制备磺酰氯化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及吡咯化合物的制备方法中所使用的磺酰氯化合物的制备方法，所述吡 咯化合物用作药物，尤其用作酸分泌的抑制剂，等等。
[0002] (发明背景）
[0003] 在1位带有取代的磺酰基的吡咯化合物（在下文中，称为磺酰基吡咯化合物）用 作酸分泌的抑制剂（质子栗抑制剂），以及肿瘤疾病和自身免疫疾病的治疗药物（专利文献 1 _3) 〇
[0004] 例如，作为具有酸分泌抑制活性的化合物，专利文献1描述了下式所代表的化合 物，
[0005]
[0006] 其中，r1是任选与苯环或杂环稠合的单环含氮杂环基，并且任选具有取代基；
[0007] r2是任选取代的C 6 14芳基、任选取代的噻吩基或任选取代的吡啶基；
[0008] r3和r 4各自独立地是氢原子，或r 3和r 4中的一个是氢原子，另一个是任选取代的 低级烷基、酰基、卤素原子、氰基或硝基；
[0009] r5是烷基，或其盐。
[0010] 作为磺酰基吡咯化合物的制备方法，专利文献2描述了使用吡咯-3-甲酸酯的下 列方法：
[0011]
[0012] 其中，每个符号如专利文献2所述。
[0013] 专利文献3描述了磺酰基吡咯化合物的下列制备方法：
[0015] 其中，每个符号如专利文献3所述。
[0016] 作为磺酰氯化合物的制备方法，专利文献4和5描述了下列方法：在三氯氧磷或甲 苯的溶剂中，吡啶-3-磺酸与五氯化磷反应，得到吡啶-3-磺酰氯。专利文献6描述了下列 方法：不使用溶剂，吡啶-3-磺酸与五氯化磷反应，得到吡啶-3-磺酰氯。
[0017][文献列表]
[0018][专利文献]
[0019]专利文献1 : W〇2〇〇6/〇36〇24
[0020] 专利文献 2 : W02007/026916
[0021] 专利文献 3 : W02004/103968
[0022] 专利文献 4 : W02008/003703
[0023] 专利文献 5 : W095/04531
[0024] 专利文献 6 : US-B-2003/0069299
[0025] 本发明概述
[0026]目的是，提供更有效地制备磺酰氯化合物的方法，所述磺酰氯化合物在用作药物 的磺酰基吡咯化合物的制备方法中使用。
[0027] 本发明人对用作酸分泌抑制剂的磺酰基吡咯化合物的制备方法进行了深入的研 究，尤其是式（VI)所代表的化合物
[0028]
[0029] 其中，R1是任选取代的吡啶-3-基，R2是任选取代的烃基或任选取代的杂环基，R 3 和R4各自独立地是氢原子、任选取代的烷基、酰基、任选取代的羟基、任选取代的氨基或卤 素原子，R 5是烷基，或其盐。结果，发现了吡啶-3-磺酰氯化合物的新的制备方法，其特征在 于：在吡啶-3-磺酸化合物与五氯化磷反应得到吡啶-3-磺酰氯化合物的反应中，所述反应 在氯苯或三氟甲苯的溶剂中进行，由此完成本发明。
[0030] 也就是说，本发明涉及下列发明。
[0031] [1]吡啶-3-磺酰氯化合物的制备方法，所述制备方法包括：在氯苯或三氟甲苯 (trifluoromethylbenzene)的溶剂中，将吡啶-3-磺酸化合物与五氯化磷反应，得到P比 啶-3-磺酰氯化合物；
[0032] [2]式（IV)所代表的化合物或其盐的制备方法
[0033]
[0034] 其中，R1是任选取代的吡啶-3-基，R2是任选取代的烃基或任选取代的杂环基，R 3 和R4各自独立地是氢原子、任选取代的烷基、酰基、任选取代的羟基、任选取代的氨基或卤 素原子，
[0035] 所述方法包括：不进行分离，将按照上述[1]的制备方法获得的下式（II)所代表 的吡啶-3-磺酰氯化合物
[0036] R-SO^KII)
[0037] 其中，R1如上所述，
[0038] 与式（III)所代丟的仆,会物成苴赴讲轩6 W
[0039]
[0040] 其中，每个符号如上所述；
[0041] [3]式（VI)所代表的化合物或其盐的制备方法
[0042]
[0043] 其中，R1是任选取代的吡啶-3-基，R 2是任选取代的烃基或任选取代的杂环基，R3 和R4各自独立地是氢原子、任选取代的烷基、酰基、任选取代的羟基、任选取代的氨基或卤 素原子，R 5是烷基，
[0044] 所述方法包括：不进行分离，将上述[1]的制备方法获得的下式（II)所代表的吡 啶-3-磺酰氯化合物
[0045] R-SO^KII)
[0046] 其中，R1如上所述，
[0047] 与式（III)所代表的化合物或其盐进行反应
[0048]
[0049] 其中，每个符号如上所述，得到式（IV)所代表的化合物或其盐，
[0050]
[0051] 其中，每个符号如上所述，
[0052] 将该化合物与式（V)所代表的化合物或其盐在还原剂的存在下进行反应
[0053] R5-NH2 (V)
[0054] 其中，R5如上所述；
[0055] [4]上述[2]或[3]的制备方法，其中，R1是未取代的吡啶-3-基；
