2的峰。图17中的3.8±0.2处的额外峰是不纯物，因此图17是U型与另一种晶型的混合物。实施例17和制备U型的精制方法不产生3.8±0.2处的杂质。不含这些杂质的U型示于图65-69和图31。应当指出，非结晶法对于U型产生3.8±0.2处的杂质。
根据制备方法，δ型那格列奈可以含约0.5-3％重量的残余庚烷。去除庚烷而不改变晶型可以在流化床干燥器中进行，优选温度为约60-70℃，更优选为至少约3小时。残余的庚烷也可以在搅拌下，优选在至少约40℃的温度和真空下去除。δ晶型优选是多晶型纯的，并且含有少于约5％(w/w)、更优选少于约2％(w/w)、最优选少于约0.5％(w/w)的H型。
晶型δ在约40℃和约75％的相对湿度下能稳定存在至少约3个月。
δ型在乙酸乙酯中研制可能形成那格列奈的其它多晶型物。在约20-30℃的温度于乙酸乙酯中研制δ型那格列奈形成U型，而在更高的温度(40℃以上)，例如约50℃，则形成B型。
与其它多晶型物相比，本发明方法可以得到纯度至少为约95％，更优选至少为约98％(w/w)的δ型和B型。这些晶型特别可以制成不含H型。
本发明方法使用的起始物可以是任何晶态的或无定形的那格列奈，包括各种溶剂化物和水合物。利用结晶方法，起始物的晶型通常不影响最终结果。利用研制法，最终产物可能与起始物很有关系。本领域技术人员应该理解在本领域的技术之内对起始物的使用以便利用研制法得到所要的晶型。
本发明的方法也可以作为合成那格列奈的现有技术方法的最后步骤进行。
本发明的很多方法涉及从特定溶剂中结晶，即，从溶液中得到固体物质。本领域技术人员应当理解，结晶的条件可以改变而不影响所得到的多晶型物的晶型。例如，当将那格列奈与溶剂混合形成溶液时，可能需要将混合物温热以使起始物完全溶解。如果温热不能使混合物澄清，可以将混合物稀释或过滤。为进行过滤，可使热混合物流过滤纸、玻璃纤维或其它膜材料，或通过澄清剂如硅藻土。依所使用的设备和溶液的浓度及温度的不同，可能需要将过滤装置预热以避免过早结晶。
也可以改变条件以诱发沉淀。一种优选的诱发沉淀的方式是降低溶剂的溶解度。溶剂的溶解度可以通过例如将溶剂冷却来降低。
在一项实施方案中，向溶液中加入反溶剂以降低其对特定化合物的溶解度，从而形成沉淀。另一种加速结晶的方法是加入产物的晶种或者用玻璃棒刮擦结晶容器的内表面。其它时候，结晶可以自动发生而无需任何诱因。本发明包括特定晶型的那格列奈结晶自发进行或诱发/加速进行这两种实施方案，除非这种诱发对于得到特定晶型是决定性的。
一定粒度的那格列奈可以从新晶型的那格列奈的晶体、粉末聚集体和粗粉末出发，利用已知的降低颗粒大小的方法得到。常规的尺寸降低的主要措施是将原料研磨并将磨过的材料按尺寸分级。
流能磨，或粉碎机，是特别优选的磨机类型，因为它能产生窄分布的小尺寸颗粒。正如本领域技术人员所了解的，粉碎机利用悬浮在快速运动的流体中的颗粒之间碰撞的动能使颗粒裂解。空气喷射磨是一种优选的流能磨。悬浮颗粒在压力下被喷射到循环的颗粒流中。较小的颗粒被夹带在磨内的高处，并被驱入与颗粒粒度分级器如旋风分离器连接的出口。原料应先磨至约150-850μm，这可以用常规的球磨机、轧制机或锤磨机完成。本领域技术人员应该了解，在粒度减小期间一些晶型可能发生向另一晶型的转化。
药物组合物可以制备成口服、非肠道、直肠、透皮、经颊或经鼻给药的药物。合适的口服给药形式包括片剂，压制或包衣丸剂，糖衣药丸，小药囊，硬胶囊或明胶胶囊，舌下片剂，糖浆剂和混悬剂。合适的非肠道给药形式包括水基或非水基溶液或乳状液，而用于直肠给药的合适剂型包括含亲水性或疏水性载体的栓剂。对于局部给药，本发明提供本领域已知的透皮释放的体系，而对于经鼻释放，则提供本领域已知的气溶胶释药体系。
本发明的药物制剂包含U型那格列奈。药物组合物中可以只含单一形式的那格列奈，或各种形式那格列奈的混合物，包括或不包括无定形形式。除活性成分以外，本发明的药物组合物可以含一种或多种赋形剂或辅剂。赋形剂的选择及其用量容易由配方科学家根据经验并考虑标准程序和本领域的相关工作来确定。
稀释剂增大了固体药物组合物的体积，并且使含有该组合物的药物剂型更容易被患者和护理人员掌握。固体组合物的稀释剂包括，例如，微晶纤维素(例如Avicel)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、高岑土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、氯化钾、纤维素粉、氯化钠、山梨醇和滑石。
