65. 如权利要求61-64中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括七个 或更多个在大约选自以下度数的2 0位置的峰：8. 8±0. 3, 12. 5±0. 3, 12. 8±0. 3, 16. 2±0 .3, 18. 4±0. 3, 18. 8±0. 3, 19. 5±0. 3, 22. 0±0. 3, 23. 2±0. 3, 23. 8±0. 3, 25. 4±0. 3, 29. 6 ±0. 3 和 30. 8±0. 3。66. 如权利要求61-65中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括在 大约选自以下度数的 2 0 位置的峰：8. 8±0. 3, 12. 5±0. 3, 12. 8±0. 3, 16. 2±0. 3, 18. 4土 0? 3, 18. 8±0. 3, 19. 5±0. 3, 22. 0±0. 3, 23. 2±0. 3, 23. 8±0. 3, 25. 4±0. 3, 29. 6±0. 3 和 30. 8±0. 3〇67. 如权利要求61-66中任一项所述的晶体多晶型物，其X-射线粉末衍射图谱基本类 似于图11。68. 如权利要求61-67中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图 显示约153 °C开始放热。69. 如权利要求61-68中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图 包括约159 °C的放热峰。70. 化合物10的晶体多晶型物形态6 :71. 如权利要求70所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括在大约以下度数 的 2 0 位置的峰：4. 9±0. 3, 15. 3±0. 3 和 18. 8±0. 3。72. 如权利要求70-71中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱还包括在 大约以下度数的2 0位置的峰：12. 7±0. 3和23. 7±0. 3。73. 如权利要求70-72中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱还包括在 大约以下度数的2 0位置的峰：23. 1±0. 3和25. 3±0. 3。74. 如权利要求70-73中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括五个 或更多个大约在选自以下度数的2 0位置的峰：4. 943, 10. 108, 12. 473, 12. 736, 15. 294, 16 ? 131，18. 259, 18. 811，19. 450, 20. 500, 21. 778, 23. 104, 23. 739, 25. 279, 29. 016 和 29. 487。75. 如权利要求70-74中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括七个 或更多个大约在选自以下度数的2 0位置的峰：4. 943, 10. 108, 12. 473, 12. 736, 15. 294, 16 ? 131，18. 259, 18. 811，19. 450, 20. 500, 21. 778, 23. 104, 23. 739, 25. 279, 29. 016 和 29. 487。76. 如权利要求70-75中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括十个 或更多个大约在选自以下度数的2 0位置的峰：4. 943, 10. 108, 12. 473, 12. 736, 15. 294, 16 ? 131，18. 259, 18. 811，19. 450, 20. 500, 21. 778, 23. 104, 23. 739, 25. 279, 29. 016 和 29. 487。77. 如权利要求70-76中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括大约 在以下度数的 2 0 位置的峰：4. 943, 10. 108, 12. 473, 12. 736, 15. 294, 16. 131，18. 259, 18. 8 11，19. 450, 20. 500, 21. 778, 23. 104, 23. 739, 25. 279, 29. 016 和 29. 487。78. 如权利要求70-77中任一项所述的晶体多晶型物，其X-射线粉末衍射图谱基本类 似于图18。79. 如权利要求70-78中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图 显示约160 °C开始吸热。80. 如权利要求70-79中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图 显示约163°C的吸热峰。81. 如权利要求70-80中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图 基本类似于图5。82. 化合物10的晶体多晶型物形态7 :83. 如权利要求82所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括在大约以下度数 的 2 9 位置的峰：18. 7±0. 3, 19. 8±0. 3 和 23. 4±0. 3。84. 如权利要求82-83中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱还包括在 大约以下度数的2 0位置的峰：12. 9±0. 3, 19. 1±0. 3和24. 0±0. 3。85. 如权利要求82-84中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱还包括在 大约以下度数的 2 0 位置的峰：5. 