[0056] [5]上述[2]_[4]的任一项的制备方法，其中，R2是任选取代的苯基；
[0057] [6]上述[2]的制备方法，其中
[0058] R1是未取代的吡啶-3-基，
[0059] R2是2-氟苯基，
[0060] R3和R4各自是氢原子；
[0061] [7]上述[3]的制备方法，其中
[0062] R1是未取代的吡啶-3-基，
[0063]R2是2-氟苯基，
[0064] R3和R4各自是氢原子，
[0065] R5是甲基。
[0066] 本发明的效果
[0067] 按照本发明的方法，由于吡啶-3-磺酸化合物与五氯化磷反应得到吡啶-3-磺酰 氯化合物的反应是在氯苯或三氟甲苯的溶剂中进行的，所以与上述常规方法相比，可以避 免处理（中和与蒸馏操作）三氯氧磷的废物，这涉及到安全性。另外，可以容易地控制该反 应，并且可以抑制反应失控。由此，可以方便和安全地获得吡啶-3-磺酰氯化合物。当甲苯 用作上述反应的溶剂时，可以形成副产物。在本发明的方法中，由于氯苯或三氟甲苯用作 溶剂，不会形成这种副产物，可以获得高产率、高纯度地获得吡啶-3-磺酰氯化合物。由于 分配和洗涤反应混合物，所以，不用经过分离，吡啶-3-磺酰氯化合物就可以直接用于下一 步，并且可以有效和方便地制备磺酰基吡咯化合物。此外，由于从吡啶-3-磺酸化合物制备 的吡啶-3-磺酰氯化合物不用分离就可使用，所以，可以低成本地制备磺酰基吡咯化合物。
[0068]本发明涉及吡啶-3-磺酰氯化合物的制备方法，所述制备方法包括：在氯苯或三 氟甲苯的溶剂中，吡啶-3-磺酸化合物与五氯化磷反应，得到吡啶-3-磺酰氯化合物。
[0069]作为本发明的另一个实施方案，使用本发明的制备方法所获得的吡啶-3-磺酰氯 化合物（不用分离），可以有效地制备用作酸分泌抑制剂的磺酰基吡咯化合物，或其盐以及 其中间体，尤其是式（VI)所代表的化合物，
[0070]
[0071] 其中，R1是任选mtfw疋整，k定整现1士选取代的杂环基， R3和R4各自独立地是氢原子、任选取代的烷基、酰基、任选取代的羟基、任选取代的氨基或 卤素原子，R 5是烷基（在下文中，有时称为化合物（VI))。化合物（VI)和其盐显示了非常 强的质子栗抑制作用。由于化合物（VI)和其盐可逆地并且以K +拮抗剂的抑制方式来抑制 质子栗（H+/K+-ATP酶）活性，结果，它们抑制酸分泌，有时将它们称为钾竞争性的酸阻断剂 (P-CAB)或酸栗拮抗剂（APA)。从给药开始，化合物（VI)和其盐能够使作用快速表达，并且 显示出最大效果。此外，它们的特征在于：对代谢多态性的影响更小、细胞毒性低、细胞色素 P450 (CYP)抑制活性和hERG抑制活性弱、作用的持续时间长。因此，按照本发明的制备方法 获得的化合物（VI)和其盐临床上用作预防或治疗下列疾病的药物：消化性溃疡（例如，胃 溃疡、十二指肠溃疡、吻合处溃疡、由非留体消炎剂所引起的溃疡、由于手术后的应激反应 所造成的溃疡，等等）、卓-艾氏综合征、胃炎、糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管 反流病（症状性GERD)、Barrett's食道、机能性消化不良、胃癌、胃MALT淋巴瘤或胃酸过多 症；还用作复发性消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎、由于侵入性应激反应所引起 的上胃肠道出血或由非留体消炎药所引起的溃疡的抑制剂，等等。由于化合物（VI)和其盐 显示了低毒性、优良的水溶性、体内动力学和效果表达，所以，它们还用作药物。由于化合物 (VI)和其盐即使在酸性条件下也是稳定的，所以，可以以正常片剂等等形式口服给予它们， 不用配制为肠包衣制剂。因此，可以使制剂（例如，片剂，等等）规模缩小，更易于吞咽能力 弱的患者摄入，尤其是老年人和孕妇。此外，由于它们没有肠包衣制剂的持续释放效果，所 以，快速表达胃酸分泌的抑制作用，并且快速改善症状，例如，疼痛，等等。
[0072](本发明的详细说明）
[0073] 下面详细描述化学式中的每个符号的定义。
[0074]R1的"任选取代的吡啶-3-基"的"吡啶-3-基"可以被1至5个（优选1至3个） 选自下列的取代基取代：（1)卤素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，等等），（2) 硝基，（3)氰基，（4)羟基，（5)任选具有1至3个卤素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、 鹏原子）的G6烷氧基（例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁 氧基、戊氧基、己氧基、氣甲氧基，等等），（6)C6 14芳氧基（例如，苯氧基、奈氧基，等等），（7) G16芳烷氧基（例如，节氧基、苯乙基氧基、^?