压制成某种剂型例如片剂的固体药物组合物可以含有赋形剂，其功能包括帮助将活性成分和其它赋形剂在压制后粘合在一起。用于固体药物组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(例如卡波普)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维基(例如Klucel)、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel)、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon、Plasdone)、预胶化淀粉、藻酸钠和淀粉。
通过向组合物中加入崩解剂，可以提高压制的固体药物组合物在患者胃中的溶解速度。崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol，Primellose)、胶体二氧化硅、交联的羧甲基纤维素钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon，Polyplasdone)、瓜耳胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、纤维素粉、预胶化明胶、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(例如Explotab)和淀粉。
可以加入助流剂以改善非压制固体组合物的流动性并提高剂量准确度。可以起助流剂功能的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、纤维素粉、淀粉、滑石和磷酸钙。
当利用压制粉状组合物制备一种剂型例如片剂时，使组合物经受来自冲压机和冲模的压力。一些赋形剂和活性成分有粘附在冲压机和冲模表面上的倾向，这会造成产品有麻点及其它表面不平整。可以向组合物中加入润滑剂以减少粘附并使产物容易脱模。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈/硬脂酸酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
矫味剂和增香剂使剂型对患者更可口。可以包含在本发明组合物中的常用于药品中的风味剂和增香剂包括麦牙糖醇、香草醛、乙香草醛、薄荷脑、柠檬酸、富马酸、乙基麦牙酚和酒石酸。
固体和液体组合物还可以用药学上可接受的任何着色剂染色以改善其外观和/或有利于患者识别产品及单位剂量水平。
在本发明的液体药物组合物中，那格列奈及所有其它固体赋形剂均溶解或悬浮在液体载体中，例如，水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油。
液体药物组合物可以含有乳化剂以便使不溶于液体载体的活性组分或其它赋形剂在整个组合物中均匀分散。可用于本发明液体组合物中的乳化剂包括，例如，明胶、蛋黄、酪素、胆固醇、阿拉伯胶、黄蓍胶、角叉菜、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十六/十八醇混合物和十六醇。
本发明的液体药物组合物还可以含有增粘剂以改善产品的口感和/或包覆胃肠道的内壁。这类试剂包括阿拉伯胶、藻酸、膨润土、卡波酶、羧甲基纤维素钙或钠、十六/十八醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸异丙烯酯、丙二醇藻酸酯、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、黄蓍胶和黄原胶。
可以加入甜味剂如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、天冬甜素、果糖、甘露糖和转化糖，以改进味道。
防腐剂和螯合剂，例如醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚和乙二胺四乙酸，可以以摄入安全的用量加入以提高贮存稳定性。
