新颖的噁唑烷酮抗菌化合物的制作方法
【专利说明】新颖的噁唑烷酮抗菌化合物
[0001] 交叉引用
[0002] 本申请要求印度专利申请第5063/CHE/2013号和印度专利申请第2254/CHE/2014 号的优先权。二者都在此PCT申请中并入本文。 发明领域
[0003] 本发明涉及新颖的噁唑烷酮化合物。更特别地，本发明涉及在印度专利申请第 5063/CHE/2013号和相应的 PCT/IN2014/000018 中公开的新颖的式I 的[(S)-N-[[3-[4-氟-3-吗啉基苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺]化合物。该化合物是有效对抗多重耐药 的嗜麦芽寡养单胞菌(S.Maltophilia)病原体和大量革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的广 谱抗微生物剂。该化合物已经示出抗嗜麦芽寡养单胞菌的优良的生物活性，所述嗜麦芽寡 养单胞菌已经发展出对大量抗生素(包括一些已知的和广泛使用的噁唑烷酮衍生物）的抗 性。
[0004]
化合物-I
[0005] 发明背景
[0006] 嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas Maltophilia)，通常被称为嗜麦芽寡养单 胞菌(S.Maltophilia)，是一种厌氧的、革兰氏阴性的、出现多重耐药性的全球机会型病原 体。对于免疫受损的个体，医院内的和社区获得的嗜麦芽寡养单胞菌感染的升高的发生率 特别受关注，因为这种细菌病原体与显著的死亡/疾病比率(fatality/case ratio)相关， 并且已经作为与患有菌血症的患者的从14%至69%的粗略死亡率相关的重要的医院内病 原体出现。
[0007] 嗜麦芽寡养单胞菌示出对各种各样的抗生素的抗性，所述抗生素包括TMP-SMXj-内酰胺抗生素类、大环内酯类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青霉烯类、氯霉素、 四环素类、多粘菌素类、头孢吡肟、替卡西林-克拉维酸(ticarcillin-clavulanate)、头孢 他啶和哌拉西林-他唑巴坦(piperacillin-tazobactam) 〇
[0008] 因此，嗜麦芽寡养单胞菌在世界范围内作为多重耐药病原体出现，能够引起严重 的呼吸道感染、血流感染和泌尿系感染。由这种臭名昭著的病原体引起的一些常见感染包 括肺炎、血流感染、皮肤感染、手术部位相关的感染、泌尿道感染、心内膜炎、脑膜炎、腹腔内 感染、共病态疾病(co-morbid illness)、眼内炎和囊性纤维化(cystic fibrosis)(-种主 要影响胰腺、呼吸系统和汗腺的外分泌腺的遗传性代谢紊乱）。
[0009]根据一项研究，在美国和欧洲国家中，嗜麦芽寡养单胞菌的耐药性以10%至15% 的速率增加，使得治疗嗜麦芽寡养单胞菌感染明显困难，伴随着减少的治疗选项。
[0010] 新颖的式-I的化合物[(S)-N-[ [3-[4_氟-3-B马啉基苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基]甲 基]乙酰胺]在印度专利申请第5063/CHE/2013号和该申请人的相应的PCT/IN2014/000018 中公开，所述申请通过引用并入本文。该化合物属于噁唑烷酮类药物，其已知具有对多种人 类和兽医病原体的有效的抗微生物活性，所述人类和兽医病原体包括厌氧有机体诸如拟杆 菌属(bacteroides)和梭菌属(clostridia)物种和耐酸有机体(acid fast organisms)诸 如结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis)和鸟分枝杆菌(mycobacterium avium)、 多重耐药的革兰氏阳性细菌，所述多重耐药的革兰氏阳性细菌包括耐甲氧西林的金黄色葡 萄球菌（methici 11 in resistant Staphylococcus aureus) (MRSA)、表皮葡萄球菌 (Staphylococcus epidermitis) (MRSE)、耐青霉素的肺炎链球菌（penicillin-resistant Streptococcus pneunoniae) (PRSP)和耐万古霉素的肠球菌（vancomycin-resistant enterococci)(VRE)〇