苯基甲氧基、1_奈基甲氧基、2-奈基甲氧基、 2,2- 二苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基，等等），（8)疏基，（9) 任选具有1至3个卤素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）的C16烷硫基（例如， 甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4, 4, 4-三氟丁硫基、 戊硫基、己硫基，等等），（10)C6 14芳硫基（例如，苯硫基、奈硫基，等等），（11)C716芳烷基硫 基（例如，苯甲硫基、苯乙硫基、^苯基甲硫基、1_奈基甲硫基、2-奈基甲硫基、2, 2- 二苯基 乙硫基、3_苯基丙硫基、4_苯基丁硫基、5_苯基戊硫基，等等），（12)氣基，（13)单Q6烷基 氨基（例如，甲基氨基、乙氨基，等等），（14)单C6 14芳氨基（例如，苯基氨基、1-萘基氨基、 2-萘基氨基，等等），（15)单C7 16芳烷基氨基（例如，苄基氨基，等等），（16)二-Ci6烷基 氨基（例如，二甲基氨基、二乙基氨基，等等），（17)二-C614芳氨基（例如，二苯基氨基，等 等），（18)二-C716芳烷基氨基（例如，二苄基，等等），（19)甲酰基，（20)C16烷基-羰基 (例如，乙酰基、丙酰基，等等），（21)C6 14芳基-羰基（例如，苯甲酰基、1-萘酰、2-萘酰，等 等），（22)駿基，（23)Q6烷氧基-幾基（例如，甲氧幾基、乙氧幾基、丙氧幾基、叔丁氧幾基， 等等），（24)C6 14芳氧基-幾基（例如，苯氧幾基，等等），（25)氣基甲醜基，（26)硫代氣甲 酰基，（27)单C16烷基-氨基甲酰基（例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基，等等），（28) 二 6烷基-氨基甲酰基（例如，二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲 酰基，等等），（29)C614芳基-氨基甲酰基（例如，苯氨基甲酰、1-萘基氨基甲酰基、2-萘基 氨基甲酰基，等等），（30)任选具有1至3个卤素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原 子）的C16烷基磺酰基（例如，甲磺酰基、乙磺酰基、三氟甲磺酰基，等等），（31)C614芳基 磺酰基（例如，苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基，等等），（32)Q6烷基亚磺酰基（例如， 甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基，等等），（33)C6 14芳基亚磺酰基（例如，苯亚磺酰基、1-萘基 亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基，等等），（34)甲酰氨基，（35)C16烷基-羰基氨基（例如，乙酰 氨基，等等），（36)C614芳基-羰基氨基（例如，苯甲酰氨基、萘酰氨基，等等），（37)C16烷 氧基-羰基氨基（例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基，等 等），（38)Q6烷基磺酰氨基（例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基，等等），（39)C6 14芳基磺 酰氨基（例如，苯磺酰氨基、2-萘磺酰氨基、1-萘磺酰氨基，等等），（40)Q6烷基-羰基氧 基（例如，乙酰氧基、丙酰氧基，等等），（41)C614芳基-羰基氧基（例如，苯甲酰氧基、萘基 幾基氧基，等等），（42)G6烷氧基-幾基氧基（例如，甲氧基幾基氧基、乙氧基幾基氧基、丙 氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基，等等），（43)单Q6烷基-氨甲酰氧基（例如，甲基氨基甲 酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基，等等），（44)二-C16烷基-氨甲酰氧基（例如，二甲基氨 基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基，等等），（45)C614芳基-氨甲酰氧基（例如，苯基氨 甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基，等等），（46)5至7元饱和环氨基，除了氮原子和碳原子以外， 任选含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子中的一或两种杂原子（例如，吡咯 烷-1-基、哌啶基、哌嗪-1-基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢氮杂卓-1-基，等等），（47) 5至 