4±0. 3, 16. 4±0. 3, 25. 6±0. 3 和 29. 9±0. 3。86. 如权利要求82-85中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括六个 或更多个大约在选自以下的。2 0角位置的峰：5. 355, 9. 441，12. 880, 15. 678, 16. 421，17. 441，17. 990, 18. 659, 19. 100, 19. 781，22. 081，23. 401，23. 982, 25. 580, 28. 461，19. 321，29. 857, 31. 101，31. 438, 33. 401 和 36. 280。87. 如权利要求82-86中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括十个 或更多个大约在选自以下度数的2 0位置的峰：5.355,9.441，12.880，15.678，16.421，17. 441，17. 990, 18. 659, 19. 100, 19. 781，22. 081，23. 401，23. 982, 25. 580, 28. 461，19. 321，29. 857, 31. 101，31. 438, 33. 401 和 36. 280。88. 如权利要求82-87中任一项所述的晶体多晶型物，其X射线粉末衍射图谱包括大约 在以下度数的 2 0 位置的峰：5. 355, 9. 441，12. 880, 15. 678, 16. 421，17. 441，17. 990, 18. 65 9, 19. 100, 19. 781, 22. 081, 23. 401, 23. 982, 25. 580, 28. 461, 19. 321, 29. 857, 31. 101, 31. 43 8, 33. 401 和 36. 280。89. 如权利要求82-88中任一项所述的晶体多晶型物，其X-射线粉末衍射图谱基本类 似于图19。90. 如权利要求82-89中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图 显示约160 °C开始吸热。91. 如权利要求82-90中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图 显示约163°C的吸热峰。92. 如权利要求82-91中任一项所述的晶体多晶型物，其差示扫描量热测定热分析图 基本类似于图5。93. -种制备如权利要求14-30中任一项所述的晶体多晶型物的方法，包括在高于室 温的条件下将化合物10溶解在包括至少一种有机溶剂的溶剂中；和蒸发至少一部分的有 机溶剂以诱导晶体多晶型物的沉淀。94. 如权利要求93所述的方法，其中，所述的有机溶剂选自：四氢呋喃、甲醇、丙酮、甲 苯、二氯甲烷、1，4-二噁烷、四氢呋喃和水的混合物、乙醇和水的混合物、乙酸乙酯。95. -种制备如权利要求18-30中任一项所述的晶体多晶型物的方法，包括将化合物 10悬浮或溶解在热溶剂中以形成悬浮液或溶液；和将该悬浮液或溶液快速冷却至水的冰 点以下以形成晶体多晶型物的沉淀。96. 如权利要求95所述的方法，还包括过滤所述悬浮液或溶液。97. 如权利要求95-96中任一项所述的方法，其中，所述溶剂是异丙醇。98. -种制备如权利要求1-13中任一项所述的晶体多晶型物的方法，包括将化合物10 溶解在包括有机溶剂的溶剂中以形成溶液；和在所述溶液中加入抗溶剂以沉淀晶体多晶型 物。99. 如权利要求98所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂是丙酮。100. 如权利要求98-99中任一项所述的方法，其中，所述抗溶剂包括以下一种或多种： 水、戊烷、甲基叔丁基醚。101. 制备如权利要求31-38中任一项所述的晶体多晶型物的方法，包括在高于环境温 度的条件下将化合物10溶解在溶剂中；和重结晶化合物10以沉淀晶体多晶型物。102. 如权利要求101所述的方法，其中，所述溶剂选自：异丙醇、乙酸乙酯、乙腈和二甲 基甲酰胺。103. -种制备如权利要求31-38中任一项所述的晶体多晶型物的方法，包括将化合物 10悬浮在包括有机溶剂的溶剂中以形成浆体；和反复加热和冷却所述浆体以沉淀沉淀晶 体多晶型物。104. 如权利要求103所述的方法，其中，所述反复加热和冷却浆体包括将浆体加热至 高于环境温度的条件一次或多次，并且将浆体冷却至等于或低于环境温度的条件一次或多 次。105. 如权利要求103-104中任一项所述的方法，其中，所述高于环境温度的条件约为 40cC〇106. 如权利要求103-105中任一项所述的方法，其中，所述溶剂选自：甲醇、异丙醇、乙 酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、1，4-二噁烷、二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、四氢呋喃/水混合物、 乙醇/水混合物。107. -种制备如权利要求31-38中任一项所述的晶体多晶型物的方法，包括将化合物 10悬浮或溶解在热溶剂中以形成悬浮液或溶液；和将该悬浮液或溶液快速冷却至水的冰 点以下以形成晶体多晶型物的沉淀。108. 如权利要求107所述的方法，还包括过滤所述悬浮液或溶液。109. 如权利要求107-108中任一项所述的方法，其中，所述溶剂选自：甲醇、异丙醇、四 氢呋喃、二氯乙烷、1，4-二噁烷、二甲基甲酰胺、乙醇/水混合物。110. -种制备如权利要求31-38中任一项所述的晶体多晶型物的方法，包括将化合物 10溶解在包括有机溶剂的溶剂中以形成溶液；和在所述溶液中加入抗溶剂以沉淀晶体多 晶型物。111. 如权利要求110所述的方法，其中，所述有机溶剂选自：乙醇、甲乙酮、乙腈、二甲 基甲酰胺、异丙醇。112. 如权利要求110-111中任一项所述的方法，其中，所述抗溶剂选自：水、戊烷、甲基 叔丁基醚。113. -种制备如权利要求39-45中任一项所述的晶体多晶型物的方法，包括将化合物 10悬浮在包括酸的有机溶剂中以形成浆体；和反复加热和冷却所述浆体以沉淀晶体多晶 型物。