根据本发明，液体组合物还可以含一种缓冲剂，例如葡糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡萄糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。
赋形剂的选择及其用量容易由配方科学家根据经验并考虑本领域的标准程序和参考文献来确定。
本发明的固体组合物包括粉末、颗粒、聚集体和压制的组合物。剂型包括适合口服、经颊、直肠、非肠道(包括皮下、肌肉和静脉)、吸入和经眼给药的剂型。在任何指定的情形，最合适的服药方式取决于所治疗的病症的本质及严重程度，但本发明最优选的途径是口服。剂型可以方便地采取单位剂量形式，用药学领域中公知的任何方法制备。
剂型包括固体剂型，例如片剂、粉剂、胶囊剂、栓剂、药囊剂、锭剂和糖锭，以及液体糖浆剂、混悬剂和酏剂。
本发明的剂型可以是在硬或软的外壳中装有组合物的胶囊，该组合物优选是本发明的粉状或粒状的固体组合物。外壳可以由明胶制成，任选地含有增塑剂如甘油和山梨醇，以及遮光剂或着色剂。
活性组分和赋形剂可以按照本领域已知的方法配制成组合物和剂型。
用于压片或填充胶囊的组合物可以用湿法造粒法制备。在湿法造粒中，将部分或全部粉末形式的活性组分和赋形剂掺混，然后在液体(通常是水)存在下进一步混合，使粉末结团成粒。将颗粒过筛和/或研磨，干燥，然后筛分和/或研磨至所希望的粒子大小。该颗粒随后压片，或者可以在加入其它赋形剂例如助流剂和/或润滑剂后再压片。
压片的组合物可以按照常规用干混法制备。例如，活性物和赋形剂的掺混组合物可以压制成毛坯块或片，然后粉碎成压紧的颗粒。这些压紧的颗粒随后被压制成药片。
作为干法造粒的一种替代方法，可以将掺混的组合物利用直接压制技术，直接压制成压制的剂型。直接压制产生没有颗粒的更均匀的片剂。特别适合直接压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸氢钙二水合物和胶体二氧化硅。在直接压片中适当使用这些及其它赋形剂是本领域中对于直接压片的具体配方问题有经验的技术人员所了解的。
本发明的胶囊填充物可含有对于压片所提到的任何上述掺混物和颗粒，但它们不进行最后的压片步骤。
STARLIX的剂量和配方可用来作为指南。使的剂量优选为约30-240mg、更优选约60-120mg那格列奈。本发明的药物组合物，优选是包衣片剂的形式，在餐前约10分钟至1小时服用，更优选在每餐前的约15分钟服用。如果不用餐则不服药。该药物组合物也可以与二甲双胍联合使用。
仪器X-射线粉末衍射X射线衍射在ScintagX射线粉末衍射仪上测定，可变测角仪，Cu靶，固态检测器。样品座圆形标准铝样品座，带有圆形零本底石英板。
将样品放在样品座上立即原样分析。
扫描参数范围2θ，2-40度，连续扫描，速度3度/分。
DSCDSC 821 Mettler Toldeo，样品重量3-5mg，加热速度10℃/min，坩锅孔数3。
TGAMettler TG50，样品质量7-15mg，加热速度10℃/min。
FTIR
Perkin-Elmer，Spectrum One FTIR光谱仪，范围4000-400cm-1，扫描数16，分辨率4.0cm-1，DRIFT技术。
实施例实施例1-7、11、12、14-16和18-19涉及U型之外的其它晶型的制备，但可用来制备如上所述或实施例8-10、13和17中所述的作为U型前体使用的某种晶型。
实施例1-此实施例说明了从溶液中制备各种晶型的那格列奈将那格列奈(5g)放在锥形瓶中加热至指定温度。按每份1ml加入溶剂(在某些情形，按每份5ml加溶剂)，直至得到澄清的溶液。如果在加入150ml溶剂后还得不到澄清溶液，将该热混合物过滤。
将澄清溶液于室温下放置结晶。如果不发生结晶或结晶不好，则将溶液于3℃下冷冻。滤出沉淀(在室温或5℃，取决于结晶温度)，称重并分成2等分。将一份在50℃下减压(20-30mm-Hg)干燥约3-10小时至恒重(±0.01g)。详情列在表IV中。
表IV.NTG自单一溶剂中结晶的数据
代号L/S-溶液/固体比；*—溶剂按5ml一份加入；T—起始温度；Ww—过滤后湿样品重量；Wd—在80-90℃/20毫巴下干燥后的样品重量。
溶剂缩写MeOH，甲醇；EtOH，乙醇；n-PrOH，正丙醇；IPA，2-丙醇；n-BuOH，正丁醇；EA，乙酸乙酯；NM，硝基甲烷；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；DMA，N，N-二甲基乙酰胺；NMP，N-甲基吡咯烷酮；MeCN，乙腈；Ether，乙醚；DME，二甲氧基乙烷；DCM，二氯甲烷；DCE，1，2-二氯乙烷；CTC，四氯化碳。
