一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型a及其制备方法和应用
【专利摘要】本发明公开了一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型A及其制备方法和应用，所述晶型在X?射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：7.9±0.2°、9.7±0.2°、11.8±0.2°、14.4±0.2°、15.7±0.2°、17.0±0.2°、18.3±0.2°、19.2±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°。该晶型稳定性好，溶剂残留低，可用于制备药物组合物，在制备抗生素药物中具有重要的应用意义。
【专利说明】
一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型A及其制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A及其制备方法 和应用。
【背景技术】
[0002] 抗菌药物是临床上使用最频繁的基本药物之一，但由于历史原因造成的抗生素不 规范使用，导致了细菌对现有抗生素严重的耐药性，多药耐药(MDR)的细菌感染已经成为全 球公共卫生健康的主要威胁之一。另一方面，根据美国FDA新药评价和研究中心(CDER)的统 计数据，自1980年以来新批准上市的抗生素数量反而逐年减少，抗菌药物面临无药可用的 尴尬境地，其主要原因正是耐药菌产生周期短，开发抗生素回报率低，市场收益不确定。世 界各国已开始意识到必需加快新型抗生素的研发，美国于2012年批准了《FDA安全与创新法 案》，其第八部分即为《鼓励开发抗生素法案》(GAIN法案）。
[0003] 恶唑烷酮类抗菌药物是一类二十一世纪新开发上市的具有新作用机制的全合成 抗生素，目前已经有利奈唑胺（2000年）和磷酸泰地唑胺（2014年）两个恶唑烷酮类药物经 FDA批准上市。我们和中科院上海药物所杨玉社课题组联合开发了一种新型的噁唑烷酮类 抗菌药物，化合物结构如式1所示：
[0005] 研究结果显示，式1所示的噁唑烷酮类抗菌药物具有较同类药物更强的抗菌活性， 尤其是抗多耐药菌活性，详见专利EP2940024A1中描述。式1药物的药用形式包括游离酸及 其可药用盐类，如钠盐、镁盐及钙盐等盐类。其中在EP2940024A1中描述的式1钠盐是无定型 的产物，由钠盐的水溶液滴加到丙酮中析出。对于药物的不同晶型，其理化性质上的差异， 不仅可以影响药品的加工性能，更重要的是会影响药物的稳定性、溶出速率及溶出度，从而 影响药物的生物活性与生物利用度，导致临床疗效的差异。相对于晶型的产品，无定型产品 通常存在稳定性较差，挥发性的水分及有机溶剂残留比较高等缺点，因此有必要开发式1钠 盐的晶型广品。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型A，该晶型A同无定型相比，具 有更好的稳定性，有机溶剂残留更低。
[0007] 一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型A，在X-射线粉末衍射图谱中包含以下2Θ反 射角测定的特征峰：7·9±0·2°、9·7±0·2°、11·8±0·2°、14·4±0·2°、15·7±0·2°、17.0土 0.2°、18.3±0.2°、19.2±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°。
[0008] 其中，所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的结构如下式所示：
[0010]
【申请人】按照EP2940024A1的方法制备得到的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐，经过X-射 线粉末衍射检测为无定型态，与所述的晶型A明显不同；同时，稳定性试验和残留溶剂检测 表明，该晶型A具有更好的稳定性和更低的溶剂残留。
[0011] 作为优选，所述的晶型的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
[0012] 本发明还提供了一种所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型A的制备方法，包括 以下步骤：
[0013] 将噁唑烷酮类抗菌药物游离酸1(M=H)溶于有机溶剂I中，将异辛酸钠溶于有机溶 剂II中，溶液I和II混合，静置析晶，过滤、干燥得到所述的钠盐晶型A。
[0014] 作为优选，所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸对映体纯度大于99%，含有的6个非 对映异构体在内的杂质总和小于1 %。
[0015] 作为优选，所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸对映体纯度大于99.5%。
[0016] 作为优选，所述的有机溶剂I为二甲亚砜、N，N_二甲基甲酰胺。
[0017]作为优选，所述的有机溶剂II为丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、&-C3烷基醇中的 一种(包括甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇）。作为进一步的优选，所述的有机溶剂为乙醇。
[0018] 本发明提供了一种如所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型A在制备抗生素药物 中的应用。
[0019] 作为优选，所述的药物包含噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型A以及一种或多种可 药用的惰性无毒载体。所述的惰性无毒载体可以根据本领域技术人员已有的知识进行选 择，包括药学上所用的稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂以及包裹剂等，例如磷酸镁、滑粉糖、 乳糖、果胶、淀粉和明胶等。