114. 如权利要求112所述的方法，其中，所述反复加热和冷却浆体包括将浆体加热至 高于环境温度的条件一次或多次，并且将浆体冷却至等于或低于环境温度的条件一次或多 次。115. 如权利要求110所述的方法，其中，所述高于环境温度的条件约为40-70°C。116. 如权利要求112-113中任一项所述的方法，其中，所述酸包括一种或多种有机酸。117. 如权利要求113-114中任一项所述的方法，其中，所述酸包括乙酸。118. -种制备如权利要求46-60中任一项所述的晶体多晶型物的方法，包括将化合物 10溶解在包括一种或多种酸的有机溶剂中以形成溶液；和以下一个或多个步骤： (i) 蒸发至少一部分的溶剂以沉淀晶体多晶型物；和 (ii) 在溶液中加入抗溶剂以沉淀晶体多晶型物。119. 如权利要求118所述的方法，其中，所述一种或多种酸包括一种或多种有机酸。120. 如权利要求118-119中任一项所述的方法，其中，所述酸包括乙酸。121. 如权利要求118-120中任一项所述的方法，其中，所述抗溶剂包括以下一种或多 种：水、戊烷、甲基叔丁基醚。122. -种制备如权利要求61 - 69中任一项所述的晶体多晶型物的方法，包括加热化 合物10的晶体多晶型物。123. 如权利要求121所述的方法，其中，所述化合物10的晶体多晶型物是如权利要求 1-60中任一项所述的晶体多晶型物。124. 如权利要求122-123中任一项所述的方法，其中，所述化合物10的晶体多晶型物 是如权利要求46-60中任一项所述的晶体多晶型物。125. 如权利要求122-124中任一项所述的方法，其中，加热晶体多晶型物包括从所述 晶体多晶型物中除去至少一些水。126. 如权利要求1-69中任一项所述的晶体多晶型物与一种或多种药学上可接受的赋 形剂的组合。127. -种固体或半固体药物剂型，包括一种或多种如权利要求1-69中任一项所述的 晶体多晶型物和如权利要求126所述的组合。128. -种制备药物的方法，包括将如权利要求1-69中任一项所述的晶体多晶型物与 一种或多种药学上可接受的赋形剂进行组合。129. 如权利要求128所述的方法，其中，所述药物可用于治疗与T型钙离子通道有关的 疾病、失调或病症。130. 如权利要求128-129中任一项所述的方法，其中，所述疾病、失调或病症选自以 下一种或多种：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、 头痛、颈痛、重度或顽固性疼痛、术后疼痛、内脏痛、癌症疼痛、骨关节炎疼痛、外周神经病、 伤害性疼痛、穿透性疼痛、偏头痛、咽峡炎、血管疾病、动脉硬化、睡眠障碍、代谢性疾病、胃 肠道疾病、前列腺肿瘤或癌症、精神分裂症、药物依赖、耳鸣、痴呆、哮喘、丛集性头痛、三叉 神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、癫痫、神经变性疾病、关节炎、焦虑、抑郁、肌强直、心律 失常、运动失调、神经内分泌失调、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、疱疹后神经 痛、糖尿病神经病变、或癌症、避孕、神经系统损伤、癫痫发作、惊厥、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨 海默病、自身免疫性疾病、震颤、帕金森病、肌萎缩侧索硬化（ALS)、视网膜病变、新生物、炎 症、颅神经病、1型或2型糖尿病、高醛固酮血症、未足月产、尿失禁和脑老化。131. -种治疗对象的方法，包括给予所述对象一种或多种如权利要求1-69中任一项 所述的晶体多晶型物或如权利要求126所述的组合。132. 如权利要求131所述的方法，其中，所述对象被治疗的疾病、失调或病症与T型钙 呙子通道有关。133. 如权利要求131-132中任一项所述的方法，其中，所述对象患有以下一种或多种： 急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、重度 或顽固性疼痛、术后疼痛、内脏痛、癌症疼痛、骨关节炎疼痛、外周神经病、伤害性疼痛、穿透 性疼痛、偏头痛、咽峡炎、血管疾病、动脉硬化、睡眠障碍、代谢性疾病、胃肠道疾病、前列腺 肿瘤或癌症、精神分裂症、药物依赖、耳鸣、痴呆、哮喘、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神 经痛、一般神经痛、癫痫、神经变性疾病、关节炎、焦虑、抑郁、肌强直、心律失常、运动失调、 神经内分泌失调、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、疱疹后神经痛、糖尿病神经 病变、或癌症、避孕、神经系统损伤、癫痫发作、惊厥、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、自身免 疫性疾病、震颤、帕金森病、肌萎缩侧索硬化（ALS)、视网膜病变、新生物、炎症、颅神经病、I型或2型糖尿病、高醛固酮血症、未足月产、尿失禁和脑老化。134.如权利要求130所述的方法，其中，可采用一种或多种额外的活性剂或治疗剂与 所述一种或多种如权利要求1-67中任一项所述的晶体多晶型物或如权利要求126所述的 组合联用。
【专利摘要】本发明涉及新型的3-(2-{4-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-1-基}乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的晶体多晶型形式。本发明还包括制备其晶体多晶型形式的方法及其用于制备药物组合物的应用。
【IPC分类】C07D471/04, C07D401/06, C07D487/04, C07D403/06
【公开号】CN105143197
【申请号】CN201480015844
【发明人】吴节强
【申请人】Vm医药有限责任公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2014年3月14日
【公告号】WO2014143915A1