实施例2-此实施例说明了H和U型那格列奈在各种溶剂中的研制作用将那格列奈(5g)置于锥形瓶中。按每份1ml加入溶剂以制备可搅拌的混合物。将锥形瓶用磁搅拌器在室温下搅拌。在室温下滤出固体，称重，分成两等份。一份在55℃于20-30mm/Hg压力下干燥至恒重(±0.01g)。
详情列在表V和表VI中。
表V.NTG用单一溶剂研制的数据
表VI.NTG用单一溶剂研制的数据
实施例3—此实施例说明了那格列奈对溶剂蒸汽的吸附将那格列奈(3.50g)加到聚丙烯罐中并且称重。将该罐放入装有溶剂的更大的聚丙烯容器中，室温下贮存。从容器中取出该罐并称重(Wfinal)。然后将罐内物质分成两份。一份在55℃和20-30mm Hg下干燥至恒重(±0.01g)。详情列在表VII中。
表VII.H型那格列奈吸收溶剂蒸汽的数据
代号Brutto-罐和NTG的起始重量；Wfinal-罐和NTG在接触蒸汽后的最终重量；Δ-增重实施例4—此实施例说明了通过去除溶剂制备各种晶型的那格列奈将那格列奈(5g)在约55℃于约15分钟内溶在以下溶剂中直至得到澄清的溶液。在约55℃/20-30mmHg下去除溶剂至干，得到干燥的那格列奈。
表VIII-去除溶剂的数据
实施例5—此实施例说明Z型的制备D-苯丙氨酸(pheOH，7.73g)在室温下用3.5％的NaOH(185ml，3.5当量)处理，得到相应钠盐的透明溶液。在室温和搅拌下，向以上得到的phe-OH溶液中于3分钟内加入纯净的反-4-异丙基环己烷酰基氯(IPCHAC，9.02g，1.01当量)。用1ml甲苯洗漏斗中余下的IPCHAC并加入其中。将形成的混合物搅拌1小时，在搅拌下用10％HCl(32ml)处理，调节至pH3。将混合物搅拌1小时后过滤。固体用水(200ml)洗，充分抽吸，得到33.3g湿产物，它在78℃/2.2毫巴下干燥后失重。分析值98.4％，纯度＞99％，产率86％。
实施例6-此实施例说明利用自二元混合物(溶剂/反溶剂)中结晶制备那格列奈将那格列奈(5g)和反溶剂(20ml)放在锥形瓶中。将混合物在约55℃加热约15分钟，随后按每份0.25-1ml加入溶剂，直到得到澄清溶液。将该澄清溶液不加搅拌于室温下放置结晶。
如果在24小时后不结晶或结晶不好，则将溶液在3-5℃冷冻。滤出沉淀(在室温或5℃，取决于结晶温度)，得到晶型B。将该湿物质在50℃减压(20-30mmHg)干燥，得到干的B晶型。
表IX.NTG自二元溶剂中结晶的数据
代号L/S-液/固比例(液体＝溶剂+反溶剂)；f-符号RT→3意味着结晶是在室温下开始，然后将混合物冷却至3℃以完成沉淀。
实施例7—δ型的制备(A)此实施例说明了利用从乙酸乙酯-庚烷溶剂体系中结晶制备δ型那格列奈δ型那格列奈的制备将15.44g苯丙氨酸在20℃于搅拌(230rpm)下一次加到3.5％NaOH溶液(370ml，3.5当量)中。立即形成了澄清的溶液。在5分钟内向反应溶液中加入纯净的反-4-异丙基环己基酰基氯(18.03g)。形成了固体且温度升至32℃。将该混合物在20℃下搅拌1小时。向反应混合物中一次加入15％H2SO4(56.1g)以便调节pH至1-2。将该混合物在20℃搅拌1小时，滤出固体产物，得到76g湿产物滤饼(含水65％)。将该产物溶于200ml乙酸乙酯，除去水相。将有机相在50℃减压浓缩，得到104g混浊的溶液，其中含95ml乙酸乙酯。将该溶液过滤，于30分钟内加入热庚烷(54℃，250ml)中。初始形成的固体在加入2/3的乙酸乙酯溶液后完全溶解。将该澄清溶液冷却至25℃，加入B型晶种，在215rpm下搅拌过夜进行结晶。滤出固体，用庚烷(30ml)洗。将滤饼在60℃/20毫巴下干燥，得到6.84gδ型。产率33％。
