一种多取代苯并[b][1,4]氧氮杂卓啶衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种多取代苯并[b] [1，4]氧氮杂卓啶 衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] [1，4]氧氮杂卓化合物是一类具有多种生物活性的医药分子，在抗肿瘤、抗抑郁、 抗炎以及抗HIV病毒药物中均具有重要的应用价值。因此，[1，4]氧氮杂卓化合物及其类 似物的新合成方法研究具有重要的运用价值，受到相关领域科研工作者的关注。
[0003] 传统[1，4]氧氮杂卓化合物的合成研究主要集中于二苯并氧氮杂卓化合物，而单 苯并氧氮杂卓化合物的合成，尤其是多取代的苯并[b][l，4]氧氮杂卓啶衍生物的合成却 鲜有报道。基于[1，4]氧氮杂卓化合物及其类似物具有的广泛生物活性，单苯并[b][l，4] 氧氮杂卓啶衍生物的合成研究从药物化学的角度上看具有深远的意义。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种多取代苯并[b] [1，4]氧氮杂卓啶衍生物。
[0005] 本发明的另一目的在于提供上述多取代苯并[b] [1，4]氧氮杂卓啶衍生物的制备 方法。
[0006] 本发明的具体技术方案如下：
[0007] -种多取代苯并[b] [1，4]氧氮杂卓啶衍生物，其结构式如下：
[0009] 其中，R1为氢、卤素、烷基、芳基、取代芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基；
[0010] R2为氢、卤素、烷基、芳基、取代芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基；
[0011] R3为氢、卤素、烷基、芳基、取代芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基；
[0012] R4为氢、卤素、烷基、芳基、取代芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基；
[0013] R5为氢、卤素、烷基、芳基、取代芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基；
[0014] R6为氢、卤素、烷基、芳基、取代芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基。
[0015] -种上述多取代苯并[b] [1，4]氧氮杂卓啶衍生物的制备方法，其反应方程式为：
[0016]
[0017] 其中所述N-(邻卤芳基）烯胺酮中的X为氟、氯、溴、碘、硝基或三氟甲磺酰基。
[0018] 在本发明的一个优选实施方案中，包括如下步骤：将N-(邻卤芳基）烯胺酮、溶剂 和碱置于反应容器中，于80~120°C反应8~20h，反应完成后加入适量水或氯化钠溶液终 止反应，即得所述多取代苯并[b][l，4]氧氮杂卓啶衍生物，其中N-(邻卤芳基）烯胺酮与 碱的摩尔比为1:1. 5~2. 5 ;
[0019] 在本发明的一个优选实施方案中，还包括如下步骤：将上述反应完成后得到的反 应产物用乙酸乙酯稀释后，再经水洗，得有机相；将该有机相经干燥、过滤、浓缩和柱层析纯 化，得到纯化的多取代苯并[b] [1，4]氧氮杂卓啶衍生物。
[0020] 进一步优选的，N-(邻卤芳基）烯胺酮与碱的摩尔比为1:2。
[0021] 进一步优选的，所述N-(邻卤芳基）烯胺酮与所述溶剂的比例为每摩尔N-(邻卤 芳基）烯胺酮对应3~IOL溶剂。
[0022] 进一步优选的，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或碳 酸铯。
[0023] 进一步优选的，所述溶剂为二甲亚砜、N，N -二甲基甲酰胺、N，N -二甲基乙酰胺 或N-甲基-2-吡咯烷酮。
[0024] 本发明的有益效果是：
[0025] 1、本发明的合成了其他方法不能合成的具有多种取代基的苯并[b] [1，4]氧氮杂 卓衍生物，从药物化学的角度上看具有深远的意义；
[0026] 2、本发明的方法所用原料易得，收率高，反应条件温和，反应时间短，底物范围广， 反应专一性强，后处理简便且绿色。
【具体实施方式】
[0027] 以下通过【具体实施方式】对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
[0028] 实施例1
[0029] 2, 4 -二苯基苯并[b] [1，4]氧氮杂卓的制备
