Bace抑制剂的合成的制作方法
【专利说明】BACE抑制剂的合成 发明领域
[0001 ] 本发明提供了制造BACE抑制剂的方法。
[0002] 发明背景
[0003] WO2011/0699341，W020110700292描述 了某些BACE抑制剂。W0 2004/071440 3 涉及用于治疗与P38激酶相关的病症的噻唑基系化合物，并且它描述了芳基卤化物的钯 催化的酯化。US2009/2097554涉及用于治疗与BACE相关的病症的稠合氨基氢化噻嗪 (aminohydrothiazine)，并且它描述了芳基酯到相应的酸的水解。Colquhoun等人5描述 了芳基卤化物直接在水的存在下到相应的羧酸的羰基化。这一反应类型通常在无水介质 中进行（Pri-Bar等6)，或者在作为溶剂的复合离子液体（complexionicliquid)中进行 (Mizushima等 7) 〇
[0004] 发明详沐
[0005] 本发明提供了制造BACE抑制剂以及中间体的方法。
[0006] 本发明涉及式II的化合物在水的存在下的一步羰基化，以提供式I的化合物，
[0007]
[0008] 出人意料地发现，式II的化合物在水的存在下到式I的化合物以高的化学选择性 进行的直接转化（一步反应）可以在温和条件下并且在小量催化剂的存在下进行。
[0009] 定义
[0010] 不管被讨论的术语单独或与其他基团组合地出现，下列对本说明书中使用的一般 术语的定义均适用。
[0011] 术语"室温"是指18-30°c，尤其是20-25°C，更特别地是指20°C。
[0012] 术语"C16-烷基"，单独或与其它基团组合，表示烃基，所述烃基可以是直链的或支 链的，带有单个或多个分支，其中所述烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲基（Me)、乙基 (Et)、丙基、异丙基（i-丙基）、正丁基、i-丁基（异丁基）、2_ 丁基（仲丁基）、t-丁基（叔 丁基）、异戊基、2_乙基-丙基、1，2_二甲基-丙基等。特别的6-烷基"基团是 3-烧 基"。具体的基团是甲基和乙基。最具体的是甲基。
[0013] 术语"卤素6_烷基"，单独或与其它基团组合，是指如本文定义的Q6-烷基，其 被一个或多个卤素，特别是1-5个卤素，更特别是1-3个卤素取代。特别的卤素是氟。特别 的"卤素-G6-烷基"是氣6-烷基并且特别的"卤素3-烷基"是氣 3-烷基。实 例是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。具体的基团是-chf2。
[0014] 可以互换使用的术语"卤代"、"卤素"和"卤化物"是指取代基氟、氯、溴或碘。具 体的"卤素"是氟。
[0015] 术语"氰基"是指-CN。
[0016] 术语"C16_烷氧基"，单独或与其他基团组合，表示可以是直链的或具有单个或 多个分支的支链的-〇_C16-烷基，其中烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲氧基（OMe、 MeO)、乙氧基（OEt)、丙氧基、异丙氧基（i-丙氧基）、正丁氧基、异丁氧基（i-丁氧基）、2_ 丁 氧基（仲丁氧基）、叔丁氧基（t_ 丁氧基）、异戊氧基（i_戊氧基）等。特别的"C16-烷氧 基"是具有1至4个碳原子的基团。具体的基团是甲氧基。
[0017] 术语"卤素6-烷氧基"，单独或与其它基团组合，是指本文所定义的Q6-烷氧 基，其被一个或多个卤素，尤其是氟取代。特别的"卤素-Ci6-烷氧基"基团是氟-Ci6-烷氧 基。具体的"卤素-c16-烷氧基"基团是三氟甲氧基。
[0018] 术语"如本文所定义的"和"如本文所描述的"当涉及变量时通过引用结合变量的 最宽泛定义以及如果有的话，特别的、更特别的和最特别的定义。
[0019] 术语"化学选择性"定性地意指想要的反应超过一系列其他可能反应的优先结果。
[0020] 术语"芳族的"是指如文献中所定义的芳香性的传统概念，尤其是在 IUPAC-CompendiumofChemicalTerminology8中所定义的芳香性的传统概念。
[0021] 只要在化学结构中存在手性碳，意指的是与该手性碳有关的全部立体异构体都由 该结构所包括，作为纯立体异构体以及它们的混合物。
[0022] 如本文所使用的"溶液"意指包括这样的液体：其中试剂或反应物以溶解的形式 (作为溶质）存在于溶剂中，或者以微粒、未溶解的形式存在，或者两者兼有。因此，在"溶 液"中，预期的是溶质可以不完全溶解在其中，并且固体溶质可以以分散体或浆液的形式存 在。因此，特别的试剂或反应物的"溶液"意指包括这些试剂或反应物的浆液和分散体，以 及溶液。在本文中，"溶液"和"浆液"可以互换使用。
[0023] 如本文所使用的"溶剂"意指包括完全溶解暴露至该溶剂的试剂或反应物的液体， 以及仅仅部分地溶解试剂或反应物的液体，或其充当试剂或反应物的分散剂。因此，当在 "溶剂"中进行特定的反应时，预期的是，存在的试剂或反应物中的一些或全部可以不处于 溶解了的形式。
[0024] 术语"药用盐"指的是并非在生物上或其他方面不适宜的盐。药用盐包括酸加成 盐和碱加成盐两者。术语"药用酸加成盐"指的是与下列各项形成的那些药用盐：无机酸， 如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，和选自脂族类、环脂族类、芳族类、芳代脂肪族类、 杂环类、羧酸类和磺酸类有机酸的有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮 酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸（maloneicacid)、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天氡 氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、氨茴酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对 甲苯磺酸和水杨酸。术语"药用碱加成盐"指的是与有机碱或无机碱形成的那些药用盐。 可用的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。源自药用的有机无毒碱 的盐包括下列各项的盐：伯、仲和叔胺、包括天然产生的取代胺在内的取代胺、环状胺以及 碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙 醇、三甲胺（trimethamine)、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明 (hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙 基哌啶和聚胺树脂。
[0025] 本发明的一个特定实施方案涉及式II的化合物在水的存在下的一步羰基化，以 提供式I的化合物，
[0026]
[0027] 其中
[0028] hal是C1 或Br;
[0029] X是-C-R2或N;
[0030] R1选自由以下各项组成的组
[0031] i)卤代 _C16烷基，
[0032] ii)C16 烷基，
[0033] iii)卤代6烷氧基，
[0034] iv)C16 烷氧基，和
[0035] v)氰基，
[0036] R2选自由以下各项组成的组
[0037] i)C16 烷基，和
[0038] ii)氢。
[0039] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中R1是氰基。
[0040] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中R1是Ci6烷氧基。
[0041] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中R1是甲氧基。
[0042] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中X是-C-R2。
[0043] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中R2是氢。
[0044] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中R2是Ci6烷基。
[0045] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中R2是甲基。
[0046] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中X是N。
[0047] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中hal是C1。
[0048] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中hal是Br。
[0049] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中hal是Cl;X是-CH且 R1是氰基。
[0050] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中hal是Br;X是-C_CH3 且R1是氰基。
[0051] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，其中hal是Br;X是N且R1 是甲氧基。
[0052] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用钯催化剂。
[0053] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，使用PdCl2(dppp)作为催 化剂。
[0054] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，在1 <pe(]< 200巴的C0 压力（pj下进行。
[0055] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，在15 <pe(]< 100巴的C0 压力（pj下进行。
[0056] 本发明的一个特定实施方案涉及如本文所述的羰基化，在15 <