δ型那格列奈的制备向加热至35℃的3.5％NaOH溶液(370.12g，2.7当量)于搅拌下(200rpm)一次加入20.00g D-苯丙氨酸。立即形成了透明的溶液。向该热的反应混合物中于1分钟一次加入纯净的反-4-异丙基环己基酰基氯(23.3g)。形成了混浊的溶液且温度升至40℃。将混合物在40-43℃于搅拌下搅拌20分钟。室温下一次加入85％H2SO4溶液(11.94g)以便调节至pH1-2。固体产物用EA(140ml)萃取。热的有机萃取液用温水(100ml)洗，然后在40℃用盐水(25ml，30.0g)洗，用无水硫酸镁(3.05g)干燥1.5小时。该有机溶液经0.45μm的PTFE滤膜过滤，加热至38℃，向其中加入热庚烷(40℃，125ml)。将形成的澄清溶液逐渐冷却45分钟至13℃，加入B型NTG晶种，开始结晶。将该混合物冷却17分钟至5℃并搅拌16小时。滤出固体，用冷(5℃)的庚烷/乙酸乙酯(5∶1，180ml)混合物洗，得到36.49g湿产物(湿度42.5％)。将该湿产物于60℃/13毫巴下干燥，得到20.38g产物，δ型，纯度＞99.8％，产率55％。
δ型那格列奈的制备在搅拌(150rpm)下向热至39℃的3.5％NaOH溶液(总计410.5g，2.99当量)中一次加入20.02g D-苯丙氨酸。立即形成了透明溶液。向热的反应混合物中一次加入24.73g纯净的反-4-异丙基环己基酰基氯。将混合物(透明溶液)在44-45℃搅拌25分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯(140ml)，随后一次加入14.08g 85％H2SO4溶液，以便将pH调节至1-2。分离出热的有机层，用30℃的水(100ml)洗两次，经0.45μm PTFE滤膜过滤。将该透明溶液(141g)加热至46℃，在搅拌(150rpm)下向其中加入热庚烷(46℃，153ml)。将该透明溶液逐渐冷却至28℃，加入δ型晶种。结晶在24℃下发生。将混合物在24℃搅拌30分钟，逐渐冷却至5℃，并在5℃搅拌过夜。滤出固体，用冷(5℃)的庚烷/乙酸乙酯混合物(6∶1，总计30ml)洗，得到49.1gδ型湿产物(湿度50％)。将该湿产物在23℃/20毫巴下干燥24小时，得到24.65gδ型产物，纯度＞99.8％，产率65％。
(B)此实施例说明用结晶法制备δ晶型将那格列奈粗品(50g)在45℃溶于乙酸乙酯(200ml)和水(2.5ml)中。加入50℃的热庚烷(260ml)。该混合物仍完全溶解。将其冷却至30℃，加入δ型那格列奈晶种(0.1g)。将混合物搅拌30分钟，然后在2小时内冷却至10℃以下。将混合物在5-10℃搅拌过夜，然后真空过滤。湿产物用乙酸乙酯∶庚烷混合物(100ml，1∶3V/V)洗，在50℃于真空烘箱中干燥过夜。湿和干样品均为δ型。
起始物湿那格列奈(总湿度40％。2ml水，10ml乙酸乙酯，21ml庚烷)。湿的那格列奈粗品(83g)和干的那格列奈(50g)溶于45℃的乙酸乙酯(190ml)中。在50℃加入庚烷(239ml)。将溶液冷却至30℃，加入δ型那格列奈晶种(0.1g)。将混合物搅拌30分钟后，于2小时内冷却至10℃以下。将混合物在5-10℃搅拌过夜，然后抽气过滤。湿产物用乙酸乙酯∶庚烷混合物(100ml，1∶3V/V)洗。将湿产物在真空烘箱中于50℃干燥过夜。湿和干样品均为δ晶型。
(C)此实施例说明用流化床干燥器将δ型干燥将含约3％庚烷(W/W)的δ型那格列奈(10g)在流化床中于60℃干燥4小时。残余的庚烷为1578ppm。乙酸乙酯含量低于检测极限。干产物的晶型为δ型。
根据这些步骤，在各种不同的庚烷/乙酸乙酯比、液/固比、温度和晶种下进行一系列实验。结果总结在表X中。
表X.NTG在乙酸乙酯/庚烷溶剂体系中的结晶数据
温度情况结晶温度(h)→最终温度(h)；L，t-L，反式异构体的数量。
实施例8此实施例说明了混合后不形成溶液，利用沉淀法制备那格列奈多晶型物U形那格列奈的制备在20℃于搅拌(200rpm)下向3.5％NaOH溶液(369.73g，2.7当量)中一次加入20.02g D-苯丙氨酸。立即形成了澄清的溶液。向该热反应溶液中于1分钟内一次加入纯净的反-4-异丙基环己基酰基氯(23.9g)。形成了固体，且温度升至32℃。将混合物在20℃搅拌40分钟。向反应混合物中一次加入11.55g的85％硫酸溶液以便调节pH至1-2。将固体产物用乙酸乙酯(150ml)在55℃萃取55分钟。热的有机萃取液用温水(100ml)洗，随后用盐水(40℃，50ml)洗，用无水硫酸钠(10g)干燥1.5小时，然后过滤。减压除去多余的乙酸乙酯，得到86g溶液，其中含约54g(60ml)乙酸乙酯。该乙酸乙酯溶液最终经PTFE 0.45μm滤膜过滤到热至35℃的干净的滴液漏斗中。将庚烷(320ml)装入反应器，冷却至5℃，加入B型晶种。在搅拌下将澄清的热乙酸乙酯溶液于5分钟内加到冷的庚烷中。立即产生沉淀。将混合物于5℃下搅拌2.5小时。滤出固体，用冷的(5℃)庚烷/乙酸乙酯混合物(4.5∶1，总计约120ml)洗，得到63.62g湿产物(湿度54％)。将滤饼(62.4g)在60℃/10毫巴下干燥，得到28.6g产物，在U型中含约0.6％L，反式异构体(其它杂质＜0.1％)。产率77％。