[0031] 将（Z)_3_((2_漠苯基）氛基）_1，3_二苯基丙-2-稀-1-酬0· 5mmol,碳酸艳 Immol，N-甲基-2-吡咯烷酮5mL加入IOmL的反应管中，置于120°C的油浴中，反应12h。 加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相 用无水Na 2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到121. Smg目标产物，收率为82%。该化合 物的核磁表征如下：? NMR(400MHz，CDC13) S8.01(dd, J = 6.6,3. lHz，2H)，7.91(dd, J = 6. 5, 3. 2Hz, 2H), 7. 50 - 7. 42 (m, 7H), 7. 25 - 7. 19 (m, 2H), 7. 13 - 7. 06 (m, 1H), 6. 63 (s, 1H)； 13C 匪R(100MHz, CDCl3) δ 164. I, 163. 2, 151. 0, 142. I, 139. 7, 133. 7, 130. 5, 130. 3, 128 .8, 128. 6, 128. 4, 128. I, 127. 5, 126. 2, 125. 7, 120. 8, 106. 2 ；HRMS (ESI)m/z calcd for C21H16NO (MH+) 298. 1232, found 298. 1231。
[0032] 实施例2
[0033] 9-甲基-2, 4-二苯基苯并[b] [1，4]氧氮杂卓的制备
[0035] 将（2)-3-((2-漠-3-甲基苯基）氛基）-1，3-二苯基丙-2-稀-1_酬0.51111]1〇1，氛氧 化钾Immol，N，N-二甲基甲酰胺3mL加入IOmL的反应管中，置于130°C的油浴中，反应20h。 加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相 用无水Na 2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到80. 9mg目标产物，收率为52 %。该化合物 的核磁表征如下：111匪1?(4001抱，〇)(：13)5 8.02 - 7.93(111，2!1)，7.92 - 7.79(111，2!1)，7.52- 7. 36 (m, 6H), 7. 28 (d, J=L 4Hz, 1H), 7. 09 (t, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 06 - 6. 98 (m, 1H), 6. 55 (s, I Η)，2· 25 (s, 3H) ;13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 164. I, 163. 4, 150. 3, 142. I, 139. 8, 134. 4, 130. 4 ,130. 3, 130.1 , 129. 6, 128. 5, 128. 4, 127. 5, 126. 5, 126. 2, 125. I, 108. 0, 17. I ；HRMS(ESI)m/ ζ calcd for C22H18NO (ΜΗ+) 312. 1388, found 312. 1387〇
[0036] 实施例3
[0037] 8-甲基-2, 4-二苯基苯并[b] [1，4]氧氮杂卓的制备
[0039] 将⑵-3-((2-碘-4-甲基苯基）氨基）-1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮0.5mmol， 叔丁醇钠 Immol，N-甲基-2-吡咯烷酮3mL加入IOmL的反应管中，置于120 °C的油浴中， 反应12h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗 三次，有机相用无水Na 2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到112. Omg目标产物，收率 为 72%。该化合物的核磁表征如下：1!1匪1?(4001抱，0)(：13)3 8.02 - 7.97(111，2!1)，7.93- 7. 87(m, 2H), 7. 45(dt, J = 7. Ο, 2. 6Hz, 6H), 7. 34 (d, J = 8. OHz, 1H), 7. 02 (dd, J = 8. 0, I. 1Hz, 1H), 6. 90(d, J = 1.0 Hz, 1H), 6. 60(s, 1H), 2. 32(s, 3H) ;13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 163. 2, 162. 7, 150. 5, 139.8, 139.6, 138. 7, 133. 5, 130. 3, 130. 2, 128. 7, 128. 4, 128. 6, 127. 4, 126. 5, 126. I, 121. 2, 106. 2, 20. 9 ；HRMS (ESI) m/z calcd for C22H1SN0(MH+)312. 1388, found 312. 1386。
[0040] 实施例4
[0041] 8-甲氧基-2, 4-二苯基苯并[b] [1，4]氧氮杂卓的制备
[0043] 将（Z)-3-((2-溴-4-甲氧基苯基）氨基）-1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮0.5mmol， 氢氧化钾lmmol，N，N-二甲基乙酰胺5mL加入IOmL的反应管中，置于120 °C的油浴中， 反应20h。加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗 三次，有机相用无水Na 2