[0020] 同现有技术相比，该噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型A在周围环境中很稳定，并且 溶剂残留量小，可以用于制备药物组合物;在该制备方法所述的工艺参数范围内，重复多个 批次，重现性极好。
【附图说明】
[0021] 图1为本发明的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐A晶型的粉末X-射线衍射图谱。
[0022]图2为按化合物专利EP2940024A1制备的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐无定型的粉末 X-射线衍射图谱。
【具体实施方式】
[0023] 参照下列实施例说明本发明的特定实施方案，这些实施例是用以阐明本发明，而 非以任何方式限制本发明。
[0024] 实施例1式1所示噁唑烷酮类抗菌药物钠盐晶型A的制备
[0025] 对映体纯度99.4 %及包括6个非对映异构体在内的杂质总和为0.7 %的新型噁唑 烷酮类抗菌药物游离酸1 (3g，M = Η，按照化合物专利EP2940024A1制备）与二甲亚砜(9ml)混 合，搅拌溶解，得溶液I。异辛酸钠(3.13g)与乙醇（100ml)混合，搅拌溶解，得溶液II。将溶液 I和II室温下混合，静止析晶，抽滤，真空干燥。所得钠盐固体进行粉末X-射线衍射。
[0026] 实施例2晶型A的X-射线粉末衍射光谱：
[0027] 测定仪器:EMPYREAN 型衍射仪，PANALYTICAL
[0028] 测定条件： 扫描方式：连续扫描 驱动方式：0-2Θ联动 起始角度：5° 终止角度：60° 扫描速度：0.027秒 采样时间：1秒
[0029] 靶 材：：Cu 波长值：.1,54056: 管电压：40k\ 管电流.：40:mA 单色器：无 发散狭缝：1度
[0030] 图1为实施例1制得的晶型A的X-射线衍射图，测定数据列于表1;图2为专利 EP2940024A1制备的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐无定型的粉末X-射线衍射图谱。
[0031 ]表1噁唑烷酮类抗菌药物钠盐晶型A的X-衍射测定数据
[0033]实施例3晶型A和无定型产品的质量比较
[0034] 根据中国药典2015年版四部通则〈0861残留溶剂测定法〉及指导原则〈9001原料药 物与制剂稳定性试验指导原则〉相关规定对按化合物专利EP2940024A1制得的无定型和本 申请方法制得的晶型A进行溶剂残留检测和加速试验，结果如下：
[0036]试验结果表明，本申请的方法得到的晶型A无论在稳定性还是溶剂残留方面，效果 都明显得到了改善。
【主权项】
1. 一种噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型A，其特征在于，在X-射线粉末衍射图谱中包含 以下2Θ反射角测定的特征峰：7·9±0·2°、9·7±0·2°、11·8±0·2°、14·4±0·2°、15·7土 0.2°、17.0±0.2°、18.3±0.2°、19.2±0.2°、21.9±0.2°、23.6±0.2°。2. 根据权利要求1所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型Α，其特征在于，所述的晶型A 的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。3. -种如权利要求1或2所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型A的制备方法，其特征 在于，包括以下步骤： 将噁唑烷酮类抗菌药物游离酸溶于有机溶剂I中得到溶液I，将异辛酸钠溶于有机溶剂 II中得到溶液II，将溶液I和II混合，静置析晶，过滤、干燥得到所述的晶型A。4. 根据权利要求3所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型A的制备方法，其特征在于， 所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸对映体纯度大于99%，含有的6个非对映异构体在内的 杂质总和小于1 %。5. 根据权利要求4所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型A的制备方法，其特征在于， 所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸对映体纯度大于99.5%。6. 根据权利要求3所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型A的制备方法，其特征在于， 所述的有机溶剂I为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺。7. 根据权利要求3所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型A的制备方法，其特征在于， 所述的有机溶剂II为丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、&~(： 3烷基醇中的一种。8. 根据权利要求7所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型A的制备方法，其特征在于， 所述的有机溶剂II为乙醇。9. 一种如权利要求1或2所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型A在制备抗生素药物中 的应用。10. 根据权利要求9所述的噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型A在制备抗生素药物中的应 用，其特征在于，所述的药物包含噁唑烷酮类抗菌药物钠盐的晶型A以及一种或多种可药用 的惰性无毒载体。
【文档编号】A61K31/675GK105949241SQ201610493276
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年6月24日
【发明人】赵胜贤, 祝方猛, 赵能选, 厉昆, 马向红, 储结根, 张仁家, 杨玉社
【申请人】浙江普洛得邦制药有限公司, 优胜美特制药有限公司