表XI.NTG在结晶期间的结晶数据(混合后沉淀，不形成溶液)
TEA—乙酸乙酯溶液的温度；TAS(time)—反溶剂的温度(接触时间)→最终温度(接触时间)；L，t-L，反式异构体的数量。
实施例9-U型那格列奈加热将U型那格列奈(约1g)放入一只6g小瓶中在100℃油浴中加热8.5小时。从浴中取出小瓶。XRPD表明形成的样品为U型。
将U型那格列奈(约0.5g)在1大气压下在120℃加热1小时。得到的样品的XRPD显示为U型。
实施例10—δ型那格列奈加热将δ型那格列奈样品(约0.5g)在大气压下于120℃加热1小时。得到的样品的XRPD显示为B型。
实施例11—Ω型的制备将δ型那格列奈(5g)在室温下溶于异丙醇(15ml)中。将溶液冷至约0℃，加6ml水。立即沉淀出白色固体。将该固体加热至35℃，结果完全溶解。将溶液冷却至约7℃，产物沉淀。减压滤出产物。XRPD证实Ω型的存在。
实施例12—湿的Ω型样品的干燥将实施例11的产物在真空烘箱中于50℃干燥过夜，用XRD分析，得到的是Ω型和Z型的混合物。
实施例13—此实施例说明通过在乙酸乙酯中研制δ型来制备U型将δ型那格列奈(5g)在乙酸乙酯(10ml)中于25℃研制2小时。抽气过滤出湿物质，用乙酸乙酯(10ml)洗。将该湿产物在真空烘箱中于50℃干燥过夜。湿和干产物均为U型。
实施例14—此实施例说明通过在乙酸乙酯中研制δ型来制备B型将δ型那格列奈(5g)在乙酸乙酯(10ml)中于50℃研制1小时。将混合物冷却至20℃，研制1小时。抽气过滤滤出湿物质，用乙酸乙酯(10ml)洗。将该湿产物在真空烘箱中于50℃干燥过夜。得到的湿和干产物均为B型。
实施例15—制备B型那格列奈的方法B型那格列奈也可以通过从异丙醇中沉淀出G型那格列奈，随后将G型转化成B型来得到。在此实施方案中，将某一晶型的那格列奈，例如δ型那格列奈(约3％LOD)在约40-50℃的优选温度范围内溶在IPA/H2O混合物中。最好是，溶剂混合物内的IPA浓度为约50-70％(V/V)，溶剂混合物的体积为每单位重量那格列奈约5-20体积。溶解后得到的溶液优选冷却到约30℃以便加入B型晶种。为了晶种的溶液优选在加晶种温度下搅拌约30分钟至约3小时。该溶液优选在约0±5℃下冷却至少约5小时，最好是在5℃下搅拌至少约30分钟。沉淀出的那格列奈晶体可以回收，并在约70-90℃的优选温度下干燥以得到B型那格列奈。
在此实施方案中，可以在结晶之前将起始物任选地溶在IPA或IPA/H2O混合物中(与作为结晶混合物的溶剂比相同)，随后减压蒸发。蒸发后将IPA/H2O混合物送入反应器中以得到溶液。B型那格列奈在蒸发后得到。
使用IPA可以排除最终产物中作为杂质存在的甲酯，如图64所示。
实施例15(A)将那格列奈(40g)在25℃溶于IPA(240ml)。溶液过滤以除去不溶物。将澄清的溶液加热至50℃并搅拌5小时。搅拌后，减压蒸发溶剂。残余物用XRD检验，发现为B型。
实施例15(B)将那格列奈(30g)在反应器中溶于IPA(150ml)。在夹套温度Tj＝50℃下减压蒸发溶剂。在Tj＝50℃下向反应器中加IPA(150ml)和水(150ml)，得到溶液。将得到的澄清溶液冷却至TR＝29.4℃，加入B型晶体的晶种。加晶种的溶液在TR＝29.4℃下再搅拌3小时，随后在TR＝0℃冷却10小时。在0℃下将形成的浆体再搅拌5小时(过夜)。分离该晶体并在90℃减压干燥。湿晶体用XRD检验，发现为G型。干燥的晶体用XRD检验，发现为B型。
实施例15(C)将那格列奈(20g)在圆底烧瓶中溶于IPA(200ml)，在50℃减压蒸发溶剂。向该圆底烧瓶中加入IPA(200ml)和水(200ml)以得到澄清溶液。将溶液转移到反应器中并冷却至温度TR＝28℃。在28℃向溶液加入B型晶体的晶种。
将加晶种的溶液在28℃再搅拌2小时，然后在5℃冷却10小时。在5℃再搅拌该溶液4小时(过夜)。分离出产物并在90℃减压干燥。湿晶体用XRD检验，发现为G型。干晶体用XRD检验，发现为B型。