10元芳香杂环基，除了碳原子以外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子 中的一或两种杂原子（例如，2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹 啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、 5-异喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并 [b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基，等等），（48) C13亚烷基二氧基（例如， 亚甲基二氧基、亚乙基二氧基，等等），（49) C3 7环烷基（例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己 基、环庚基，等等），（50)任选具有1至3个卤素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原 子）或羟基的Q 6烷基（例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 正戊基、仲戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基，等等），（51)任选具有1至3个卤素原子 (例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）的C 26烯基（例如，烯丙基、异丙烯基、异丁烯基、 1-甲基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基，等等），（52) C26炔基（例如，炔丙基、2-丁炔基、3-丁 炔基、3-戊炔基、3-己炔基，等等），（53)单C 3 7环烷基-氨基甲酰基（例如，环丙基氨甲酰 基、环丁基氨基甲酰基，等等），（54) 5至10元杂环基-羰基，除了碳原子以外，还含有1至 4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子中的一或两种杂原子（例如，4-吗啉基羰基，等 等），等等。这些取代基可以与"吡啶-3-基"的氮原子键合，优选，与"吡啶-3-基"的碳原 子键合。
[0075] R2的"任选取代的烃基"的"烃基"的例子包括：链或环烃基（例如，烷基、烯基、炔 基、环烷基、芳基、芳烷基，等等）。这些当中，优选，具有1-16个碳原子的链或环烃基，等等。
[0076] "烷基"的例子包括C16烷基（例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁 基、叔丁基、戊基、己基，等等），等等。
[0077] "烯基"的例子包括C2 6烯基（例如，乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1- 丁烯基、2- 丁烯 基、3_ 丁烯基、2_甲基_2_丙烯基、1_甲基_2_丙烯基、2_甲基-1-丙烯基，等等），等等。
[0078] "炔基"的例子包括C26炔基（例如，乙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔 基、1-己炔基，等等），等等。
[0079] "环烷基"的例子包括C3 7环烷基（例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基， 等等），等等。
[0080] "芳基"的例子包括C614芳基（例如，苯基、1-萘基、2-萘基、2-联苯基、3-联苯基、 4-联苯基、2-蒽基，等等），等等。
[0081] "芳烷基"的例子包括：C7 16芳烷基（例如，苯基6烷基，例如，苄基、苯乙基、二苯 甲基、1_蔡甲基、2_蔡甲基、2, 2_二苯基乙基、3_苯丙基、4_苯基丁基、5_苯基戊基，等等， 萘基6烷基、二苯基-C i 4烷基，等等），等等。
[0082] 当上述烃基是烷基、烯基或炔基时，可以任选被1至3个选自下列的取代基取代： ⑴卤素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，等等），2)硝基，⑶氰基，⑷羟基， (5)任选具有1至3个卤素原子（例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）的C 16烷氧基 (例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基、氟 甲氧基，等等），（6) C6 14芳氧基（例如，苯氧基、蔡氧基，等等），（7) C 7 16芳烷氧基（例如，节 氧基、苯乙基氧基、二苯基甲氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基、2, 2-二