[0011] 噁唑烷酮类抗菌剂具有抑制细菌蛋白质合成的独特机制。利奈唑胺（linezolid) 是具有有效的抗菌活性的最重要的噁唑烷酮类药物之一，并且是被批准用于临床用途的第 一种噁唑烷酮，具有对许多重要的耐药病原体的潜在的抗菌活性。然而，嗜麦芽寡养单胞菌 也已经表现出对利奈唑胺的抗性，并且因此，发明人希望开发可以有效抗嗜麦芽寡养单胞 菌和其他多重耐药病原体的新的抗菌化合物。
[0012] 发明人已经开发了在印度专利申请第5063/CHE/2013号和相应的PCT/IN2014/ 000018中公开的新颖的式-I的化合物[(S)-N-[[3-[4-氟-3-吗啉基苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺]。在关于化合物-I的另外的抗微生物研究中，观察到此化合物已经示出 治疗由多重耐药的嗜麦芽寡养单胞菌病原体引起的感染和抗广谱革兰氏阳性和革兰氏阴 性病原体的巨大潜力，并且还在对此化合物进行的单剂量急性毒性测试中示出有前景的结 果。该化合物已经示出抗嗜麦芽寡养单胞菌的优良的生物活性，所述嗜麦芽寡养单胞菌已 经发展出对大量抗生素(包括一些已知的并且广泛使用的噁唑烷酮衍生物）的抗性。
[0013]发明目标
[0014] 本发明的主要目标是提供用于治疗多重耐药的嗜麦芽寡养单胞菌感染的抗生素 疗法。
[0015] 本发明的另一个目标是提供用于治疗由多重耐药的嗜麦芽寡养单胞菌和其他耐 药的病原体引起的感染的新颖的抗菌剂。
[0016] 本发明的另一个目标是提供用于治疗由多重耐药的嗜麦芽寡养单胞菌和其他革 兰氏阳性和革兰氏阴性病原体引起的感染的新颖的广谱噁唑烷酮衍生物。
[0017] 本发明的另一个目标是提供新颖的抗菌化合物及其药学上可接受的盐。
[0018] 本发明的另外的目标是提供用于人类和兽医使用的新颖的抗菌剂的药物组合物。
[0019] 发明概述
[0020] 新颖的式-I的噁唑烷酮化合物[(S)-N-[[3_[4-氟-3-吗啉基苯基]-2-氧代噁唑 烷-5-基]甲基]乙酰胺]在印度专利申请第5063/CHE/2013号和该申请人的相应的PCT/ IN2014/000018中公开，该申请通过引用并入本文。
[0021] 化合物-I
[0022] 式-I的化合物通过以下1H-NMR、C13-NMR、质谱和IR光谱数据表征。
[0023] IR光谱数据：
[0024] 3335,3085,2984,2900,2743,2697,1736,1671,1609,1597,1542,1512,1474， 1420,1369,1348,1318,1285,1231,1142，1114,1083。（如图 1所示）
[0025] (H-NMR:CDCl3: δ2.01 (s，3H)，3.06(t，4H),3.60-3.78(m，4H),3.85-3.86(t，2H)， 4.03(t,2H),4.78(m,lH),6.12(s,lH),6.82-6.85(m,lH),6.98-7.03(q,lH),7.32-7.34 (dd，lH)。（如图2所示）
[0026] 13C-NMR:CDCl3:22.7,41.7,47.7,50.5,66.6,71.8,109.6,111.9,116.2,134.3, 139.9,140.0,150.8,153.2,154.6,171.2。（如图3所示）
[0027] ESI-MS(m/z): 338 · 37(M+1)。（如图4所示）
[0028] 式-I的化合物通过具有以下的XRD光谱进一步表征：8.898，13.05，13.799， 15.849,18.817,19.138,19.454,20.193,21.395,21.686,22.289,22.833,23.504,26.133 和32.448度2Θ (如图5所示）。
[0029] 通过包括以下步骤的方法制备化合物-I:
[0030] a)将式-II的3，4-二氟硝基苯化合物还原
[0031]
[0032]以给出式-III的3，4-二氟-苯胺化合物；
[0033]
[0034] b)使化合物-III与(R)表氯醇反应以给出式-IV的(R)-I-氯-3-((3,4-二氟苯基） 氨基)丙-2-醇化合物；