实施例16-通过在水中研制制备B型那格列奈的方法δ型那格列奈在约25℃下于5倍体积水中研制约7小时。分离出晶体并在90℃减压干燥。
实施例(A)湿起始物的研制50gδ型湿那格列奈(约37％LOD)在250ml水中于25℃研制。研制4小时后，从浆体中取样并在90℃减压干燥。湿晶体用XRD检验为δ型。干晶体用XRD检验为B型。研制7小时后，分离出产物并在90℃减压干燥。湿晶体用XRD检验为δ型。干晶体用XRD检验为B型。
实施例(B)干起始物的研制50gδ型干的那格列奈在25℃于250ml水中研制。研制4.5小时后，从浆体中取样并在90℃减压干燥。湿晶体用XRD检验为Z型。干晶体用XRD检验为B型。研制7.5小时后，分离产物并在90℃减压干燥。湿晶体用XRD检验为E型，干晶体用XRD检验为B型。
实施例17-U型那格列奈的制备实施例(A)从丙酮中结晶δ型那格列奈(50g)在42℃溶于丙酮(175ml)。将该澄清溶液冷却至10℃以便加入晶种。加入B型晶体的晶种后，将溶液于10℃下再搅拌3小时，在-10℃冷却10小时，并在-10℃下搅拌过夜。分离出晶体，在90℃干燥。湿晶体用XRD检验为U型。干晶体用XRD检验为U型。
实施例(B )从乙酸乙酯中结晶将那格列奈(20g)在40℃溶于乙酸乙酯(560ml)。将溶液过滤以除去不溶物。澄清的溶液减压蒸发，蒸发走460ml乙酸乙酯(反应器内的溶剂体积为5倍体积/单位重量那格列奈)。将溶液冷却至20℃，加入B型晶体的晶种。将加了晶种的溶液在20℃再搅拌30分钟，0℃下冷却1.5小时，并在0℃下再搅拌30分钟。分离出晶体并在30℃、50℃、90℃下减压干燥。湿晶体用XRD检验为U型。干晶体用XRD检验为U型。
实施例18-从δ型中除去残余溶剂将δ型那格列奈(40g，1.5％庚烷)在搅动的反应器(7-10rpm)中于60mmHg真空和60℃下干燥。干燥6小时后，物质中的残余溶剂为613ppm庚烷。干燥后的物质的晶型保持δ型，与起始物相同。
实施例19—从乙酸乙酯中制备B型那格列奈将δ型那格列奈在25℃溶于乙酸乙酯中。减压蒸发溶剂，直至出现混浊。将混浊的溶液在0±5℃冷却1小时并搅拌1小时。分离出产物并在50℃下减压干燥。
实施例(A)将δ型那格列奈(12g)在25℃溶于165ml乙酸乙酯。在25℃下减压蒸发溶剂，直至出现混浊。蒸发结束后，反应器内混合物的体积为90-95ml。将混合物从25℃冷却至5℃1小时，并在5℃下搅拌1小时。分离出产物，在50℃减压干燥。湿和干晶体均用XRD和DSC检验，发现为B型。
已经参照具体的优选实施方案和示例性实施例对本发明作了描述，本领域技术人员可以理解对所描述和说明的本发明的修改，但不偏离说明书中公开的本发明的精神和范围。陈述的实施例是帮助理解本发明而并非是，也不应该认为是以任何方式限制发明的范围。实施例中不包括常规方法的详细说明。这些方法是本领域普通技术人员所熟知的，并且在许多文献中有说明。Polymorphismin pharmaceuticalsolid，Drugs and the pharmaceutical sciences，第95卷，可以作为指南使用。本申请中提到的所有参考文献都以其全文并入。
权利要求
1.U型那格列奈，其中该晶型基本上没有2θ＝3.8±0.2处的峰。
2.那格列奈，其XRPD图在2θ为约4.7、7.4、13.8和17.0±0.2度处有峰，其中该晶型基本上没有2θ为3.8±0.2处的峰。
3.一种那格列奈组合物，其XRPD图基本上与选自图31和65-69的图中描绘的相同。
4.一种药物组合物，其中含有U型那格列奈和有效数量的赋形剂。
5.一种降低血糖含量的方法，包括服用权利要求4的组合物。
6.一种治疗II型糖尿病的方法，包括服用权利要求4的组合物。
7.一种制备U型那格列奈的方法，其步骤包括a)在约40-45℃的温度配制那格列奈的乙酸乙酯溶液；b)以任何次序加入温度为约5℃的C5-C12脂族烃作为反溶剂使那格列奈沉淀。
8.权利要求7的方法，其中的反溶剂是庚烷。
9.U型晶体那格列奈，其特征在于FTIR谱在约3350、1701、1646、1291cm-1处有峰。
10.一种制备其XRPD图在2θ为4.7、7.4、13.8和17.0±0.2度处有峰的晶态那格列奈的方法，其步骤包括a)配制那格列奈的乙酸乙酯溶液；b)向该溶液中加入那格列奈晶体的晶种；c)回收作为沉淀的该晶型。
