一种卡非佐米中间体的制备方法及其中间体化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及涉及一种用于多发性骨髓瘤治疗药物Carfilzomib (卡非佐米）的关 键中间体（2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐的制 备方法，属于医药制造技术领域。 技术背景
[0002] 卡非佐米（Carfilzomib)是美国Onyx Pharmaceuticals Inc制药公司申请蛋白 酶抑制剂，商品名Kyprolis，用于治疗多发性骨髓瘤。该药为注射液，于2012年7月获美国 FDA批准上市，用于采用其他药物治疗后失败的多发性骨髓瘤患者的治疗。而（2S)-2-氨 基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐I是制备卡非佐米的一个 关键中间体。（冊2005105827)
[0004] 对于该关键中间体的合成，目前已报道的方法有以下几种：
[0005] W02009045497公开了以下路线，以L-亮氨酸为起始原料，经Boc保护，Weinreb 酰胺化，与2-丙烯基溴化镁反应，环氧化和三氟乙酸脱Boc保护5步反应得到（2S) -2-氨 基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐中间体。在该方法中，第二 步所用到的较为昂贵的2-丙烯基溴化镁为底物的4倍量，同时环氧化时的选择性小于2:1， 主产物收率仅为40%。由于该路线成本高同时环氧化选择性差，因此并不利于该中间体的 大量工业化生产。
[0007] US 20050256324公开了以下合成路线，同样以L-亮氨酸为起始原料，经Cbz保护， Weinreb酰胺化，与2-丙烯基溴化镁反应，硼氢化钠还原，环氧化，Swern氧化和脱Cbz成三 氟乙酸盐7步反应，虽然增加步骤后提高立体选择性至9:1，但还原-环氧化-氧化三步的 总收率为34%，虽提高了立体选择性但步骤增长同样不利于该中间体的大量工业化生产。 ?
[0009] CN104230857A公开了以下合成路线，同样以L-亮氨酸为起始原料，&和R2同时 为叔丁氧羰基或苄氧羰基或者&和R 2其一为叔丁氧羰基另一为苄氧羰基。该方法的缺陷 在于叔丁氧羰基的空间位阻大，该氮原子难以再继续接另一个叔丁氧羰基或者苄氧羰基， 导致收率低，另外需要大量使用价格昂贵的缩合剂1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺 盐酸盐（EDCI)，成本较高，不适合工业化生产。
[0011] Chemistry-A European Journal，18 (22)，6750-6753 报道了该中间体不对称环氧 化的合成方法。该方法利用金属锰的手性配合物为催化剂诱导不对称环氧化使选择性提高 至7:1，但由于该手性配合物并未商品化，因此该方法的工业化依然困难。
[0013]因此，本领域需要开发新的原料廉价、简便、高效的合成方法，以利于该中间体的 工业化生产。
【发明内容】
[0014] 本发明公开了一种卡非佐米关键中间体的新型制备方法。该方法以L-亮氨酸为 起始原料，保护氨基上两个活泼氢得到化合物V，V经过Weinreb酰胺化得到化合物IV，IV 与2-丙烯基溴化镁反应得到化合物III，III经过环氧化反应得到化合物II，II经过脱氨 基保护得到化合物I。本发明的制备方法操作简单、总收率高、成本低、选择性高，适合工业 化生产。
[0015] 本发明所公开的卡非佐米的中间体化合物I的制备方法包括以下步骤：
[0016] (I)、L-亮氨酸在碱性条件下，在有机溶剂中与本领域常用苄基氨基保护试剂反 应，制得化合物V ;
[0018] 所述苄基保护试剂为溴化苄或氯化苄，优选为溴化苄；
[0019] 所述碱为碳酸钠或者碳酸钾或者碳酸铯或者氢氧化钠或者氢氧化钾或者吡啶或 者三乙胺或者二异丙基乙基胺中的一种或几种的混合物，优选为碳酸钾；
[0020] 所述碱：L-亮氨酸的摩尔比为1:1~10:1，优选为2:1~5:1 ;
[0021] 所述L-亮氨酸：苄基保护试剂的摩尔比为1:2~1:6,优选为1:3~1:5 ;
[0022] 所述的有机溶剂为四氢呋喃或者1，4-二氧六环或者乙腈或者N，N-二甲基甲酰胺 的一种或几种的混合物，优选为N，N-二甲基甲酰胺。
[0023] 反应温度为室温至溶剂回流温度，优选为回流温度。
[0024] 反应时间以TLC检测原料斑点消失为止，通常为4~48小时，较佳的为8~15小 时。
[0025] (2)、化合物V在无水有机溶剂中与缩合剂及缩合促进剂作用下与N，0-二甲基羟 胺盐酸盐发生Weinreb酰胺化反应，制得化合物IV，所述的缩合剂及缩合促进剂为本领域 中常用缩合剂及缩合促进剂；
[0027] 所述酰胺化反应活化剂可以是N，N'_羰基二咪唑（⑶I)或者4-二甲氨基吡啶 (DMP)或者1-羟基苯并三唑（HOBT)中的一种或几种的混合物，优选为⑶I ;
[0028] 所述酰胺化反应活化剂：L-亮氨酸的摩尔比为1:1~1:4,优选为1:1~1:2. 5 ;