[0035]
[0036] c)将式-IV的(R)-I-氯-3-((3,4-二氟苯基)氨基)丙-2-醇化合物与邻苯二甲酰亚 胺钾偶联以获得式-V的(R)-2-(3-( (3,4-二氟苯基)氨基)_2_羟基丙基)异Π 引噪啉-1,3-二 酮化合物；
[0037]
[0038]
[0039] d)将式，的（幻-2-(3-((3,4-二氟苯基)氨基)-2-羟基丙基)异吲哚啉-1，3-二酮 化合物与CDI环化以获得式-VI的（S)-2-( (3-(3,4-二氟苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基） 异吲哚啉-1，3-二酮化合物；
[0040]
[0041 ] e)通过与水合肼反应打开化合物-VI的邻苯二甲酰亚胺环以获得式-VII的（S) -5-(氨基甲基)-3- (3，4-二氟苯基)噁唑烷-2-酮化合物；
[0042]
[0043] f)将化合物-VII用乙酸酐酰化以获得相应的式-VIII的（S)-N-( (3-(3,4-二氟苯 基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺化合物；
[0044]
[0045] g)将化合物VIII用硝化试剂(硝酸&硫酸)硝化以给出式IX的（S)-N-( (3-(4，5-二 氟-2-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺化合物；
[0046]
[0047] h)使(S)-N-((3_(4,5-二氟-2-硝基苯基)-2_氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺化合 物-IX与吗啉反应以给出（S)-N-( (3-(4-氟-5-吗啉基-2-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基） 甲基）乙酰胺化合物式-X;
[0048]
[0049] i)将式-X的（S)-N-( (3-(4-氟-5-吗啉基-2-硝基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲 基）乙酰胺化合物还原以获得(S) -N- ((3- (2-氨基-4-氟-5-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰胺式XI;
[0050]
[00511 j)将(S) -N-((3-( 2-氨基-4-氟-5-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基）甲基）乙酰 胺(化合物-XI)脱氨以获得式-I的（S)-N-( (3-(4-氟-3-吗啉基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基） 甲基）乙酰胺化合物
[0052]
[0053]为了确定化合物-I的抗菌活性，进行深入的抗微生物研究并研究其覆盖谱 (coverage spectrum)以及抑菌和杀菌活性。
[0054] 在INDIAN INSTITUTE OF CHEMICAL TECHNOLOGY(IICT)Hyderabad进行化合物-I 的生物活性测试，这揭示了对耐药的嗜麦芽寡养单胞菌病原体以及其他革兰氏阳性和革兰 氏阴性病原体诸如藤黄微球菌(M. Iuteus)、嗜热脂肪芽胞杆菌(B. sterothemophilus)、恶 臭假单胞菌(P.putida)、肺炎克雷伯杆菌(K. pneumonia)、铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)、 大肠杆菌(E.coli)、普通变形菌（P. vulgaris)、伤寒沙门氏菌（S. typhi)、枯草芽孢杆菌 (B · subtilis)、突变链球菌（S .mutans)、球形芽孢杆菌（B · sphaericus)、环状芽孢杆菌 (B. circulans)、赖氨酸芽孢杆菌(LysinobaciIlus)、錯状芽孢杆菌(B. cereus)、巨大芽胞 杆菌(B.megatherium)、奇异变形菌(P.mirabiIis)和副伤寒沙门氏菌（S.paratyphi)的有 前景的结果。
[0055] 用以下参数进行化合物-I抗嗜麦芽寡养