11.权利要求10的方法，其中乙酸乙酯的体积与那格列奈的重量之比为约3-11ml/g。
12.权利要求11的方法，其中乙酸乙酯的体积与那格列奈的重量之比为约4-6ml/g。
13.权利要求10的方法，其中向溶液中加入同一晶型的晶种。
14.权利要求13的方法，其中还包括在加入晶种之前或之后进行冷却的步骤。
15.权利要求10的方法，其中得到的那格列奈的纯度根据HPLC面积百分数超过约99％。
16.权利要求10的方法，其中得到的那格列奈99％得量不含其它晶型。
17.一种制备其XRPD图在2θ为4.7、7.4、13.8和17.0±0.2处有峰的晶态那格列奈的方法，其步骤包括a)准备装有那格列奈在乙酸乙酯中的溶液的容器；b)向装有该溶液的容器中加入C5-C12烃；c)回收作为沉淀的该晶型。
18.权利要求17的方法，其中的烃是C5-C8烃。
19.权利要求18的方法，其中的烃是庚烷。
20.权利要求17的方法，其中在水存在下进行沉淀。
21.权利要求17的方法，其中还包括在沉淀之前加入晶种。
22.权利要求21的方法，其中用同一晶型作为晶种。
23.权利要求17的方法，其中以避免加入时产生沉淀的方式加入烃。
24.一种制备其XRPD图在2θ为4.7、7.4、13.8和17.0±0.2处有峰的那格列奈晶型的方法，其步骤包括a)准备一只装有那格列奈的乙酸乙酯溶液的容器；b)向装有该溶液的容器中以加入时不产生沉淀的方式加入庚烷；c)按照任何次序，将溶液冷却并向其中加入相同晶型的那格列奈；和d)将沉淀出的晶体那格列奈过滤。
25.权利要求24的方法，其中乙酸乙酯与水混合，水的毫升数与那格列奈克数的比例百分数为约2-10％。
26.一种制备其XRPD图在2θ为4.7、7.4、13.8和17.0±0.2处有峰的晶态那格列奈的方法，其步骤包括a)配制那格列奈在水和乙酸乙酯的混合物中的溶液；b)将该溶液与一种反溶剂混合；和c)回收沉淀形式的晶态那格列奈。
27.权利要求26的方法，其中反溶剂是C5-C12烃。
28.权利要求27的方法，其中烃是庚烷。
29.权利要求28的方法，其中还包括在沉淀前加入晶种。
30.权利要求29的方法，其中使用相同的晶型作为晶种。
31.权利要求28的方法，其中以加入时不产生沉淀的方式加入反溶剂。
32.一种纯化其XRPD图在2θ为4.7、7.4、13.8和17.0±0.2处有峰的晶体形式那格列奈的方法，其步骤包括，使那格列奈在水存在下从溶液中结晶，从而形成由HPLC面积百分数测得的纯度99％的晶体形式。
33.权利要求32的方法，其中用水的毫升数与那格列奈的克数的百分比表示的水与那格列奈之比为约2-10％。
34.权利要求32的方法，其中溶液的其余部分含乙酸乙酯。
35.一种制备其XRPD图在2θ为4.7、7.4、13.8和17.0±0.2处有峰的晶体形式那格列奈的方法，其步骤包括a)在25-50℃配制那格列奈的乙酸乙酯溶液，乙酸乙酯/那格列奈之比为约3-11ml/g；b)在约10-35℃下向该溶液加入相同晶型那格列奈的晶种；c)搅拌加了晶种的溶液；d)以每小时约1-10℃的速度将加了晶种的溶液冷却到约-10℃至约10℃；和e)过滤沉淀出的晶态那格列奈；和f)将沉淀物干燥。
36.一种晶体形式的那格列奈，其特征在于XRPD在2θ为4.7、7.4、13.8和17.0±0.2处有峰，其中该晶型基本上没有2θ＝3.8±0.2处的峰。
37.权利要求36的晶体形式，其中由HPLC面积百分数确定该晶型纯度为99％。
38.权利要求37的晶体形式，其中得到的晶型99％重量不含其它晶型。
39.一种晶体形式的那格列奈，其特征在于XRPD图或FTIR谱与图31、65、66、67、68和69中描绘的基本相同。
40.一种药物制剂，其中含有权利要求39的晶体形式和可药用的赋形剂。
41.前述任何权利要求中定义的或用其中定义的方法制备的U型晶体那格列奈在制备用于降低有需要的哺乳动物的血糖含量的药物中的应用。
全文摘要
提供了晶体形式的那格列奈，标示的晶型及其制备方法。还提供了它的药物制剂和给药方法。
文档编号C07C233/63GK1835912SQ200480005672
公开日2006年9月20日 申请日期2004年1月13日 优先权日2003年1月23日
发明者G·弗伦克尔, B·戈姆, S·维泽尔 申请人:特瓦制药工业有限公司