[0029] 所述化合物V :N，0-二甲基羟胺盐酸盐的摩尔比为1:1~1:3,优选为1:1~1:2 ;
[0030] 所述的无水有机溶剂为无水四氢呋喃或者无水二氯甲烷或者三氯甲烷或者无水 1，4-二氧六环或者无水乙腈中的一种或几种的混合物，优选为无水四氢呋喃。
[0031 ] 反应温度为0°C~溶剂回流温度，优选为0°C~25°C。
[0032] 反应时间以TLC检测原料斑点消失为止，通常为2~24小时，优选为为4~8小 时。
[0033] (3)、化合物IV在无水有机溶剂中，低温下与2-丙烯基溴化镁反应，制得化合 物III，所述的反应方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件，反应步骤参考 W02009045497专利所公开的路线；
[0035] 所述无水有机溶剂为无水四氢呋喃或者无水乙醚，优选为无水四氢呋喃；
[0036] 所述低温条件为-15°C~5°C，优选为-15°C~(TC ;
[0037] 所述化合物IV :2_丙烯基溴化镁的摩尔比为1:1~1:6,优选为1:1. 5~1:4. 5 ;
[0038] 反应时间以TLC检测原料斑点消失为止，通常为2~24小时，优选为为4~8小 时。
[0039] (4)、在有机溶剂中，氧化剂作用下，化合物III发生环氧化反应，制得化合物 II，所述的环氧化反应的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件，如专利 W02009045497所描述的路线；
[0041] 所述氧化剂为双氧水或者间氯过氧苯甲酸或者次氯酸钠或者次氯酸钙的一种或 几种的混合物，优选次氯酸钙；
[0042] 所述化合物III :氧化剂的摩尔比为1:1. 5~1:7,优选为1:2~1:5 ;
[0043] 所述有机溶剂为水或者N，N-二甲基甲酰胺或者二氯甲烷或者三氯甲烷或者醋酸 中的一种或几种的混合物，优选为N，N-二甲基甲酰胺。
[0044] (5)、化合物II有机溶剂中，三氟乙酸存在下，经过金属催化剂的作用氢化脱去苄 基，制得化合物I，所述的脱苄基的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件，如 W02012/47543A1所描述的方法。
[0045]
[0046] 所述金属催化剂为钯/炭或者氢氧化钯或者雷尼镍中的一种或者几种的混合物， 优选为钯/炭；
[0047] 所述化合物II :金属催化剂的摩尔比为1:0. 005~1:0. 05,优选为1:0. 005~ 1:0. 02 ；
[0048] 所述有机溶剂为二氯甲烷或者四氢呋喃或者1，4-二氧六环或者甲醇或者乙醇或 者乙醚中的一种或者几种的混合物。
[0049] 本发明方法的优点主要在于：
[0050] (1)通过使用两个苄基保护氨基，屏蔽氨基上两个活泼氢，降低了贵重试剂2-丙 烯基溴化镁的用量，避免使用价格昂贵的缩合剂，降低了合成工艺的成本；
[0051] (2)两个苄基能有效增大羰基邻位的位阻使环氧化反应的立体选择性提高，减少 了副产物的比例；
[0052] (3)整条合成路线反应条件温和，每步收率良好，操作简单，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0053] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件进行。
[0054] 实施例1 :
[0055] (1)N，N-二苄基-L-亮氨酸的制备
[0057] 将L-亮氨酸（262g，2mol)和溴化苄（697g，4. Imol)加入到N，N-二甲基甲酰胺 (3000ml)中，再加入无水碳酸钾（552g，4mol)，加热回流，反应9小时，TLC检测原料斑点消 失，浓缩除去大部分N，N-二甲基甲酰胺，加入水和乙酸乙酯，萃取，分出水层，用IN盐酸调 PH至3,再加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤浓缩后得到N，N-二苄基-L-亮氨酸541. lg，收率87 %。
[0058] IH NMR(400MHz，DMS0-d6) : δ ppm 12. 48 (br，1H)，7. 34-7. 15 (m，10H)，4. 19 (s，4H )，3. 93-3. 88 (m，1H)，I. 72-1. 65 (m，2H)，I. 54-1. 49 (m，1H)，0· 89-0. 86 (m，6H)。ESI/MS :m/z =312(M+H)+〇
[0059] (2) N，N-二苄基-L-亮氨酸-Ν' -甲氧基-Ν' -甲酰胺的制备
[0060]
[0061] 将N，N-二苄基-L-亮氨酸（466. 8g，I. 5mol)加入到无水四氢呋喃（2800ml)中， 降温至0°C，依次加入Ν，Ν' -羰基二咪唑（267. 3g，I. 65mol)和N，0-二甲基羟胺盐酸盐 (160. 9, I. 65mol)，升温至25°C，反应4小时，TLC检测原料斑点消失，加入稀盐酸，减压浓缩 除